一种苯并氮杂卓类化合物的合成方法

1.本发明涉及有机中间体的合成技术领域，尤其涉及一种苯并氮杂卓类化合物的合成方法。


背景技术：

2.苯并氮杂卓类化合物是一类重要的杂环有机化合物，其中，苯并氮杂七元环化合物在自然界中数量不如氮杂五元环和氮杂六元环多，它们大多以生物碱的形式存在，且具有优异的生物活性和药用价值，目前很多苯并氮杂卓类化合物已在临床上作为治疗中枢神经系统的药物，如抗抑郁药物安拿芬尼、抗精神病药物奥氮平、抗癫痫药物氯羟安定等。因此，开发苯并氮杂卓类化合物的新型合成方法具有重要的理论意义和实用价值。
3.目前，合成苯并氮杂卓类化合物的方法有：
4.方法一：从苯丙酰胺出发，与多聚甲醛经pictet-spengler反应，最后经还原得到苯并氮杂卓类化合物。
[0005][0006]
该方法的局限在于：使用多聚甲醛为原料制备，对人体以及环境都具有较大的危害，且该物质遇明火，高热或与氧化剂接触有爆炸危险，不利于工业化生产。
[0007]
方法二：使用萘满酮与叠氮酸经扩环反应得到内酰胺，然后再还原得到苯并氮杂卓类化合物。
[0008][0009]
该方法的弊端在于：使用萘满酮和叠氮化钠作为起始原料，萘满酮易与空气形成爆炸性混合物，叠氮化钠更是会直接爆炸，存在较大的安全隐患。
[0010]
方法三：使用金属催化的烯烃复分解反应来制备苯并氮杂卓类化合物。
[0011][0012]
该方法的弊端在于：采用了贵金属催化的烯烃复分解反应，催化剂价格昂贵，底物适用范围有一定的限制，工业化生产成本过高。
[0013]
综上，尽管目前苯并氮杂卓类化合物的合成方法多种多样，但是合成策略仍面临着反应条件苛刻、需金属参与、成本高、普适性不高等问题。


技术实现要素：

[0014]
针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种操作简便，官能团耐受性好，反应产率高，易于在工业生产推广的苯并氮杂卓类化合物的合成方法。
[0015]
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种苯并氮杂卓类化合物的合成方法，合成方法如下：
[0016][0017]
其中，活化剂为三氟甲磺酸甲酯和二甲基硫醚原位生成的硫盐；
[0018]
r1和r2均为取代基，取代基选自c1～c3烷基或硅基、含s杂原子的5元杂芳基、c6～c
10
且含有二级取代基的芳基；二级取代基选自h、甲基、烃基氧基、酯基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、三甲基硅基或卤素。
[0019]
本发明的r1优选c6～c
10
且含有二级取代基的芳基；二级取代基选自h、甲基、烃基氧基、酯基、三氟甲基、三甲基硅基或卤素。
[0020]
本发明的r2优选c6～c
10
且含有二级取代基的芳基；二级取代基选自h、甲基、三氟甲基或卤素。
[0021]
本发明的r1进一步的优选含甲基的芳基、芳基、含三氟甲基的芳基、含f的芳基或三甲基硅基。其中芳基中的取代基：甲基、三氟甲基和f均为对位取代。
[0022]
本发明的r2进一步的优选芳基、含f的芳基或含三氟甲基的芳基；其中芳基中的取代基：甲基、f均为对位取代。
[0023]
本发明的活化剂：二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐与酰胺类化合物的摩尔比为1:1～1.5:1；优选二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐与酰胺类化合物的摩尔比为1.2:1，当摩尔比处于1.2:1时，最终产品的收率高。
[0024]
本发明的反应溶剂优选为乙腈，原料酰胺类化合物在反应溶剂中的摩尔浓度优选为0.1mmol/ml。本发明以单一有机溶剂为反应体系，如有其他需要，体系中可以存在其他有机溶剂，但从反应效率和操作的简洁性角度考虑，优选为不加其他有机溶剂，即以单一有机溶剂作为反应体系。
[0025]
本发明的反应温度为20～90℃，优选80℃；反应时间为8～18h，优选12h；本发明的反应温度和反应时间可以由技术人员按照不同的反应物而定，根据实际需要自行确定。
[0026]
本发明的合成方法在反应完成后，无需萃取，经柱层析分离，得到精制后的苯并氮杂卓类化合物。
[0027]
本发明的优点在于：本发明以简单易得的酰胺类化合物作为反应底物，与二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(活化剂)发生环化反应，反应温度为80℃，在氮气条件下简单高效地合成了苯并氮杂卓类化合物。与其他合成苯并氮杂卓类化合物的方法相比，本发明的方法所用条件温和、原料易得，无需金属催化剂参与，反应成本低，无安全隐患，可推广至工业生产。
[0028]
本发明可以广泛应用于工业和学术界的药物合成、天然产物的全合成中，具有较
高的应用价值。
附图说明
[0029]
图1为实施例1所述2-苄基-4-甲硫基-5-对甲苯基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的核磁氢谱图；
[0030]
图2为实施例1所述2-苄基-4-甲硫基-5-对甲苯基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的核磁碳谱图；
[0031]
图3为实施例7所述4-(2-苄基-4-甲硫基)-3-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[c]氮杂卓-5-基)苯甲酸甲酯的核磁氢谱图；
[0032]
图4为实施例7所述4-(2-苄基-4-甲硫基)-3-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[c]氮杂卓-5-基)苯甲酸甲酯的核磁碳谱图；
[0033]
图5为实施例10所述2-苄基-5-(2-氯苯基)-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的核磁氢谱图；
[0034]
图6为实施例10所述2-苄基-5-(2-氯苯基)-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的核磁碳谱图；
[0035]
图7为实施例11所述2-异丙基-4-甲硫基-5-苯基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的核磁氢谱图；
[0036]
图8为实施例11所述2-异丙基-4-甲硫基-5-苯基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的核磁碳谱图；
[0037]
图9为实施例12所述4-(2-苄基-4-甲硫基)-3-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[c]氮杂卓-5-基)苯甲腈的核磁氢谱图；
[0038]
图10为实施例12所述4-(2-苄基-4-甲硫基)-3-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[c]氮杂卓-5-基)苯甲腈的核磁碳谱图；
具体实施方式
[0039]
下面结合具体实施方式和附图说明对本发明作进一步详细的描述；
[0040]
在本发明中，“酰胺类化合物”具有本领域技术人员所通常理解的含义，即含有与酰基直接相连的胺类化合物，r1通过c≡c键连接在酰胺类化合物上，例如n，n-二苄基-3-(对甲苯基)丙炔酰胺、n，n-二苄基-3-间甲苯基丙基酰胺、n，n-二苄基-3-(2-氯苯基)丙炔酰胺、n，n-二苄基-3-(噻吩-2-基)丙基酰胺及其各种衍生物。
[0041]
以下具体实施例中所用的原料均商业可购买，各试剂必要时采用本领域公知的手段进行纯化后使用。
[0042]1h nmr和
13
c nmr均采用bruker avance 400spectrometer仪器进行测定。测试温度为室温，溶剂为氘代氯仿(cdcl3)，选取参考:1h nmr:cdcl3为7.26ppm；
13
c nmr:chcl3为77.0ppm。
[0043]
实施例1：2-苄基-4-甲硫基-5-对甲苯基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的合成
[0044]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入n，n-二苄基-3-(对甲苯基)丙炔酰胺(101.8mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,
0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物87.5mg，产率为76％；其核磁氢谱如图1所示。
[0045]
产物2-苄基-4-甲硫基-5-对甲苯基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.37
–
7.27(m,5h),7.23
–
7.11(m,6h),7.06
–
7.04(m,1h),6.87
–
6.85(m,1h),5.22(d,j＝14.8hz,1h),4.54(d,j＝14.8hz,1h),4.21(d,j＝14.8hz,1h),3.96(d,j＝14.4hz,1h),2.40(s,3h),2.35(s,3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.3,141.9,138.8,138.4,137.7,137.0,136.9,135.0,130.9,130.0,129.1,128.8,128.2,127.9,127.90,127.7,126.5,50.2,49.3,21.5,17.6.其核磁碳谱图如图2所示。
[0046]
实施例2：2-苄基-5-(4-氟苯基)-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的合成
[0047]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入n，n-二苄基-3-(4-氟苯基)丙炔酰胺(103.1mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物78.3mg，产率为67％。
[0048]
产物2-苄基-5-(4-氟苯基)-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.39
–
7.29(m,5h),7.23
–
7.19(m,4h),7.14
–
7.07(m,3h),6.85
–
6.83(m,1h),5.22(d,j＝14.8hz,1h),4.55(d,j＝14.4hz,1h),4.25(d,j＝14.8hz,1h),4.00(d,j＝14.8hz,1h),2.38(s,3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.1,163.8,161.3(d,j
c-f
＝249.4hz),140.6,138.5,137.0,136.9(d,j
c-f
＝8.8hz),136.5,136.4(d,j
c-f
＝3.4hz),135.8,132.0,132.0(d,j
c-f
＝8.3hz),130.7,128.8,128.2,128.1,128.0,127.7,126.6,115.5,115.3(d,j
c-f
＝21.7hz),50.2,49.4,17.6.
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ-112.58.。
[0049]
实施例3：2-苄基-5-(3，5-二甲基苯基)-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的合成
[0050]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入n，n-二苄基-3-(3，5-二甲基苯基)丙炔酰胺(106.0mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物74.3mg，产率为62％。
[0051]
产物2-苄基-5-(3，5-二甲基苯基)-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.35
–
7.28(m,5h),7.20
–
7.18(m,2h),7.08
–
7.03(m,2h),6.89
–
6.87(m,3h),5.24(d,j＝15.2hz,1h),4.55(d,j＝14.4hz,1h),4.22(d,j＝14.8hz,1h),3.97(d,j＝14.4hz,1h),2.37(s,3h),2.33(s,6h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.2,142.2,140.4,138.7,137.9,137.0,136.8,135.1,130.9,130.1,128.8,128.2,127.9,127.9,127.7,126.5,50.2,49.3,21.4,17.6.。
[0052]
实施例4：2-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的合成
[0053]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入n，n-二苄基-3-(4-甲氧基苯基)丙炔酰胺(106.6mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物63.8mg，产率为53％。
[0054]
产物2-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.36
–
7.27(m,5h),7.20
–
7.15(m,4h),7.07
–
7.04(m,1h),6.93(d,j＝8.8hz,2h),6.88
–
6.85(m,1h),5.21(d,j＝14.8hz,1h),4.54(d,j＝14.4hz,1h),4.21(d,j＝15.2hz,1h),3.96(d,j＝14.4hz,1h),3.84(s,3h),2.35(s,3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.4,159.6,141.5,138.9,137.0,137.0,134.8,132.8,131.6,131.0,128.8,128.2,127.9,127.9,127.7,126.5,113.6,55.3,50.2,49.3,17.7.。
[0055]
实施例5：4-甲硫基-5-苯基-2-(4-三氟甲基)苄基)-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的合成
[0056]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入n-苄基-3-苯基-n-(4-三氟甲基)苄基丙炔酰胺(118.0mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物68.6mg，产率为52％。
[0057]
产物4-甲硫基-5-苯基-2-(4-三氟甲基)苄基)-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝8.0hz,2h),7.43
–
7.35(m,5h),7.23
–
7.13(m,4h),7.00
–
6.98(m,1h),6.85
–
6.83(m,1h),5.11(d,j＝15.6hz,1h),4.63(d,j＝14.4hz,1h),4.45(d,j＝15.2hz,1h),3.94(d,j＝14.4hz,1h),2.33(s,3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.4,142.2,141.2,140.45,138.5,136.7,135.1,131.0,130.0,128.5,128.4,128.3,128.1,128.0(j
c-f
＝7.1hz)126.4,125.7,125.6(j
c-f
＝3.8hz)50.8,49.4,17.6.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-62.49.。
[0058]
实施例6：2-苄基-4-甲硫基-5-间甲苯基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的合成
[0059]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入n，n-二苄基-3-间甲苯基丙基酰胺(101.8mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物49.mg，产率为50％。
[0060]
产物2-苄基-4-甲硫基-5-间甲苯基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.37
–
7.28(m,6h),7.21
–
7.16(m,3h),7.07
–
7.05(m,3h),6.87
–
6.85(m,1h),5.23(d,j＝14.8hz,1h),4.56(d,j＝14.4hz,1h),4.23(d,j＝15.2hz,1h),3.97(d,j＝14.8hz,1h),2.36(s,6h)13c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.2,142.0,140.5,138.7,138.1,137.0,136.8,135.3,130.9,130.6,129.2,128.8,128.2,127.9,127.9,127.7,127.1,126.5,50.2,49.3,21.5,17.6.。
[0061]
实施例7：4-(2-苄基-4-甲硫基)-3-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[c]氮杂卓-5-基)苯甲酸甲酯的合成
[0062]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入4-(3-(二苄氨基)-3-氧代丙基-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(115.0mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物60.6mg，产率为47％；其核磁氢谱图如图3所示。
[0063]
产物4-(2-苄基-4-甲硫基)-3-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[c]氮杂卓-5-基)苯甲酸
甲酯：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝8.4hz,2h),7.36
–
7.28(m,7h),7.19
–
7.16(m,2h),7.06
–
7.04(m,1h),6.78
–
6.76(m,1h),5.19(d,j＝15.2hz,1h),4.54(d,j＝14.4hz,1h),4.24(d,j＝14.8hz,1h),3.97(d,j＝14.4hz,1h),3.93(s,3h),2.35(s,3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ166.7,163.9,145.2,140.6,138.1,137.0,136.8,136.2,130.5,130.2,129.9,129.7,128.8,128.2,128.2,128.1,127.8,126.7,52.3,50.2,49.4,17.5.其核磁碳谱图如图4所示。
[0064]
实施例8：2-(4-氟苄基)-4-甲硫基-5-苯基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的合成
[0065]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入n-苄基-n-(4-氟苄基)-3-苯基丙基酰胺(103.0mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物53.8mg，产率为46％。
[0066]
产物2-(4-氟苄基)-4-甲硫基-5-苯基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42
–
7.40(m,3h),7.25
–
7.16(m,6h),7.03
–
6.98(m,3h),6.84
–
6.82(m,1h),5.05(d,j＝15.2hz,1h),4.56(d,j＝14.8hz,1h),4.32(d,j＝14.8hz,1h),3.95(d,j＝14.4hz,1h),2.32(s,3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.2,141.9,140.5,138.6,136.9,135.3,130.9,130.0,129.9,129.9,128.42,128.4,128.0,127.9(j
c-f
＝2.5hz)126.4,115.7,115.5(j
c-f
＝21.6hz),50.4,48.9,17.6.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-114.67.。
[0067]
实施例9：2-苄基-5-(3-溴苯基)-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的合成
[0068]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入n，n-二苄基-3-(3-溴苯基)丙炔酰胺(121.3mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物60.8mg，产率为45％。
[0069]
产物2-苄基-5-(3-溴苯基)-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝7.6hz,1h),7.34
–
7.28(m,7h),7.21
–
7.18(m,3h),7.06
–
7.04(m,1h),6.84
–
6.81(m,1h),5.19(d,j＝14.8hz,1h),4.51(d,j＝14.8hz,1h),4.23(d,j＝15.2hz,1h),3.96(d,j＝14.8hz,1h),2.36(s,3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.8,142.4,140.0,138.1,136.9,136.8,136.3,132.8,131.4,130.6,129.9,128.8,128.2,128.2,128.1,127.7,126.7,122.5,50.2,49.4,17.5.。
[0070]
实施例10：2-苄基-5-(2-氯苯基)-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的合成
[0071]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入n，n-二苄基-3-(2-氯苯基)丙炔酰胺(108.0mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物50.0mg，产率为41％。其核磁氢谱图如图5所示。
[0072]
产物2-苄基-5-(2-氯苯基)-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.57
–
7.55(m,1h),7.43
–
7.31(m,8h),7.19
–
7.16(m,2h),7.07
–
7.05(m,1h),6.85
–
6.83(m,1h),5.23(d,j＝14.8hz,1h),4.67(d,j＝14.4hz,1h),4.24(d,j＝
15.2hz,1h),3.98(d,j＝14.8hz,1h),2.37(s,3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.6,139.5,138.7,137.0,136.9,136.8,132.6,131.6,130.3,129.8,128.8,128.6,128.2,128.0,128.0,127.7,126.7,50.2,49.5,17.3；其核磁碳谱图如图6所示。
[0073]
实施例11：2-异丙基-4-甲硫基-5-苯基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的合成
[0074]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25 ml史莱克反应管中依次加入n-苄基-n-异丙基-3-苯基丙基酰胺(83.2mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物38.8mg，产率为40％。其核磁氢谱图如图7所示。
[0075]
产物2-异丙基-4-甲硫基-5-苯基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42
–
7.37(m,3h),7.32
–
7.30(m,1h),7.24
–
7.14(m,4h),6.82
–
6.80(m,1h),4.95
–
4.88(m,1h),4.38(d,j＝14.8hz,1h),4.24(d,j＝14.8hz,1h),2.25(s,3h),1.28(d,j＝6.8hz,3h),1.14(d,j＝6.8hz,3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.4,141.3,140.8,138.9,138.7,136.0,130.8,130.1,128.3,128.3,127.9,127.7,126.7,45.7,45.1,21.2,21.1,17.5；其核磁碳谱图如图8所示。
[0076]
实施例12：4-(2-苄基-4-甲硫基)-3-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[c]氮杂卓-5-基)苯甲腈的合成
[0077]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入n，n-二苄基-3-(4-氰基苯基)丙炔酰胺(105.1mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物47.6mg，产率为40％；其核磁氢谱图如图9所示。
[0078]
产物4-(2-苄基-4-甲硫基)-3-氧代-2，3-二氢-1h-苯并[c]氮杂卓-5-基)苯甲腈：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.35
–
7.27(m,7h),7.20
–
7.19(m,2h),7.07
–
7.05(m,1h),6.75
–
6.72(m,1h),5.16(d,j＝14.8hz,1h),4.52(d,j＝14.8hz,1h),4.26(d,j＝14.8hz,1h),3.99(d,j＝14.8hz,1h),2.37(s,3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.6,145.2,139.5,137.7,137.1,136.9,136.7,132.2,130.9,130.3,128.8,128.4,128.3,128.2,127.8,126.9,118.6,112.1,50.2,49.5,17.5；其核磁碳谱图如图10所示。
[0079]
实施例13：2-苄基-4-甲硫基-5-噻吩-2-基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的合成
[0080]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入n，n-二苄基-3-(噻吩-2-基)丙基酰胺(99.4mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物40.8mg，产率为36％。
[0081]
产物2-苄基-4-甲硫基-5-噻吩-2-基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝4.8hz,1h),7.36
–
7.30(m,3h),7.27
–
7.25(m,3h),7.23
–
7.20(m,2h),7.12
–
7.03(m,3h),5.19(d,j＝14.8hz,1h),4.51(d,j＝14.8hz,1h),4.18(d,j＝15.2hz,1h),3.93(d,j＝14.4hz,1h),2.40(s,3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.0,141.2,138.4,137.2,136.8,136.8,133.9,131.1,130.8,128.8,128.3,128.2,127.9,127.8,127.7,126.7,126.5,50.1,49.3,17.7。
[0082]
实施例14：4-甲硫基-5-苯基-2-三甲基硅基甲基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的合成室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入n-苄基-3-苯基-n-(三甲基硅基)甲基丙炔酰胺(96.5mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物37.5mg，产率为34％。
[0083]
产物4-甲硫基-5-苯基-2-三甲基硅基甲基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.43
–
7.39(m,3h),7.29
–
7.19(m,5h),6.86(d,j＝7.8hz,1h),4.73(d,j＝14.4hz,1h),3.94(d,j＝14.4hz,1h),3.55(d,j＝15.2hz,1h),2.61(d,j＝15.2hz,1h),2.31(s,3h),0.14(s,9h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ162.9,140.9,140.7,138.8,136.6,136.0,130.9,130.1,128.3,128.3,128.0,127.8,126.5,53.8,39.0,17.6,-1.40.。
[0084]
实施例15：2-苄基-5-乙基-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮的合成
[0085]
室温下，在干燥、氮气反复置换3次的25ml史莱克反应管中依次加入n，n-二苄基戊-2-炔(83.2mg,0.30mmol)、二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐(93.0mg,0.36mmol)、乙腈(3ml)，80℃下反应12小时。反应完成后，过滤旋蒸后得到粗品，并进一步使用柱层析分离纯化，得到产物32.0mg，产率为33％。
[0086]
产物2-苄基-5-乙基-4-甲硫基-1，2-二氢-3h-苯并[c]氮杂卓-3-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.36
–
7.28(m,4h),7.25
–
7.17(m,3h),7.01(d,j＝7.6hz,1h),5.16(d,j＝15.2hz,1h),4.32(d,j＝14.4hz,1h),4.12(d,j＝14.8hz,1h),3.80(d,j＝14.0hz,1h),2.97
–
2.79(m,2h),2.45(s,3h),1.11
–
1.08(m,3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.3,144.3,137.8,137.1,133.0,128.7,128.2,127.7,127.6,127.4,126.8,50.1,49.1,28.4,17.0,13.1.。
[0087]
[0088]
[0089][0090]
表1实施例结果表
[0091]
从实施例1-15可知，本发明的方法由各类廉价易得的酰胺类化合物出发，与商业可购买的三氟甲磺酸甲酯和二甲基硫醚原位生成的硫盐(二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐)为活化剂，发生反应，在氮气条件下于80℃反应得到苯并氮杂卓类化合物。该方法对芳基酰胺类化合物、烷基酰胺类化合物，杂环酰胺类化合物均具有良好的耐受性，是一种条件温和、操作简单的苯并氮杂卓类化合物的通用合成方法。
[0092]
实施例16：反应体系的优化
[0093]
本实施例中的r1和r2均为芳基；在同等实验条件下，对溶剂的种类，反应温度和用量配比进行对比实验，得到的结果如下所示：
[0094][0095][0096]
表2反应体系的优化
[0097]
标准条件：1 0.3mmol(1.0当量)；溶剂：3.0ml；产率为分离产率；dce＝1，2-二氯乙烷，dcm＝二氯甲烷，mecn＝乙腈；eq：当量；rt：室温。
[0098]
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所做出的任意组合或等同变换均属于本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种苯并氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法如下：其中，活化剂为三氟甲磺酸甲酯和二甲基硫醚原位生成的硫盐；r1和r2均为取代基，取代基选自c1～c3烷基或硅基、含s杂原子的5元杂芳基、c6～c
10
且含有二级取代基的芳基；二级取代基选自h、甲基、烃基氧基、酯基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、三甲基硅基或卤素。2.如权利要求1所述的苯并氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，所述的r1优选c6～c
10
且含有二级取代基的芳基；二级取代基选自h、甲基、烃基氧基、酯基、三氟甲基、三甲基硅基或卤素。3.如权利要求1所述的苯并氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，所述的r2优选c6～c
10
且含有二级取代基的芳基；二级取代基选自h、甲基、三氟甲基或卤素。4.如权利要求1所述的苯并氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，所述的r1优选含甲基的芳基、芳基、含三氟甲基的芳基、含f的芳基或三甲基硅基；所述的r2优选芳基、含f的芳基或含三氟甲基的芳基。5.如权利要求1所述的苯并氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，所述的二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐与酰胺类化合物的摩尔比为1～1.5:1。6.如权利要求6所述的苯并氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，所述的二甲基(甲基硫)鋶三氟甲磺酸盐和酰胺类化合物的摩尔比为1.2:1。7.如权利要求6所述的苯并氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，所述的方法中反应溶剂为乙腈；酰胺类化合物在反应溶剂中摩尔浓度为0.1mmol/ml。8.如权利要求1所述的苯并氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法的反应温度为20～90℃，优选80℃；反应时间为8～18h，优选12h。9.如权利要求1所述的苯并氮杂卓类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法中，反应完成后，经柱层析分离，得到精制后的苯并氮杂卓类化合物。

技术总结
本发明公开了一种苯并氮杂卓类化合物的合成方法；该方法在氮气氛围下，以三氟甲磺酸甲酯和二甲基硫醚原位生成的硫盐为活化剂，与N，N-二苄基-3-苯基丙基酰胺类化合物在80℃下发生环化反应，生成苯并氮杂卓类化合物；其中三氟甲磺酸甲酯与二甲基硫醚为活化剂前体；酰胺类化合物包括芳基酰胺、烷基酰胺、杂环酰胺以及N上连有不对称官能团的酰胺；该方法是一种合成苯并氮杂卓化合物的新方法，无催化剂与添加剂的参与且其所需原料简单易得，反应条件温和、操作简单，反应收率高，底物官能团兼容性优异，具有较高的应用价值。具有较高的应用价值。具有较高的应用价值。


技术研发人员：谢兰贵 杨萍
受保护的技术使用者：南京师范大学
技术研发日：2023.02.22
技术公布日：2023/7/11