一种松萝酸-地奈德共晶体、制备方法及其在制剂中的应用

1.本发明提供了一种药物制剂的原料药，更具体的说涉及一种松萝酸-地奈德共晶体、制备方法及其在制剂中的应用。


背景技术：

2.松萝酸为二苯并呋喃结构的抗生素，是目前最重要的也是分布最广的地衣酸之一，主要来源于松萝属植物中，在自然界分布广泛，含量高，具有广泛药理活性。1844年，德国科学家w.knop首次从植物中分离得到松萝酸单体。1933年，curdand robertson等首次人工合成松萝酸。早在20世纪60年代就将松萝酸制成各种剂型，广泛用于治疗创伤、烧伤、皲裂等病症。由于其具有较强的抗炎抗菌、抗辐射、防腐等作用，已广泛应用于医药、香水、化妆品等行业，并且作为纯物质添加到牙膏、漱口水、除臭剂、防晒油及减肥产品等中。
3.溶解度和溶出度是决定药物疗效和活性的关键因素。早期的药物发现研究基于传统疗法或偶然发现。然而，在过去的二十年里，由于新疾病的出现和微生物抗药性的发展，要求药物的合理设计和合成。利用高通量筛选和组合化学等先进技术，已经确定了许多新的药物靶点，合成了潜在的药物分子，并对其疗效进行了分析。利用这些技术发现的药物分子越来越大，亲油性也越来越强。在不改变分子结构的情况下改善这些亲脂性药物分子的溶解度和溶出度是成功开发医药产品的一个特殊挑战。共晶体在提高不良水溶性药物的溶出度、溶解度和生物利用度方面的重要作用。一些最重要的结果表明共晶体具有显著的溶解性，与纯药物形式的溶解性有很大的不同。它可以使药物与其他具有特定化学计量组成的良性分子或共聚物形成晶体，从而提高药物的溶解度和溶出度。


技术实现要素：

4.为实现背景技术所述的技术目的，本发明提供了一种松萝酸-地奈德共晶，所述松萝酸-地奈德共晶主药成分为松萝酸，配体成分为地奈德。
5.所述松萝酸与地奈德的化学计量比为1-2:2-1。
6.所述松萝酸与地奈德的化学计量比为2:1。
7.所述溶剂蒸发法制备松萝酸-地奈德共晶。
8.所述溶剂蒸发法制备松萝酸-地奈德共晶包括以下步骤：
9.1)按照化学计量比精密称取主药ua和各配体加入到反应瓶中；
10.2)加入溶剂，充分磁力搅拌溶解后，过滤，收集滤液于西林瓶中；
11.3)室温下挥干，得到ua药物共晶。
12.步骤2)所述溶剂为二氯甲烷。
13.所述松萝酸-地奈德共晶体在制备抗菌制剂中的应用。
14.所述松萝酸-地奈德共晶体在制备抗炎制剂中的应用。
15.所述权利要求松萝酸-地奈德共晶体在制备皮肤创面修复制剂中的应用。
16.所述松萝酸-地奈德共晶体在制备抗菌制剂中的应用。
17.所述松萝酸-地奈德共晶体在制备抗炎制剂中的应用。
18.所述松萝酸-地奈德共晶体在制备人体创面修复制剂中的应用。
19.本发明的有益技术效果是：1)松萝酸-地奈德共晶的体外累积溶出度相较于ua和配体均有所增加；在12h时，松萝酸-地奈德共晶的累积溶出度为ua的6倍；松萝酸-地奈德共晶24h累积渗透量为1031.40
±
214.13μg/cm2。与ua 24h累积渗透量比较，松萝酸-地奈德共晶提高了1.44倍；松萝酸-地奈德共晶后可起到改善溶解度、溶出度和渗透的效果；
20.2)相较于与阳性对照药,松萝酸-地奈德共晶能加快表皮层愈合进程，同时新生真皮层中可见少量成纤维细胞，并有大量胶原纤维紧致排列，还可见到皮肤附属器，已与正常皮肤表皮结构相似,证明松萝酸-地奈德共晶促进了创面修复进程；
21.3)松萝酸-地奈德共晶通过抑制促炎因子il-6、tnf-α的分泌起到抗炎作用，促进创面修复。
附图说明
22.图1松萝酸结构式；
23.图2溶剂筛选；
24.图3ua:d(1:1)ea样品紫外图谱；
25.图4ua:d(1:1)acetone样品紫外图谱；
26.图5ua:d(1:1)dcm样品紫外图谱；
27.图6ua:d(1:1)chloroform样品紫外图谱；
28.图7ua:d(2:1)ea样品紫外图谱；
29.图8ua:d(2:1)acetone样品紫外图谱；
30.图9ua:d(2:1)dcm样品紫外图谱；
31.图10ua:d(2:1)chloroform样品紫外图谱；
32.图11ua:d(1:2)ea样品紫外图谱；
33.图12ua:d(1:2)acetone样品紫外图谱；
34.图13ua:d(1:2)dcm样品紫外图谱；
35.图14ua:d(1:2)chloroform样品紫外图谱；
36.图15ua:d(1:1)chloroform样品红外图谱；
37.图16ua:d(1:1)ea样品红外图谱；
38.图17ua:d(1:1)acetone样品红外图谱；
39.图18ua:d(1:1)dcm样品红外图谱；
40.图19ua:d(2:1)chloroform样品红外图谱；
41.图20ua:d(2:1)ea样品红外图谱；
42.图21ua:d(2:1)acetone样品红外图谱；
43.图22ua:d(1:2)ea样品红外图谱；
44.图23ua:d(2:1)dcm样品红外图谱；
45.图24ua:d(1:2)chloroform样品红外图谱；
46.图25ua:d(1:2)acetone样品红外图谱；
47.图26ua:d(1:2)dcm样品红外图谱；
48.图27ua:d(1:2)ea样品xrd图谱；
49.图28ua:d(1:1)ea样品xrd图谱；
50.图29ua:d(2:1)chloroform样品xrd图谱；
51.图30ua:d2:1(dcm)样品xrd图谱；
52.图31预处理球磨转速对粒径的影响(n＝3)；
53.图32预处理球磨时间对粒径的影响(n＝3)；
54.图33预处理药液比对粒径的影响(n＝3)；
55.图34ua:d(2:1)dcm共晶紫外图谱；
56.图35ua:d(2:1)共晶紫外图谱；
57.图36ua:d(2:1)dcm共晶红外图谱；
58.图37ua:d(2:1)共晶红外图谱；
59.图38ua:d(2:1)dcm共晶xrd图谱；
60.图39ua:d(2:1)共晶xrd图谱；
61.图40sem图(a.ua；b.d；c.ua:d2:1物混；d.ddcm共晶)；
62.图41sem图(a.ua；b.d；c.ua:d2:1物混；d.ua:d2:1共晶)；
63.图42ua:d(2:1)dcm的dsc-tga曲线；
64.图43ua:d(2:1)的dsc-tga曲线；
65.图44ua的溶解度工作曲线；
66.图45d的溶解度工作曲线；
67.图46ua:d2:1(dcm)的溶解度工作曲线；
68.图47ua:d(2:1)的溶解度工作曲线；
69.图48松萝酸及ua:d2:1(dcm)共晶在不同ph值下溶解度；
70.图49松萝酸及ua:d2:1共晶在不同ph值下溶解度；
71.图50ua、配体及不同ua共晶的溶出曲线；
72.图51ua及ua:d2:1(dcm)共晶累积透皮率；
73.图52微量肉汤法示意图；
74.图53各菌生长曲线；
75.图54小鼠体重变化；
76.图55连续给药14天各组小鼠创面情况；
77.图56各组小鼠伤口he染色结果；
78.图57各组血清中il-10水平；
79.图58各组血清中il-6水平；
80.图59各组血清中tnf-α水平。
具体实施方式
81.实施例1溶剂蒸发法制备松萝酸共晶
82.本发明以皮肤外用制剂开发为目的，以改善药物的溶解性、经皮渗透性、提高抗菌、抗炎作用为目标。在设计ua共晶时，主要考虑氢键成键规则及官能团间形成合成子的难易，根据松萝酸分子结构(图1)，存在-oh，可与-c＝o等官能团形成氢键。同时结合课题研究
目的和目标，在化合物库中筛选符合条件的药物作为配体，进行后续配体种类、反应溶剂、反应比例的筛选。
83.1、ua共晶的制备方法
84.采用溶剂蒸发法制备共晶。按照化学计量比精密称取主药ua和各配体加入到反应瓶中，分别加入相同体积的不同溶剂，充分磁力搅拌溶解后，过滤，收集滤液于西林瓶中，室温下挥干，得到ua药物共晶。
85.2、共晶生成溶剂的筛选
86.药物在溶剂中有一定的溶解度可以增加药物分子间碰撞，提高药物共晶形成的可能性。在预实验的基础上，采用溶剂蒸发法制备共晶。固定ua与配体化学计量比1:1，溶剂体积为10ml，磁力搅拌时间为30min，制备ua共晶，筛选最优反应溶剂。
87.3、药物-配体比例的筛选
88.固定筛选出的较优反应溶剂，分别称取化学计量比为1:1、1:2、2:1的ua和各配体，溶剂体积为10ml，磁力搅拌时间为30min，溶剂反应法制备ua共晶，筛选药物和配体的最优比例。
89.4、反应溶剂的确定
90.在预实验的基础上，固定ua-配体化学计量比为1:1，采用溶剂蒸发法制备共晶。结果见图2。
91.实验现象见图2，结果表明无水乙醇、异丙醇、甲醇溶剂对ua和配体药物的溶解度均不好，且不易得到产物，因此，最终选择乙酸乙酯(ethyl acetate，ea)、丙酮(acetone)、二氯甲烷(dichloromethane，dcm)、三氯甲烷(chloroform)为溶剂，进行后续ua与配体比例的筛选。
92.5、ua共晶样品的筛选评价指标
93.(1)紫外(uv)分析
94.分别精密称取1.0mg ua原料药和各共晶样品，用无水乙醇溶解并定容，配制得到10μg
·
ml-1
样品溶液。在200～400nm处扫描，将数据导入origin8.0进行处理，绘制各样品紫外图。
95.根据各ua共晶uv图谱，比较ua、配体、ua-d物混、ua共晶样品的紫外吸收差异，结果如图3-图14。
96.由图3～6可知，与ua、d、物混比较，ea中反应的ua:d1:1存在2个吸收峰，最大吸收波长左移至234nm处，吸收强度明显增强(图3)；acetone中反应的ua:d1:1存在1个明显吸收峰，最大吸收左移至236nm处，吸收强度明显增强(图4)；dcm中反应的ua:d1:1存在2个吸收峰，最大吸收左移至234nm处，该波长下吸收强度较ua、配体、ua:d1:1略微增大(图5)；chloroform中反应的ua:d1:1存在2个吸收峰，最大吸收左移至234nm处，吸收强度明显增强(图6)，判断ua:d1:1(ea)、ua:d1:1(chloroform)有可能形成共晶。
97.由图7～10可知，与ua、d、物混比较，ea中反应的ua:d2:1存在2个吸收峰，最大吸收波长左移至234nm处，吸收强度高于ua、配体d(图7)；acetone中反应的ua:d2:1存在1个明显吸收峰，最大吸收左移至236nm处，吸收强度高于ua、配体d(图8)；dcm中反应的ua:d2:1存在1个吸收峰，最大吸收左移至234nm处，该波长下吸收强度较ua、配体明显增大(图9)；chloroform中反应的ua:d2:1存在2个吸收峰，最大吸收左移至234nm处，吸收强度略微增强
(图10)，判断ua:d2:1(ea)、ua:d2:1(dcm)、ua:d2:1(chloroform)有可能形成共晶。
98.由图11～14可知，与ua、d、物混比较，ea中反应的ua:d1:2存在1个吸收峰，最大吸收波长左移至236nm处，吸收强度明显增强(图11)；acetone中反应的ua:d1:2存在1个明显吸收峰，最大吸收左移至236nm处，与物混相似，仅吸收强度略高(图12)；dcm中反应的ua:d1:2存在1个吸收峰，最大吸收左移至234nm处，该波长下吸收强度明显增大(图13)；chloroform中反应的ua:d1:2存在2个明显吸收峰，最大吸收左移至232nm处，吸收强度明显增大(图14)，判断ua:d1:2(ea)、ua:d1:2(chloroform)有可能形成共晶。
99.(2)红外(ir)分析
100.傅里叶红外光谱仪(ft-ir spectrometer)作为证明共晶形成的补充手段。精密称取ua原料药和各共晶样品适量，在400～4000cm-1
的波长范围内扫描，将数据导入origin 8.0进行处理，绘制得到各样品红外图。
101.将松萝酸不同共晶样品在4000～400cm-1
范围红外扫描，记录图谱数据，将数据导入origin8.0处理后比较ua、d、ua-d物理混合、松萝酸共晶样品的红外差异，结果如图。
102.由图15～18可知，ua:d1:1(ea)各个特征峰吸收强度减弱，在3091cm-1
、1709cm-1
处出现峰，1612cm-1
处的峰更加尖锐；ua:d1:1(acetone)红外与ua相似，仅强度减弱；ua:d1:1(dcm)与配体d相似且强度无明显变化；ua:d(1:1)chloroform特征峰与ua:d(1:1)物混相似，判断ua:d1:1(ea)共晶形成
103.由图19～22可知，ua:d2:1(ea)各个特征峰吸收强度减弱，与ua:d(2:1)物混几乎无差异；ua:d(2:1)acetone红外与ua相似，仅强度减弱；ua:d2:1(dcm)3100～2800cm-1
处的峰减弱；1706cm-1
处的-c＝o及1265cm-1
、1046cm-1
处的尖锐峰消失；在1655cm-1
处的峰峰强明显减弱；ua:d(2:1)chloroform在3021cm-1
特征峰偏移至3010cm-1
处，指纹区发生细微变化，判断ua:d2:1(dcm)、ua:d(2:1)chloroform共晶形成。
104.由图23～26可知，ua:d1:2(ea)各个特征峰吸收强度减弱，在3021cm-1
特征峰偏移至3093cm-1
处；ua:d1:2(acetone)红外与ua:d2:1物混相似，强度相当；ua:d1:2(dcm)、ua:d1:2(chloroform)共晶与配体d特征峰位置相似，强度减弱，判断ua:d1:2(ea)共晶形成。
105.根据松萝酸不同共晶样品的紫外结果，比较其在同一浓度下各组的最大吸收峰以及吸收强度变化；根据红外结果，比较各组的羟基、羰基处特征峰位置和指纹区，筛选出4个可能形成松萝酸共晶的样品，进行下一步的验证。
106.(3)x射线衍射(xrd)分析
107.xrd图谱通过bruker d8 advance x-射线衍射仪检测，发射靶为cu ka靶，管电压和电流分别为40kv和30～40ma，扫描速率为1
°
·
min-1
，角度为2～60
°
扫描样品，扫描步长为0.02
°
，记录数据，将数据导入origin 8.0进行处理，绘制得到各样品x射线衍射图。
108.经过紫外、红外鉴定检测后，比较各组样品紫外和红外图谱差异，初步筛选出24个松萝酸不同共晶样品。然后采用x-射线衍射法，比较24个松萝酸不同共晶在2～60
°
的衍射峰差异，记录数据，将数据导入origin8.0处理后得到xrd图谱，见图25-28。
109.由图27可知，ua峰强较弱，主要衍射峰包括10.3
°
、12.8
°
，配体d衍射峰强度大，主要衍射峰是14.2
°
、21.3
°
，ua:d2:1ea各个衍射峰与配体d重合，强度稍有减弱；由图28可知，ua:d1:2ea各个衍射峰与配体d重合，强度稍有减弱；由图29可知，ua:d(2:1)chloroform各个衍射峰与配体d重合，主峰强度增强；由图30可知，ua:d2:1(dcm)与ua及配体d相比，
12.8
°
、14.2
°
两个主峰消失，新的主峰出现在10.2
°
，发生了偏移，且强度明显减弱。
110.通过uv、ir及xrd鉴定方法联用，最终筛选得到ua:d2:1(dcm)。
111.实施例2球磨法-高压匀质法联用制备松萝酸共晶
112.采用溶剂反应法制备某些药物共晶的需要使用有机溶剂甚至是二类溶剂，球磨法和高压匀质法作为制剂新技术目前在制药领域有着广泛的应用，基于环保考虑，结合球磨法与高压匀质法联用制备共晶可以规避有机溶剂的使用，同时在参数适宜的条件下，采用高压匀质法处理样品具有可使样品粒径达到纳米级的优势，拟采用球磨法-高压匀质法联用制备ua共晶。在预实验的基础上，以纯化水为分散溶剂，采用球磨法预处理后，再通过高压匀质仪匀质制备ua共晶。
113.采用球磨法-高压匀质法联用技术，以粒径大小为指标，以球磨转速、球磨时间、药液比和高压匀质压力和次数为因素，进行该方法的工艺筛选和优化。
114.1、球磨法预处理条件的筛选
115.(1)球磨机转速对粒径的影响
116.称取ua与配体适量混合后加入20ml纯化水，置于球磨罐中，球磨时间固定为1h，设置球磨机转速分别为350、400、450、500、550、600r
·
min-1
，完成反应后，移取反应液稀释100倍，测定粒径，平行测定3次，记录数据，以转速为横坐标，粒径为纵坐标，用origin8.0绘图。以粒径为指标，筛选最优转速。
117.实验结果见表1.4，以转速为横坐标，以粒径为纵坐标，采用origin 8.0作图，如图31。选择最小粒径的条件，优选得到ua:d(2:1)共晶最优转速为550r/min。
118.表1.4球磨转速对粒径的影响(n＝3)
[0119][0120]
(2)球磨时间对粒径的影响
[0121]
称取ua与配体适量混合后加入20ml纯化水，固定转速，球磨时间分别设置为0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h，完成反应后，移取反应液稀释100倍，测定粒径，平行测定3次，记录数据，以时间为横坐标，粒径为纵坐标，用origin 8.0绘图。以粒径为指标，筛选最优时间。
[0122]
实验数据见表1.5，以时间为横坐标，以粒径为纵坐标，采用origin8.0作图，如图32。选择最小粒径的条件，优选得到ua:d(2:1)共晶最优时间为1h。
[0123]
表1.5球磨时间对粒径的影响(n＝3)
[0124][0125]
(3)药液质量体积比对粒径的影响
[0126]
固定最佳转速和时间，分别取适量ua和配体，按药液质量体积比分别为1:2、1:5、1:10、1:15、1:20加入纯化水置于球磨罐中，完成反应后，移取反应液稀释100倍，测定粒径，平行测定3次，记录数据，以转速为横坐标，粒径为纵坐标用origin 8.0绘图。以粒径为指标，筛选最优转速。
[0127]
实验数据见表1.6，以药液比为横坐标，以粒径为纵坐标，采用origin8.0作图，如图33。选择最小粒径的条件，优选得到ua:d(2:1)共晶最优药液质量体积比为1:10。
[0128]
表1.6药液比对粒径的影响(n＝3)
[0129][0130]
(4)最佳预处理工艺的验证
[0131]
依据最佳预处理工艺，平行制备3份ua共晶，测定粒径大小并计算rsd，验证预处理制备工艺条件。
[0132]
按优选得到的最佳预处理工艺条件制备ua:d(2:1)共晶，平行制备3批。测得每批共晶的粒径为278.28
±
4.7748，粒径分布指数(pdi)为0.1379
±
0.0253，rsd％为1.72％和3.22％，证明实验筛选得到的预处理制备工艺可靠，如表1.7。
[0133]
表1.7最佳预处理工艺的验证结果(n＝3)
[0134]
验证123均值
±
标准差rsd(％)平均粒径(nm)271.69280.29282.86278.28
±
4.77481.72粒径分布指(pdi)0.14970.16130.10270.1379
±
0.02533.22
[0135]
综上所述，ua:d(2:1)共晶前处理采用球磨转速为550 r/min、球磨时间为1 h、药液比为1:10时，所得样品粒径大小最佳，并得到验证。
[0136]
2、高压匀质法制备松萝酸共晶工艺条件优化
[0137]
(1)正交优化实验
[0138]
采用正交实验设计优化ua:d(2:1)共晶的高压匀质工艺。根据预实验及单因素考察确定ua:d(2:1)共晶的试验因素与水平，运行spss statistics 26软件，进入spss statistics数据编辑器，点击数据中正交设计，因素a为高压匀质压力，因素b为高压匀质次数，生成正交试验设计表，如表1.3。以粒径为指标，采用二次统计法计算评分，依据粒径指标最小出现次数选出最佳工艺。
[0139]
表1.3正交试验表
[0140][0141]
(2)最佳工艺验证实验
[0142]
按照星点响应面优化后得到的最佳制备工艺条件制备ua:d(2:1)共晶，考察粒径并以实测值与预测值的相对误差[(预测值－真实值)/预测值
×
100％]来考察所建数学模型的预测性。
[0143]
1)单一变量法筛选条件
[0144]
不同高压匀质压力及对应的匀质次数所得结果见表1.8、1.9。
[0145]
表1.8高压匀质条件对粒径的影响(n＝3)
[0146][0147]
表1.9高压匀质条件对pdi的影响(n＝3)
[0148][0149]
通过直接分析法可知，到当压力为50bar、100bar、150bar，匀质9、11、13次时，平均粒径的变化趋势和数据最具代表性，pdi值表明所得样品分布较为均匀。所以选择压力和次数这2个因素的3个水平，以平均粒径为指标，设计正交优化实验。
[0150]
2)正交试验结果
[0151]
正交实验结果如表1.10所示。
[0152]
表1.10正交试验结果
[0153][0154]
表1.11各因素相应水平下最小指标出现次数
[0155][0156]
由表1.10直观分析可知，当a和b的水平数都为2时，测得的平均粒径最小，为139.33nm，即方案a2b2最佳。通过计算，先求出因素a、b在相同水平对应的指标之和，记为k1、k2、k3；再分别计算出他们算术平均值，再计算出算数平均值的极差。极差越大，因素重要程度越高，且ra＞rb，所以确认高压匀质压力是主要影响因素。根据二次统计法，将两个因素不同水平时对应的指标进行比较。汇总表中各因素相应水平下最小指标出现次数，得到结果如表1.11。由表可知，在指标最理想数据中，a因素的2水平出现次数最多，而b因素的3水平出现次数最多，得到的最优方案为a2b3。与直接观察法和计算法得到的方案a2b2不同。通过对比验证，得到方案a2b3和方案a2b2平均粒径分别为144.69nm和138.45nm，因此最优方案为a2b2，即：匀质压力150bar，匀质次数9次。
[0157]
3)验证实验
[0158]
按照最优工艺条件平行制备ua:d(2:1)共晶3批，实验结果如表1.12所示。数据分析结果显示，测得平均粒径分别为140.25nm、139.20nm、145.03nm，粒径分布指数为0.1487、0.1613、0.1027，其中平均粒径的rsd％为1.79％，且pdi均小于0.2，分布均匀，证明正交实
验得到的制备工艺可靠。
[0159]
表1.12工艺验证实验(n＝3)
[0160][0161]
综上，采用球磨法-高压匀质法联用技术制备了ua:d(2:1)共晶。ua:d2:1共晶的最佳制备工艺条件为：球磨转速500r
·
min-1
，球磨时间1h，药液质量体积比1:2，高压匀质压力150bar，匀质次数9次，最终得到纳米级的ua:d(2:1)共晶。
[0162]
实施例3松萝酸共晶的表征的考察
[0163]
采用实施例1、2制备的ua:d(2:1)共晶作为分析对象。将ua、配体、ua:d(2:1)物混和ua:d(2:1)共晶四组样品通过uv、ft-ir、xrd、sem和tga-dsc分析松萝酸共晶的表征。
[0164]
1、紫外可见分光光度法(uv)分析
[0165]
将ua、配体、ua:d(2:1)物混和ua:d(2:1)共晶四组样品分别配制10μg/ml溶液，在200～400nm全波长扫描得到紫外全波长结果，将数据导入origin8.0处理后比较松萝酸、配体、物混及不同松萝酸共晶样品的紫外图谱。
[0166]
图34中，d仅有一个吸收峰，最大吸收波长是244nm；ua:d(2:1)物混最大吸收波长是230nm；ua:d2:1(dcm)仅有1个吸收峰，最大吸收波长是234nm，该波长处紫外吸收强度高于ua、d、ua:d(2:1)物混。
[0167]
图35中，比较同一浓度下ua、配体、ua:d(2:1)物混和ua:d(2:1)在200～400nm的紫外扫描图谱，ua的全波长曲线具有2个吸收峰，最大吸收波长为286nm；配体药物d仅有一个吸收峰，最大吸收波长是244nm；同比例物理混合物的最大吸收波长是230nm；ua:d(2:1)共晶仅有1个吸收峰，最大吸收波长是242nm，该波长处紫外吸收强度低于ua、物混，高于d。
[0168]
2、红外光谱法(ft-ir)分析
[0169]
ua、配体、ua:d(2:1)物混和ua:d(2:1)共晶四组样品粉末，在400～4000cm-1
的波长范围内扫描，得到光谱图和数据。使用origin8.0软件分析。图36中，与ua、d、ua:d2:1物混比较发现，ua:d2:1(dcm)在3100～2800cm-1
处的峰减弱，1706cm-1
处的-c＝o消失，在1655cm-1
处的峰峰强明显减弱，1265cm-1
处的和1046cm-1
处的尖锐峰消失。根据红外峰比较各组的图谱存在差异，判断ua共晶形成。
[0170]
图37中，ua中的1690.5cm-1
属于c＝o的伸缩振动峰，d中的酮羰基c＝o的伸缩振动峰波数为1709cm-1
，ua:d2:1物混中出现1690cm-1
和1709cm-1
两个波数均属于c＝o的伸缩振动峰，但在ua-d(2:1)共晶中吸收峰发生明显的红移，向低频方向移动至1653.5cm-1
；相比之下ua:d(2:1)中-oh的伸缩振动吸收峰发生蓝移，且有所加宽和增强。由此可以推断ua:d(2:1)中的c＝o和-oh形成氢键，提示ua共晶形成。
[0171]
3、x-射线衍射(xrd)分析
[0172]
ua、配体、ua:d(2:1)物混和ua:d(2:1)共晶四组样品进行x-射线衍射(xrd)分析，检测条件为用发射靶为cu ka靶，管电压和电流分别为40kv和30～40ma，扫描速率为1
°
·
min-1
，角度为2至60
°
扫描样品，扫描步长为0.02
°
，使用origin 8.0软件处理衍射图。见图38，与ua、d、ua:d2:1物混比较，ua:d2:1(dcm)在14.2
°
处的衍射峰明显减弱，整体的衍射峰
均减弱，主峰变成10.4
°
处的衍射峰，其他多处的衍射峰的减弱甚至消失，证明产生新的晶型，因此判断松萝酸药物共晶的产生。
[0173]
见图39，与ua、d、物混比较，明显看出ua:d(2:1)共晶在14.2
°
处的衍射峰明显减弱，整体的衍射峰均减弱，主峰变成10.4
°
处的衍射峰，其他多处的衍射峰的减弱甚至消失，证明产生新的晶型，因此判断松萝酸药物共晶的产生。
[0174]
4、扫描电镜法分析(sem)
[0175]
ua、配体、ua:d(2:1)物混和ua:d(2:1)共晶四组样品称取各样品适量，分别分散于盖玻片，镀金固定于铜板，利用扫描电镜在10kv下对电喷雾样品的表面形貌进行评估。
[0176]
如图40，发现松萝酸为柱状、块状结晶,多呈块状粒径较大；d为簇状晶体，表面光滑；制备得到的ua:d2:1(dcm)呈短柱状结晶，形貌上发生明显变化，因此判断ua共晶形成。
[0177]
如图41，ua原料药、d、ua:d2:1物理混合药物、ua:d(2:1)共晶扫描电镜结果有明显差异，ua为柱状、块状结晶，且粒径较大；d为簇状晶体，ua:d2:1物混为ua和d的形态的叠加；制备得到的ua:d(2:1)共晶形状较为规则，分布均匀，粒径明显减小，判断ua共晶形成。
[0178]
5、热重-差示扫描量热法(tga-dsc)
[0179]
dsc图谱通过使用mettler tga/dsc1/1600ht仪器测量。将用于dsc分析的样品置于坩埚中，在50ml/min的氮气流下以10℃/min的加热速率从30℃至800℃扫描。origin 8.0软件用于初步分析和评估谱图。
[0180]
由图42可知，ua:d2:1(dcm)的熔点为183.5℃，较ua(199℃)、d(276.5℃)和ua:d(2:1)物混(194℃)有了大幅度下降。在氮气氛围测试条件下，ua起始失重温度为272℃，到313℃时失重61.3％；d的起始失重温度为378℃，到398℃时失重90.4％；ua:d2:1物混在351.7℃开始失重，到358.9℃时失重81.9％；ua:d2:1(dcm)在220℃开始失重，到368℃时失重75.1％。说明ua:d2:1(dcm)共晶在220℃之前骨架较为稳定，同时也是不同于api和ccf的具有独特热学性质的新物质，判断ua共晶形成。
[0181]
由图43可知，ua:d(2:1)共晶的熔融温度为190℃，相较于ua(199℃)、d(276.5℃)和ua:d(2:1)物混(194℃)的熔融温度有大幅度下降。在氮气氛围测试条件下，ua起始失重温度为272℃，到313℃时失重61.3％；d的起始失重温度为378℃，到398℃时失重90.4％；ua:d 2:1物混在351.7℃开始失重，到358.9℃时失重81.9％；ua:d(2:1)共晶在245.5℃开始失重，到800℃时失重73.56％。说明ua:d(2:1)共晶在245.4℃之前骨架较为稳定，同时也是不同于api和ccf的具有独特热学性质的新物质，判断ua共晶形成。
[0182]
实施例4松萝酸-地奈德共晶体的理化性质的分析
[0183]
1溶解度测定
[0184]
1)不同ph值溶液的配制
[0185]
①
ph 1.2溶液：量取8.3ml盐酸(36.5％)于容量瓶中，加纯化水混匀并定容至1000ml，摇匀即得。
[0186]
②
ph 2.0缓冲液：a液：量取磷酸16.6ml于容量瓶中，加入纯化水定容至1000ml，摇匀；b液：称取磷酸氢二钠71.63g于容量瓶中，加入纯化水溶解，并定容至1000ml，摇匀；取a液725ml，b液275ml混合均匀即得。
[0187]
③
ph 3.0缓冲液：a液：称取十二水合磷酸氢二钠35.61g于容量瓶中，加水溶解并定容至1000ml，得0.2mol
·
l-1
磷酸氢二钠溶液；b液：称取21.01g一水柠檬酸于容量瓶中，加
水溶解并定容至1000ml，得0.1mol
·
l-1
柠檬酸溶液；取a液205.5ml，b液794.5ml混合摇匀，即得。
[0188]
④
ph 4.0缓冲液：取0.2mol
·
l-1
磷酸氢二钠溶液385.5ml，0.1mol
·
l-1
柠檬酸溶液614.5ml，混合摇匀，即得。
[0189]
⑤
ph 5.0缓冲液：取0.2mol
·
l-1
磷酸氢二钠溶液515ml，0.1mol
·
l-1
柠檬酸溶液485ml，混合摇匀，即得。
[0190]
⑥
ph 6.8缓冲液：a液：称取27.2170g磷酸二氢钾于容量瓶中，加入纯化水定容至1000ml，摇匀得0.2mol
·
l-1
磷酸二氢钾溶液；b液：称取氢氧化钠8.0g于容量瓶中，加入纯化水溶解，并定容至1000ml，摇匀得0.2mol
·
l-1
氢氧化钠溶液；取a液250ml，b液118ml，加水稀释并定容至1000ml，摇匀即得。
[0191]
⑦
ph 7.2缓冲液：量取0.2mol
·
l-1
磷酸二氢钾溶液250ml和0.2mol
·
l-1
氢氧化钠溶液175ml混合，加入纯化水稀释并定容至1000ml，摇匀即得。
[0192]
2)工作曲线的建立
[0193]
①
ua及配体q、d溶液配制：精密称取ua、q、d10 mg于100ml容量瓶中，加水配制成浓度为0.1mg
·
ml的ua、q、d溶液，稀释成20、18、16、14、12、10、8、4μg
·
ml-1
一系列溶液，测定吸光度值，以浓度为横坐标，以吸光度abs为纵坐标，绘制标准曲线。
[0194]
②
ua共晶溶液配制：精密称取ua:q1:1(ea)、ua:q1:1(dcm)、ua:d2:1(dcm)、ua:q2:1(acetone)、ua:q(1:1)、ua:d(2:1)10mg于100ml容量瓶中，加水配制成浓度为0.1mg
·
ml-1
的溶液，稀释成20、18、16、14、12、10、8、4μg
·
ml-1
一系列溶液，测定吸光度值，以浓度为横坐标，以吸光度abs为纵坐标，绘制标准曲线。
[0195]
③
方法学验证
[0196]
(1)精密度研究
[0197]
取低(4μg
·
ml-1
)、中(12μg
·
ml-1
)、高(16μg
·
ml-1
)三种浓度的ua溶液，在288nm紫外检测5次，记录其吸光度值，计算精密度。
[0198]
(2)重复性研究
[0199]
平行制备6份6μg
·
ml-1
ua原料药样品溶液，在288nm紫外检测，记录其吸光度值，计算rsd值。
[0200]
(3)稳定性研究
[0201]
取同一ua对照品溶液，在0h、2h、4h、8h、12h、24h，在288nm紫外检测，记录其吸光度值，计算rsd值。
[0202]
(4)加样回收率研究
[0203]
精密量取已知含量的原料药样品液(12μg
·
ml-1
)5ml置于10ml容量瓶中，共9份。每3份分别精密加入浓度为12μg
·
ml-1
的对照品溶液4ml、5ml、6ml，相当于其含有80％、100％、120％，共9份，在288nm紫外检测，记录其吸光度值，计算平均回收率。根据公式：回收率(％)＝(c-a)/b
×
100％，计算回收率。(c为实测值、b为加入对照品量、a为供试品所含被测成分量)
[0204]
①
建立ua、d及ua:d2:1(dcm)、ua:d(2:1)在纯化水中的溶解工作曲线，线性回归方程如表3.3，excel作图见图44～图46。
[0205]
表3.3溶解度工作曲线
[0206][0207][0208]
②
精密度结果记录如表3.4，rsd均小于2.0％，精密度符合要求，表明该方法可行。
[0209]
表3.4精密度结果(n＝5)
[0210][0211]
③
重复性结果记录如表3.5，重复性实验结果计算rsd值为2.29％，表明重复性良好，符合要求。
[0212]
表3.5重复性结果(n＝6)
[0213][0214]
④
稳定性研究结果记录如表3.6，计算rsd值为1.82％，表明样品溶液在24h内较为稳定。
[0215]
表3.6稳定性实验(n＝6)
[0216][0217]
④
加样回收率结果记录如表3.7，ua的平均加样回收率为2.45％，计算得到rsd值为2.45％《3％，表明该方法准确度符合要求。
[0218]
表3.7加样回收率实验(n＝9)
[0219][0220][0221]
3)溶解度的测定
[0222]
分别称取过量的ua、d、ua:d2:1(dcm)、ua:d(2:1)各样品，加入到10ml ph 1.2～7.2各磷酸缓冲液中，使其形成过饱和溶液，在设置37℃、转速200r
·
min-1
的条件下恒温振荡72h达到饱和。将各样品取出，过滤，得到各待测样品溶液，备用。分别在288nm、248nm、244nm、242nm下使用紫外分光光度计测定各样品含量，计算不同ph下各个样品的溶解度，并使用origin 8.0进行统计分析。
[0223]
不同ph值条件下，ua、d及不同ua共晶的溶解度如图52所示。
[0224]
由图48分析可知，随着ph值从1.2增加到7.2，ua:d2:1(dcm)的溶解度随ph值增加而增加，且该共晶在ph 7.2时溶解度最大，是该ph值下ua溶解度的5倍。
[0225]
由图49分析可知，随着ph值从1.2增加到7.2，ua:d(2:1)共晶的溶解度随ph值增加变化不明显，且在各ph值条件下，ua:d(2:1)的溶解度略大于ua，但小于d，说明制备得到的ua:d(2:1)共晶溶解度无明显改善。
[0226]
比较各组溶解度，有结果可以得到在ph 1.2～7.2范围，不同ua共晶的溶解度提高数倍，且具有统计学意义。制成ua:d2:1(dcm)和ua:d(2:1)ua共晶后，相比较ua，溶解度均有不同程度的提高，其中ua:d2:1(dcm)的溶解度改善最好。
[0227]
2、体外溶出度测定
[0228]
1)工作曲线的建立
[0229]
(1)ua溶液配制：精密称取ua1.0 mg于25ml容量瓶中，加ph 7.2磷酸缓冲液配制成浓度为40μg
·
ml-1
的ua溶液，稀释成36、32、28、24、20、16、8μg
·
ml-1
一系列溶液，测定吸光度值，以浓度为横坐标，以吸光度abs为纵坐标，绘制标准曲线。
[0230]
(2)配体d溶液配制：精密称取d1.0mg于25ml容量瓶中，加ph 7.2磷酸缓冲液配制成浓度为40μg
·
ml-1
的d溶液，稀释成36、32、28、24、20、16、8μg
·
ml-1
一系列溶液，测定吸光度值，以浓度为横坐标，以吸光度abs为纵坐标，绘制标准曲线。
[0231]
(3)ua共晶溶液配制：精密称取ua:d2:1(dcm)1.0mg于25ml容量瓶中，加ph 7.2磷酸缓冲液配制成浓度为40μg
·
ml-1
的ua溶液，稀释成36、32、28、24、20、16、8μg
·
ml-1
一系列溶液，测定吸光度值，以浓度为横坐标，以吸光度abs为纵坐标，绘制标准曲线。
[0232]
2)体外溶出度及油水分配系数的测定
[0233]
精密称取ua、d、ua:d2:1(dcm)、ua:d(2:1)各样品适量至透析袋(截留分子量3500)中，加入10ml含有1％吐温80的纯化水溶剂中，在37℃、转速150r
·
min-1
条件下，恒温振荡，分别于1、2、4、6、8、10、12h取样3ml，并及时补充同温度3ml相同溶出介质。在288nm、248nm、244nm、242nm波长下测定吸光度值，记录数据，根据公式3计算各个样品累积溶出百分率f(％)，绘制时间-累积溶出度曲线。
[0234][0235]
其中：w：药物加入的总量(mg)
[0236]
mi(mj)：第i次(第j次)取样时间测得的浓度(mg
·
ml-1
)
[0237]
i，j＝1，2，4，6，8，10，12(对应时间为1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h)
[0238]
采用经典摇瓶法，以正辛醇为油相(o)、去离子水为水相(w)，以油水比为4:1的比例置于分液漏斗中振摇，过夜，使油水两相达到饱和，将过量的ua、d、ua:d2:1(dcm)、ua:d(2:1)样品加入分液漏斗中，在(37
±
0.5)℃、转速150r
·
min-1
条件下恒温振荡器36h，取出，静置分层后，将油相和水相分离，分别保存备用。分别取油相和水相稀释适宜倍数后，在288nm、248nm、244nm、242nm波长下测定吸光度值，记录数据，计算油相中药物浓度与水相中药物浓度，按公式：p＝4*co/cw(其中：p为油水分配系数，co为油相中药物浓度，cw为水相中药物浓度)，计算ua、配体及各个ua共晶的油水分配系数lgp。
[0239]
ua、d及ua:d2:1(dcm)、ua:d(2:1)共晶的体外溶出度测定结果如图50。
[0240]
由图50可知，ua:d2:1(dcm)共晶的体外累积溶出度相较于ua和配体均有所增加。在12h时，ua:d2:1(dcm)的累积溶出度为ua的6倍，ua:d(2:1)共晶的累积溶出度改善不明显。结果表明，ua与适宜的配体形成共晶后可起到改善溶解度和溶出度的效果。
[0241]
3松萝酸及各共晶样品油水分配系数测定结果
[0242]
ua及ua共晶的油水分配系数计算结果如表3.8。ua:d2:1(dcm)、ua:d(2:1)的lg p
值分别为2.75
±
0.04、2.74
±
0.04，与ua的油水分配系数lg p值2.89
±
0.01比较，ua共晶的油水分配系数均有所降低，提示ua形成共晶后对其经皮渗透性能会有所改善。
[0243]
表3.8不同松萝酸共晶油水分配系数(n＝3)
[0244][0245]
结合溶解性、体外溶出度和油水分配系数考察结果，选取ua及ua:d2:1(dcm)进一步进行体外透皮实验，体外累积透皮百分率结果如表4.9所示，并进行零级反应方程、一级反应方程及higuchi方程拟合，结果见表4.10，采用origin 8.0绘制图ua及各ua共晶的体外累积透皮率，如图51所示。
[0246]
表3.9ua及ua共晶体外累积透皮量(n＝3)
[0247][0248]
表3.10体外透皮方程拟合
[0249]
药物零级反应方程r2值一级反应方程r2值higuchi反应方程r2值uay＝3.58+0.5x0.9435y＝13.87(1-e-0.13x
)0.8625y＝2.7x
1/2
+0.910.9953ua:d2:1(dcm)y＝4.62+0.648x0.9773y＝22.42(1-e-0.080x
)0.6479y＝3.27x
1/2
+1.080.9004
[0250]
由图表3.9可知，ua累积渗透量为716.88
±
113.65μg/cm2，ua:d2:1(dcm)24 h累积渗透量为1031.40
±
214.13μg/cm2。与ua 24 h累积渗透量比较，ua:d2:1(dcm)提高了1.44倍。表明ua共晶在渗透性能方面显著优于ua。
[0251]
进行体外透皮方程拟合，由表3.10可知，ua的体外经皮渗透行为符合higuchi反应方程；ua:d2:1(dcm)的体外经皮渗透行为符合零级反应方程。
[0252]
实施例5松萝酸共晶抗菌活性考察
[0253]
1、菌种的活化和生长曲线的测定绘制
[0254]
取各菌株种子液，按照2％接种量转接至盛有100 ml液体培养基的锥形瓶内，摇匀后放入37℃、150 r
·
min-1
恒温培养，在0、1、2、4、6、8、10、12、16、20、24 h取3 ml混合液，用无菌培养基为空白对照测定其od
600
值，以od值为纵坐标、培养时间为横坐标，绘制生长曲线。
[0255]
2、溶液的配制
[0256]
精密称取ua、d适量，加入5 ml dmso溶解后加入等体积纯化水摇匀得到1280μg
·
ml-1
溶液，4℃保存备用。
[0257]
精密称取12.8 mg ua:d2:1(dcm)、ua:d(2:1)共晶，加入5 ml dmso溶解后加入等体积纯化水摇匀得到1280μg
·
ml-1
溶液，4℃保存备用。
[0258]
3、松萝酸、配体及共晶各组mic的测定
[0259]
将菌液稀释至5
×
105cfu
·
ml-1
备用。采用微量肉汤稀释法，等比稀释得到一系列药液的浓度为640、320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625μg
·
ml-1
，示意图如图52所示。金葡球菌、mrsa在37℃下摇床培养20h，白色念球菌和马拉色菌在35℃下摇床培养36h取出测定od
600
，计算公式5如下，平行实验3组，记录结果，计算各样品的mic。
[0260][0261]
测定各时间点菌液od
600
值，结果见图53。
[0262]
由图53可知，金葡球菌和mrsa对数生长期是2～8h，白色念球菌对数生长期是6～12h，马拉色菌对数生长期为8～16h。结合实际操作条件，选择金葡球菌和mrsa摇床培育时间为6h；白色念球菌和马拉色菌摇床培育时间为10h。
[0263]
各组样品的体外抗菌结果，如表4.3所示。
[0264]
表4.3不同松萝酸共晶mic浓度
[0265][0266]
由表可知，松萝酸对金葡球菌、mrsa、白色念球菌、马拉色菌的mic值分别为20、20、640、160μg
·
ml-1
；d对金葡球菌、mrsa、白色念球菌、马拉色菌的mic浓度计算结果分别是320、320、320、160μg
·
ml-1
；结果显示ua:d 2:1(dcm)以及ua:d(2:1)共晶对白色念球菌mic值降低值320μg
·
ml-1
，对其他3个菌的mic与ua相同。
[0267]
实施例6松萝酸共晶抗炎及创面修复活性考察
[0268]
1、制剂
[0269]
将peg400:peg4000按4.3:0.7的比例混合，加热熔融作为软膏剂基质，分别精密称取ua、d、ua:d2:1(dcm)共晶适量，加入软膏剂基质中混合均匀，匀质处理后得到10mg
·
10g-1
规格的药物软膏，备用。
[0270]
2、动物实验
[0271]
将80只昆明鼠适应性饲养5d后随机分为10组(n＝8)，分别为正常组、对照组、模型组、ua组、d组、ua:d2:1(dcm)(ddcm)组、阳性药物组(百多邦软膏)。除正常组外，常规消毒和麻醉后，参照全层切口法，在小鼠背部剃毛后制备0.5cm
×
0.5cm大小的伤口，并对除对照组外其他8组滴加109cfu
·
ml-1
浓度的金黄色葡萄球菌菌液20μl，造成伤口感染模型。对照组涂抹生理盐水，各实验组涂抹相应软膏进行治疗，给药剂量为6.6mg
·
kg-1
。给药14d，每天记录小鼠体重和健康状况，拍照记录伤口愈合情况。
[0272]
第15d记录各数据后，处死动物，取血清做elisa检测，并取出各组动物内脏和背部伤口皮肤，以生理盐水清洗后分组编号，保存于4％多聚甲醛通用型组织固定液中，4℃保存
备用。
[0273]
连续14d给药后，眼球取血，用肝素钠采血管收集后4℃离心取上清液。加入样本(或标准品)、一抗工作液、酶标抗体工作液、底物工作液，反应过后加入终止液，酶标仪450nm分别测定各样本的光密度(od)值，基于标准曲线计算血清中tnf-α、il-6、il-10含量数值。
[0274]
绘制各组小鼠体重的变化曲线，结果见图54。由结果可知，小鼠体重基本保持平稳，因此各组药物给药后不影响小鼠体重。
[0275]
由图55可以看出，在连续给药14d后，各组的小鼠创面基本愈合。观察每天各组小鼠创面情况，发现模型组小鼠在第3d仍存在有少量渗出液的情况，给药14d后还存在部分创口；阳性药物组(百多邦)、对照组的创口则呈现干燥状态，且12d后对照组伤口基本愈合。ua组在给药14d无明显创口，基本愈合，证实ua具有抗菌、促进创面愈合的作用。d组可以明显看出创面减小。与模型组比较，ua:d2:1(dcm)ua共晶药物组的小鼠创面均明显减小，在12d时已无明显创口，创面中心处可见基底红润充血，少量肉芽组织已经新生，可观察到较薄的新生皮肤，愈合部分皮肤光滑。
[0276]
各组大鼠不同时间点再生皮肤组织形态见图56。由图可见，连续给药第14d，control组可见大量胶原纤维分泌，胶原纤维排列并不紧致有序，分布于新生真皮层中，未见皮肤附属器的出现，可观察到明显的微血管形成组织愈合迹象；而假手术感染组皮肤愈合进程较慢，大多被炎性渗出物填充，皮肤真皮层仍见大量纤维细胞和少较少胶原纤维，表皮层也较薄。ua组表皮层愈合进程较快，已与正常皮肤表皮结构相似。新生真皮层中可见少量成纤维细胞，并有大量胶原纤维紧致排列，还可见到处于分化阶段的皮肤附属器；d组胶原纤维排列并不紧致有序，分布于新生真皮层中，未见皮肤附属器的出现；drug组表皮层愈合，新生真皮层中可见少量成纤维细胞，并有大量胶原纤维紧致排列。ua:d2:1(dcm)(ddcm)组表皮层愈合进程快，新生真皮层中可见少量成纤维细胞，并有大量胶原纤维紧致排列，还可见到皮肤附属器，已与正常皮肤表皮结构相似。综合以上结果表明，ua、ua:d2:1(dcm)共晶促进了创面修复进程。
[0277]
检测各组血清中的促炎因子tnf-α、il-6及抗炎因子il-10水平，采用origin 8.0绘图，结果见见表5.3和图57-59。与对照组比较，模型组血清tnf-α、il-6、il-10的水平显著升高(p《0.01)。与模型组比较，ua组的il-6、tnf-α的水平显著降低(p《0.01、p《0.001)，il-10的水平略有升高，无显著性差异(p》0.05)；ua:d2:1(dcm)的il-6、tnf-α的水平显著降低(p《0.001)，il-10的水平略有降低，但无显著性差异(p》0.05)；d组和阳性药物组(drug组)tnf-α、il-6、il-10的水平均降低，无显著性差异(p》0.05)。与drug组比较，ua:d2:1(dcm)和ua组的il-10、il-6、tnf-α的水平略有升高，均无显著性差异。因此，判断ua及ua共晶通过抑制促炎因子il-6、tnf-α的分泌起到抗炎作用，促进创面修复，其中ua:d2:1(dcm)效果最佳。
[0278]
表5.3检测各组血清中的促炎因子tnf-α、il-6及抗炎因子il-10水平
[0279]
组别il-10il-6tnf-αnormal1052.04
±
121.2825.77
±
3.08***
###
38.12
±
0.93***control1057.39
±
35.9515.70
±
2.4146.25
±
3.40model1202.36
±
26.7423.83
±
3.36
###
66.17
±
11.37
###
drug1120.92
±
17.394.55
±
1.7538.67
±
4.85
d1126.73
±
26.5822.66
±
2.69
###
34.36
±
0.92ua1272.72
±
61.8613.77
±
2.91**42.45
±
3.38***ua:d2:1(dcm)1138.57
±
92.3314.16
±
2.00***40.83
±
4.08***
[0280]
注：与模型组比较，*p＜0.05；**p＜0.01；***p《0.001；与drug组比较，
#
p＜0.05；
##
p＜0.01；
###
p《0.001。

技术特征：
1.一种松萝酸-地奈德共晶，其特征在于：松萝酸-地奈德共晶主药成分为松萝酸，配体成分为地奈德。2.根据权利要求1所述的松萝酸-地奈德共晶，其特征在于：所述松萝酸与地奈德的化学计量比为1-2:2-1。3.根据权利要求2所述的松萝酸-地奈德共晶，其特征在于：所述松萝酸与地奈德的化学计量比为2:1。4.一种松萝酸-地奈德共晶的制备方法，其特征在于：溶剂蒸发法制备松萝酸-地奈德共晶。5.根据权利要求4所述的松萝酸-地奈德共晶的制备方法，其特征在于：所述溶剂蒸发法制备松萝酸-地奈德共晶包括以下步骤：1)按照化学计量比精密称取主药ua和各配体加入到反应瓶中；2)加入溶剂，充分磁力搅拌溶解后，过滤，收集滤液于西林瓶中；3)室温下挥干，得到ua药物共晶。6.根据权利要求5所述的松萝酸-地奈德共晶体的制备方法，其特征在于：步骤2)所述溶剂为二氯甲烷。7.权利要求1-3任一项所述松萝酸-地奈德共晶体在制备抗菌制剂中的应用。8.权利要求1-3任一项所述松萝酸-地奈德共晶体在制备抗炎制剂中的应用。9.权利要求1-3任一项所述权利要求松萝酸-地奈德共晶体在制备皮肤创面修复制剂中的应用。

技术总结
本发明提供了一种松萝酸-地奈德共晶及其制备方法，所述松萝酸-地奈德共晶主药成分为松萝酸，配体成分为地奈德。本发明提供的松萝酸-地奈德共晶有效的改善溶解度、溶出度和渗透的效果；同时，松萝酸-地奈德共晶能加快表皮层愈合进程，促进创面修复进程；同时松萝酸-地奈德共晶通过抑制促炎因子IL-6、TNF-α的分泌起到抗炎作用，促进创面修复。促进创面修复。促进创面修复。


技术研发人员：赵颖 李芮
受保护的技术使用者：重庆理工大学
技术研发日：2022.10.12
技术公布日：2023/7/11