一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法

1.本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法。


背景技术：

2.2-羟基-吲哚-3-酮是一种特殊的含氧苯并杂环化合物，存在于天然产物中，具有显著的生物特性，例如抗氧化、抗炎及抗癌等。目前，二苯乙炔被广泛应用于吲哚啉酮骨架的合成中，其中用到的炔基配体成本高且具有一定危险性的原料，选择一种简单易得且成本低的炔基等效合成子实现吲哚啉酮骨架的高效构建仍然是一个挑战。
3.综上，有必要提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，该制备方法的成本低、产率高和绿色。


技术实现要素：

4.本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一方面提出一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，本发明的制备原料简单易得，环境友好且价格低廉；该反应条件温和、操作简单且收率高；该反应后处理简便且适用工业化生产。
5.根据本发明的第一方面实施例提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
6.将式(i)化合物、氧气、过渡金属催化剂和溶剂混合进行反应，制备得到式(ii)所示的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物；
7.其中式(i)化合物、式(ii)所示的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的结构式如下：
[0008][0009]
其中，x选自碳、氮、硫、氧；n≥0；
[0010]
r1选自氢、卤素、c
1～20
的烷基、硝基；
[0011]
r2选自氢、c
1～20
的烷基、c
1～10
的烷氧基、卤素、c
2～6
的酯基、c
1～10
的醛基；或者r2与苯环形成吲哚基；
[0012]
r3选自氢、c
1～20
的烷基。
[0013]
根据本发明实施例的制备方法，至少具有如下有益效果：
[0014]
本发明利用式(i)化合物与氧气合成吲哚啉酮骨架，是一种更方便、高效和环保的吲哚啉酮骨架构建方法。同时，本发明在过渡金属催化剂的催化下，基于电子转移自由基反应以中等至优异的产率提供各种取代的吲哚啉酮类似物。本发明的制备原料简单易得，环
境友好且价格低廉；该反应条件温和、操作简单且收率高；该反应后处理简便且适用工业化生产。
[0015]
根据本发明的一些实施例，r1选自氢、卤素、c
1～10
的烷基、硝基。
[0016]
根据本发明的一些实施例，r2选自氢、c
1～10
的烷基、c
1～5
的烷氧基、卤素、c
2～6
的酯基、c
1～10
的醛基；或者r2与苯环形成吲哚基。
[0017]
根据本发明的一些实施例，r3选自氢、c
1～10
的烷基。
[0018]
根据本发明的一些实施例，所述式(ii)所示的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物包括1-乙酰-2-羟基-2-(对甲苯基)吲哚-3-酮、1-乙酰-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)吲哚-3-酮、1-乙酰-2-羟基-2-(间甲苯基)吲哚-3-酮、1-乙酰-2-(3-氯苯基)-2-羟基吲哚-3-酮、1-乙酰-5-溴-2-羟基-2-(对甲苯基)吲哚-3-酮、1-乙酰-6-氟-2-羟基-2-(对甲苯基)吲哚-3-酮、1-乙酰-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)吲哚-3-酮、1-乙酰-2-(4-溴苯基)-2-羟基吲哚-3-酮、1-乙酰-2-羟基-2-(1h-吲哚-5-基)吲哚酮、1-乙酰基-5-氟-2-羟基-2-(对甲苯基)吲哚-3-酮、1-乙酰-2-羟基-4-甲基-2-(对甲苯基)吲哚-3-酮、2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代吲哚-1-甲醛、1-乙酰-2-羟基-2-(噻吩-3-基)吲哚-3-酮、1-乙酰-2-羟基-6-甲基-2-(对甲苯基)吲哚-3-酮、4-(1-乙酰-2-羟基-3-氧代吲哚-2-基)苯甲醛、3-(1-乙酰-2-羟基-3-氧代吲哚-2-基)苯甲酸甲酯、1-乙酰-2-羟基-5-甲基-2-(对甲苯基)吲哚-3-酮、1-乙酰基-2-(4-氨基苯基)-2-羟基吲哚啉-3-酮、1-乙酰基-2-羟基-2-(对甲苯基)-5-(三氟甲基)吲哚啉-3-酮中的至少一种。
[0019]
根据本发明的一些实施例，所述过渡金属催化剂为二价铜催化剂。
[0020]
根据本发明的一些实施例，所述二价铜催化剂选自三氟甲磺酸铜、醋酸铜、氧化铜、溴化铜的至少一种。
[0021]
根据本发明的一些实施例，所述式(i)化合物和过渡金属催化剂的摩尔比为1：(0.02～1)。
[0022]
根据本发明的一些实施例，所述式(i)化合物和过渡金属催化剂的摩尔比为1：(0.05～1)。
[0023]
根据本发明的一些实施例，所述式(i)化合物和过渡金属催化剂的摩尔比为1：(0.05～0.3)。
[0024]
根据本发明的一些实施例，所述反应中的原料还包括路易斯酸和催化剂配体。路易斯酸的作用是活化氢原子，提高产率。
[0025]
根据本发明的一些实施例，所述催化剂配体包括6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶、2,2'-联吡啶、4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶、(s)-4-异丁基-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢恶唑、4,5-二氮芴-9-酮中的至少一种。催化剂配体的作用是与过渡金属形成二齿配体，进一步提升催化效率。
[0026]
根据本发明的一些实施例，所述式(i)化合物和催化剂配体的摩尔比为1：(0.2～0.5)。
[0027]
根据本发明的一些实施方式，所述式(i)化合物和路易斯酸的摩尔比为1:0.1～1。
[0028]
根据本发明的一些实施方式，所述式(i)化合物和所述路易斯酸的摩尔比为1:0.1～0.5。
[0029]
根据本发明的一些实施例，所述路易斯酸选自三氟甲磺酸盐、氯化铁、氯化铝中的
至少一种。
[0030]
根据本发明的一些实施例，所述三氟甲磺酸盐包括三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镁中的至少一种。
[0031]
根据本发明的一些实施例，所述溶剂与式(i)化合物的体积摩尔比为5ml/mmol～15ml/mmol。
[0032]
根据本发明的一些实施例，所述溶剂包括乙腈、甲醇或六氟异丙醇中的至少一种。
[0033]
根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为25℃～120℃。
[0034]
根据本发明的一些实施例，所述反应的时间为6h～24h。
[0035]
根据本发明的一些实施方式，在所述反应结束后，还包括淬灭、第一次洗涤、第一次萃取、第二次洗涤、第二次萃取、浓缩和柱层析。
[0036]
根据本发明的一些实施方式，在所述反应结束后，加入纯水淬灭反应，加入乙酸乙酯洗涤，分层获得有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到。
[0037]
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
[0038]
定义和一般术语
[0039]“c
1～20
的烷基”表示碳原子总数为1～20的烷基，包括c
1～20
的直链烷基、c
1～20
的支链烷基和c
3～20
的环烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的直链烷基、碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的支链烷基或者碳原子总数为3、4、5、6、7、8、9或10的环烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、环己基等。针对“c
1～10
的烷基”具有与此相似的解释，所不同的是，碳原子数不同。
[0040]“c
1～10
的烷氧基”表示碳原子总数为1～10的烷氧基，包括c
1-10
的直链烷氧基、c
1-10
的支链烷氧基和c
2-10
的环烷氧基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的直链烷氧基、碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的支链烷氧基或者碳原子总数为2、3、4、5、6、7、8、9或10的环烷氧基，例如可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。针对“c
1～5
的烷氧基”具有与此相似的解释，所不同的是，碳原子数不同。
[0041]“卤素”包括氟、氯、溴、碘中的任意一个或两个以上。
[0042]“c
2～6
的酯基”表示碳原子总数为2～6，结构式为的酯基，例如甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基和乙酸丙酯基。
[0043]“c
1～10
的醛基”表示碳原子总数为1～10，结构式为的醛基。例如甲醛基、乙醛基、丙醛基、正丁醛基、异丁醛基。
具体实施方式
[0044]
以下是本发明的具体实施例，并结合实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
[0045]
本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方
法和设备。
[0046]
若无特别说明，本发明实施方式中cu(otf)2(30mol％)：代表催化剂cu(otf)2与式(i)化合物的摩尔比为0.3：1。
[0047]
本发明实施方式中6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶(30mol％)：代表6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶与式(i)化合物的摩尔比为0.3：1。
[0048]
本发明实施方式中zn(otf)2(20mol％)：代表zn(otf)2与式(i)化合物的摩尔比为0.2：1。
[0049]
本发明实施方式的收率计算方法为：收率＝产物质量/(分子量*投料的物质的量)。
[0050]
本发明实施方式中的实施例所提及的式(i)化合物的通用合成方法如下：
[0051]
1、取100ml的圆底烧瓶，在室温或0℃下，加入相应的2-碘代苯胺类化合物(10.0mmol)和二氯甲烷(45ml)，在室温或零度下，缓慢向溶液中添加乙酰氯(cas号：75-36-5)(12.0mmol)，然后添加三乙胺(cas号：121-44-8)2.1ml(15.0mmol)。完全添加后，允许反应持续搅拌0.5h，直到完全消耗所有起始材料(由tlc监测)。反应完成后，将混合物用饱和食盐水(15ml)进行淬灭，并用dcm(3
×
30ml)进行萃取，用盐水清洗结合的有机层。取有机层使用无水na2so4进行干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱层析(pe/ea＝8:1)纯化粗产物2-碘乙酰苯胺类化合物，以提供下一步使用。
[0052]
2、在氩下室温下，取100ml的圆底烧瓶，将2-碘乙酰苯胺类化合物(10.0mmol)、pdcl2(pph3)2(cas号：13965-03-2)140.4mg(0.02equiv)和cui(cas号：7681-65-4)76.2mg(0.04equiv)溶于thf(30ml)中。在60℃中搅拌5分钟后，添加net3(10.0ml)，并将相应的苯乙炔类化合物(1.5当量)逐滴均匀地添加到反应混合物中，直到完全消耗起始材料(由tcl监控，约4-8小时)。完成后，用盐水淬火反应混合物，并用乙酸乙酯(3x 20ml)进行萃取。然后收集总有机层，用盐水洗涤，在na2so4上干燥并在真空中浓缩。使用pe/ea作为洗脱液，通过快速色谱法纯化得到的粗品n-(2-(对甲苯炔基)苯基)乙酰胺类衍生物(式(i)化合物)。
[0053]
实施例1
[0054]
实施例1提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0055][0056]
n-(2-(对甲苯炔基)苯基)乙酰胺通过上述的式(i)化合物的通用合成方法制备。
[0057]
取15ml耐压管，加入n-(2-(对甲苯炔基)苯基)乙酰胺50.0mg(0.20mmol)、cu(otf)221.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈(cas号：75-05-8)/六氟异丙醇(cas号：920-66-1)＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为70％。
[0058]
产品的表征数据为：
[0059]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.59(d,j＝8.4hz,1h),7.97(s,1h),7.83(t,j＝7.9hz,
1h),7.70(d,j＝7.6hz,1h),7.31(t,j＝7.5hz,1h),7.24
–
7.19(m,4h),2.28(s,3h),1.91(s,3h).
[0060]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ196.2,169.9,152.5,138.3,138.2,134.2,129.6,125.0,124.7,124.7,120.0,117.4,90.1,24.4,20.7
[0061]
esi-ms:calculated for c
17h15
no3[m+h]-:282.1124,found:282.1120.
[0062]
实施例2
[0063]
实施例2提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0064][0065]
取15ml耐压管，加入n-(2-((3-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)乙酰胺53.1mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为56％。
[0066]
产品的表征数据为：
[0067]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.59(d,j＝8.4hz,1h),8.06(s,1h),7.85(t,j＝8.4,7.4,1.4hz,1h),7.73(d,j＝7.4hz,1h),7.35
–
7.29(m,2h),6.98
–
6.95(m,2h),6.78(d,j＝7.9hz,1h),3.75(s,3h),1.94(s,3h).
[0068]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ195.8,169.9,159.8,152.6,138.8,138.3,130.3,124.8,124.7,119.9,117.4,116.8,113.8,111.4,89.9,55.2,24.4.
[0069]
esi-ms:calculated for c
17h15
no4[m+h]-:298.1073,found:298.1070.
[0070]
实施例3
[0071]
实施例3提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0072][0073]
取15ml耐压管，加入n-(2-(间甲苯炔基)苯基)乙酰胺50.0mg(0.20mmol)、cu(otf)221.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为67％。
[0074]
产品的表征数据为：
[0075]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.60(d,j＝8.4hz,1h),8.01(s,1h),7.85(t,j＝7.5hz,1h),7.72(d,1h),7.32(t,j＝7.4hz,1h),7.28(t,j＝7.9hz,1h),7.19(s,1h),7.19(d,j＝
6.7hz,1h),7.10(d,j＝7.7hz,1h),2.29(s,3h),1.92(s,3h).
[0076]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ196.1,169.9,152.6,138.4,138.3,137.1,129.5,129.0,125.5,124.8,124.7,122.1,120.0,117.4,90.1,24.4,21.1.
[0077]
esi-ms:calculated for c
17h15
no3[m+h]-:282.1124,found:282.1120.
[0078]
实施例4
[0079]
实施例4提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0080][0081]
取15ml耐压管，加入n-(2-((3-氯苯基)乙炔基)苯基)乙酰胺53.9mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为66％。
[0082]
产品的表征数据为：
[0083]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.59(d,j＝8.4hz,1h),8.25(s,1h),7.87(td,j＝8.6,7.3,1.5hz,1h),7.74(d,j＝7.6hz,1h),7.49
–
7.45(m,2h),7.43(t,j＝7.9hz,1h),7.34(td,j＝7.5,0.8hz,1h),7.20(d,j＝7.7hz,1h),1.94(s,3h).
[0084]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ195.6,169.6,152.6,139.6,138.5,133.9,131.1,129.0,125.3,124.9,124.9,123.6,119.6,117.5,89.4,24.4.
[0085]
esi-ms:calculated for c
16h12
clno3[m+h]-:302.0578,found:302.0573.
[0086]
实施例5
[0087]
实施例5提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0088][0089]
取15ml耐压管，加入n-(4-溴-2-(对甲苯炔基)苯基)乙酰胺65.6mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为56％。
[0090]
产品的表征数据：
[0091]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.54(d,j＝8.9hz,1h),8.07(s,1h),8.00(dd,j＝8.9,2.3hz,1h),7.87(d,j＝2.2hz,1h),7.24
–
7.20(m,4h),2.28(s,3h),1.91(s,3h).
[0092]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ195.1,182.8,169.9,151.4,140.4,138.5,133.7,129.7,126.9,125.1,121.9,119.5,116.4,90.4,24.3,20.7.
[0093]
esi-ms:calculated for c
17h14
brno3[m+h]-:360.0029,found:360.0222.
[0094]
实施例6
[0095]
实施例6提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0096][0097]
取15ml耐压管，加入n-(5-氟-2-(对甲苯炔基)苯基)乙酰胺53.5mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为81％。
[0098]
产品的表征数据：
[0099]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.30(dd,j＝11.1,2.3hz,1h),8.09(s,1h),7.81(dd,j＝8.5,6.0hz,1h),7.26
–
7.20(m,4h),7.17(td,j＝8.7,2.3hz,1h),2.28(s,3h),1.92(s,3h).
[0100]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ194.5,170.2,169.0,167.0,154.1,154.0,138.5,133.9,129.7,127.6,127.5,125.1,116.8,112.7,1125,104.8,104.6,90.9,24.3,20.7.
[0101]
esi-ms:calculated for c
17h14
fno3[m+h]-:300.1030,found:300.1025.
[0102]
实施例7
[0103]
实施例7提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0104][0105]
取15ml耐压管，加入n-(2-((4-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)乙酰胺53.1mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为71％。
[0106]
产品的表征数据：
[0107]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.58(d,j＝8.4hz,1h),7.95(s,1h),7.84(td,j＝8.5,1.4hz,1h),7.70(d,j＝7.6hz,1h),7.32(t,j＝7.4hz,1h),7.25(d,j＝8.8hz,2h),6.96(d,j＝9.0hz,2h),3.73(s,3h),1.93(s,3h).
[0108]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ196.3,169.9,159.6,152.4,138.2,128.9,126.5,124.8,124.7,112.0,117.4,114.5,90.0,55.2,24.4.
[0109]
esi-ms:calculated for c
17h15
no4[m+h]-:298.1073,found:298.1069.
[0110]
实施例8
[0111]
实施例8提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0112][0113]
取15ml耐压管，加入n-(2-((4-溴苯基)乙炔基)苯基)乙酰胺62.8mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为40％。
[0114]
产品的表征数据：
[0115]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.59(d,j＝8.4hz,1h),8.16(s,1h),7.88
–
7.84(m,1h),7.73(d,j＝7.4hz,1h),7.62(d,j＝8.6hz,2h),7.34(t,j＝7.4hz,1h),7.30(d,j＝8.4hz,2h),1.93(s,3h).
[0116]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ195.7,169.7,152.6,138.4,136.6,132.1,127.4,124.9,122.3,119.7,117.5,89.7,24.4.
[0117]
esi-ms:calculated for c
16h12
brno3[m+h]-:408.0229found:408.0222.
[0118]
实施例9
[0119]
实施例9提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0120][0121]
取15ml耐压管，加入n-(2-((1h-吲哚-5-基)乙炔基)苯基)乙酰胺54.9mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为42％。
[0122]
产品的表征数据：
[0123]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),8.24(d,j＝8.2hz,1h),7.72(s,1h),7.59(d,j＝6.9hz,1h),7.52(d,j＝8.3hz,1h),7.45(t,j＝2.7hz,1h),7.31(td,j＝8.3,7.8,1.5hz,1h),7.26(td,j＝7.4,1.2hz,1h),7.21(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),6.69(s,1h),6.53
(s,1h),1.98(s,3h).
[0124]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ171.6,141.6,136.9,135.8,129.0,127.7,126.6,124.2,124.2,123.4,122.3,120.6,120.2,115.4,111.7,109.9,101.6,27.4.
[0125]
esi-ms:calculated for c
18h14
n2o3[m+na]
+
:329.0896.found:4329.0898.
[0126]
实施例10
[0127]
实施例10提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0128][0129]
取15ml耐压管，加入n-(4-氟-2-(对甲苯炔基)苯基)乙酰胺53.5mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为50％。
[0130]
产品的表征数据：
[0131]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.62(dd,j＝9.1,4.3hz,1h),8.05(s,1h),7.73(td,j＝9.1,2.9hz,1h),7.56(dd,j＝7.0,2.9hz,1h),7.25
–
7.20(m,4h),2.29(s,3h),1.90(s,3h).
[0132]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ195.7,169.6,157.6,149.1,138.5,133.8,129.7,125.2(d,j＝23.4hz,1c),121.3(d,j＝7.1hz,1c),119.2(d,j＝7.8hz,1c),110.3(d,j＝21.8hz,1c),90.6,24.2,20.7.
[0133]
19
f nmr(471mhz,dmso-d6)δ-117.28(t,j＝9.5hz).
[0134]
esi-ms:calculated for c
17h14
fno3[m+h]-:300.1030,found:300.1025.
[0135]
实施例11
[0136]
实施例11提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0137][0138]
取15ml耐压管，加入n-(3-甲基-2-(对甲苯炔基)苯基)乙酰胺52.7mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为51％。
[0139]
产品的表征数据：
[0140]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.45(d,j＝8.4hz,1h),7.90(s,1h),7.67(t,j＝7.8hz,1h),7.23
–
7.19(m,4h),7.10(d,j＝7.5hz,1h),2.48(s,3h),2.28(s,3h),1.90(s,3h).
[0141]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ196.8,169.8,153.0,139.6,138.2,137.3,134.6,129.6,126.1,125.0,117.6,114.7,89.7,24.5,20.7,18.0.
[0142]
esi-ms:calculated for c
18h17
no3[m+h]-:296.1281,found:296.1282.
[0143]
实施例12
[0144]
实施例12提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0145][0146]
取15nml耐压管，加入n-(2-((4-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲酰胺50.2mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为36％。
[0147]
产品的表征数据：
[0148]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.48(s,1h),8.37(d,j＝8.2hz,1h),8.07(s,1h),7.89(td,j＝1.2,8.4hz,1h),7.76(d,j＝7.5hz,1h),7.37(t,j＝7.4hz,1h),7.31(d,j＝8.9hz,2h),6.96(d,j＝8.9hz,2h),3.74(s,3h).
[0149]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ196.1,160.7,159.9,150.1,138.5,128.8,127.1,125.4,125.1,120.3,116.4,114.4,89.3,55.3.
[0150]
esi-ms:calculated for c
16h13
no4[m+na]
+
:306.0736,found:306.0736.
[0151]
实施例13
[0152]
实施例13提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0153][0154]
取15ml耐压管，加入n-(2-(噻吩-3-亚乙基炔基)苯基)乙酰胺48.3mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸
钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为50％。
[0155]
产品的表征数据：
[0156]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.56(d,j＝8.4hz,1h),7.95(s,1h),7.83(t,j＝7.8hz,1h),7.72(d,j＝7.5hz,1h),7.56(dt,j＝8.0,2.1hz,2h),7.32(t,j＝7.4hz,1h),6.86(d,j＝4.9hz,1h),2.00(s,3h).
[0157]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ195.5,169.8,152.0,138.7,138.2,128.1,124.7,124.6,123.8,119.8,117.6,89.0,24.2.
[0158]
esi-ms:calculated for c
16h13
no4[m+na]
+
:296.0351,found:296.0352.
[0159]
实施例14
[0160]
实施例14提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0161][0162]
取15ml耐压管，加入n-(5-甲基-2-(对甲苯炔基)苯基)乙酰胺52.7mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为73％。
[0163]
产品的表征数据：
[0164]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.44(s,1h),7.95(s,1h),7.59(d,j＝7.8hz,1h),7.21(d,j＝2.2hz,4h),7.16
–
7.14(m,1h),2.48(s,3h),2.28(s,3h),1.90(s,3h).
[0165]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ195.4,169.9,152.8,149.6,138.2,134.4,129.6,125.8,125.0,124.6,117.8,117.6,90.5,40.0,24.4,22.5,20.7.
[0166]
esi-ms:calculated for c
18h17
no3[m+h]-:296.1281,found:296.1275.
[0167]
实施例15
[0168]
实施例15提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0169][0170]
取15ml耐压管，加入n-(2-((4-甲酰基苯基)乙炔基)苯基)乙酰胺52.7mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水
硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为64％。
[0171]
产品的表征数据：
[0172]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h),8.61(d,j＝8.4hz,1h),8.29(s,1h),7.96(d,j＝8.5hz,2h),7.88(td,j＝7.4,1.4hz,1h),7.75(d,j＝7.6hz,1h),7.59(d,j＝8.1hz,2h),7.35(t,j＝7.9hz,1h),1.91(s,3h).
[0173]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ195.5,192.7,169.6,152.7,143.3,138.6,136.4,130.3,126.0,124.9,119.7,117.6,89.8,24.4.
[0174]
esi-ms:calculated for c
17h13
no4[m+h]-:296.0917,found:296.0921.
[0175]
实施例16
[0176]
实施例16提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0177][0178]
取15ml耐压管，加入3-((2-乙酰氨基苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯58.7mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为35％。
[0179]
产品的表征数据：
[0180]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.61(d,j＝8.4hz,1h),8.28(s,1h),8.01
–
7.97(m,2h),7.88(td,j＝8.6,1.4hz,1h),7.74(dd,j＝7.4,1.1hz,1h),7.59
–
7.56(m,2h),7.36(td,j＝7.6,0.8hz,1h),3.84(s,3h),1.90(s,3h).
[0181]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ195.8,169.7,165.8,152.7,138.6,138.0,130.5,129.9,129.8,129.7,125.9,125.0,119.7,117.5,89.6,52.4,24.4.
[0182]
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18h15
no5[m+h]-:326.1022,found:326.1018.
[0183]
实施例17
[0184]
实施例17提供一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其结构式和步骤如下：
[0185][0186]
取15ml耐压管，加入n-(4-甲基-2-(对甲苯基)苯基)乙酰胺52.7mg(0.20mmol)、cu(otf)
2 21.8mg(30mol％)、zn(otf)
2 14.6mg(20mol％)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应
联吡啶10.9mg(30mol％)和乙腈/六氟异丙醇＝10：1(2ml)，在60℃条件下氧气环境下，反应17小时。反应结束后加入5ml水淬灭反应，再加入10ml乙酸乙酯和5ml饱和食盐水洗涤，分层收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为5ml，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为31％。
[0203]
产品的表征数据：
[0204]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.57(d,j＝8.3hz,1h),8.10(s,1h),7.74(s,1h),7.56(d,j＝8.7hz,1h),7.44(d,j＝8.0hz,2h),7.22(d,j＝7.8hz,2h),2.41(s,3h),2.27(s,3h).
[0205]
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ168.4,141.4,139.9,131.5,129.5,128.7,128.7,126.4,126.4,125.5,125.3,124.8,122.6,119.0,118.6,112.3,98.0,82.3,25.1,21.6.
[0206]
19
f nmr(471mhz,chloroform-d)δ-62.34.
[0207]
esi-ms:calculated for c
18h14
f3no3[m+na]
+
:372.0818,found:372.0816.
[0208]
上面结合本发明实施例作了详细说明，但本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。

技术特征：
1.一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(i)化合物、氧气、过渡金属催化剂和溶剂混合进行反应，制备得到式(ii)所示的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物；其中式(i)化合物、式(ii)所示的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的结构式如下：其中，x选自碳、氮、硫、氧；n≥0；r1选自氢、卤素、c
1～20
的烷基、硝基；r2选自氢、c
1～20
的烷基、c
1～10
的烷氧基、卤素、c
2～6
的酯基、c
1～10
的醛基；或者r2与苯环形成吲哚基；r3选自氢、c
1～20
的烷基。2.根据权利要求1所述的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂为二价铜催化剂。3.根据权利要求2所述的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述二价铜催化剂选自三氟甲磺酸铜、醋酸铜、溴化铜、氧化铜中的至少一种。4.根据权利要求1所述的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述式(i)化合物和过渡金属催化剂的摩尔比为1：(0.02～1)。5.根据权利要求1所述的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应中的原料还包括路易斯酸、催化剂配体。6.根据权利要求5所述的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自三氟甲磺酸盐、氯化铝、氯化铁中的至少一种。7.根据权利要求1所述的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂与式(i)化合物的体积摩尔比为5ml/mmol～15ml/mmol。8.根据权利要求1所述的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括乙腈、甲醇或六氟异丙醇中的至少一种。9.根据权利要求1所述的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为25℃～120℃。10.根据权利要求1所述的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为6h～24h。

技术总结
本发明公开了一种2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：将式(I)化合物、氧气、过渡金属催化剂和溶剂混合进行反应，制备得到式(II)所示的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物；其中式(I)化合物、式(II)所示的2-羟基-吲哚-3-酮类化合物的结构式如下：其中，X选自碳、氮、硫、氧；n≥0；R1选自氢、卤素、C


技术研发人员：吴家强 孙伟强 崔学丽 曲静 蔡晓佳 林玮 蔡张萍 赵涛涛 黄江斌 秦逸飞
受保护的技术使用者：五邑大学
技术研发日：2023.03.01
技术公布日：2023/7/11