一种盐酸奥洛他定片及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸奥洛他定片及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸奥洛他定是一种第二代抗组胺类药物，具有高效的拮抗组胺h1受体活性的作用，并抑制化学递质(白三烯、凝血恶烷、paf等)的生成和游离，对神经递质速激肽的游离具有抑制作用,且其不易透过血脑屏障，无显著的中枢抑制作用，盐酸奥洛他定片临床上用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、瘙痒性皮肤病(湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症、寻常性银屑病、渗出性多形红斑)，临床上盐酸奥洛他定片需要快速溶出以确保疗效。
3.口服固体片剂是临床上使用最普遍的一种剂型，临床上为了方便调整用药剂量，降低治疗成本，解决老年人、儿童等一些特殊人群的用药问题，经常会人为将药片分割(药剂科称为药片分劈)后使用。带有功能性刻痕的片剂(是指带有一道或多道刻痕，以便于进行剂量分割的片剂。
4.盐酸奥洛他定片在国内上市的kyowa hakko kirin co.,ltd的原研制剂(商品名为阿洛刻)仅有带刻痕的5mg一个规格，因此其是否方便分割在临床特殊人群给药和个性化治疗时具有重要意义。
5.目前国内公开的专利cn101695480a涉及盐酸奥洛他定分散片及其制备方法和质量控制方法、cn101632646a公开了一种盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法、cn110882223a公开了直接压片的盐酸奥洛他定片剂配方均仅关注制剂的溶出和有关物质情况，但是均未关注其作为分割片的分剂量准确性。
6.刻痕片剂为穿过药片表面的连续凹痕，用于将药片分割成较小子单位。刻痕片剂的现有形式的问题是公知的。这些问题包括活性药物的损失、药片的不精确分割，分割片段的脆碎度较大或稳定性较差等，因此将药片进行分割通常达不到理想状况。而且，对于不同的药物，物料的性质不同，导致掰分的难度不同。掰分片能够增强吞咽困难患者的临床给药顺应性，或满足需要非全片剂量患者的治疗。但是，实现掰分片的剂量精准型以及在临床使用中的剂量灵活性是所有可掰分的口服固体片剂所面临的技术挑战：fda指南要求分别用手工和器械掰分后测试，掰分后的质量损失小于3.0％，分割片段的脆碎度不大于1.0％，分割片段cu符合usp《905》要求，分割片段溶出度和完整片相似(分别测试硬度上、下限的药片)，分割片段需要在医用储药盒/瓶中至少3个月保持稳定等。
7.发明人在研究过程中发现，采用0.1％-10％(质量浓度)的聚乙烯醇5-88水溶液作为粘合剂湿法制粒压片，并控制片剂硬度在60-100n时，制得的分割片分剂量准确性更高，具有较好的溶出性能和稳定性，患者使用更加便利和安全。
8.聚乙烯醇是一种水溶性合成聚合物，分子中具有亲水基团和疏水基团，通过聚合度和水解作用控制粘度，具有较好的粘合和粘附性，不同粘度的聚乙烯醇可作为片剂薄膜包衣成分、湿法制粒粘合剂、液体制剂分散剂等应用于药学领域。聚乙烯醇根据黏度和水解度进行分类，不同等级的两位数命名法由在20℃(第一个数字)和4％溶液的粘度和聚合物
的水解度(第二个数字)组成。聚乙烯醇5-88表示等级为5mpa
·
s粘度和88％水解度，其黏度适宜作为湿法制粒粘合剂，水溶液稳定性高，作为粘合剂用于片剂可影响片剂的硬度和磨损性能。
9.硬度是片剂的抗压强度，即其径向破碎力。硬度对药物生产及质量有重要的影响，发明人在研究中发现，将盐酸奥洛他定片的硬度控制在60-100n，可有效提高片剂的分割性能，且手工分割过程顺利，便于患者掰片使用药物。
10.本发明通过使用0.1％-10％(质量浓度)的聚乙烯醇5-88水溶液作为粘合剂湿法制粒压片，并控制片剂硬度在60-100n，得到的片剂分割性能较好，具有较好的溶出性能和稳定性，生产过程简单，适宜工业化生产和临床使用。


技术实现要素：

11.本发明针对上述问题，提供了一种盐酸奥洛他定片固体组合物及其制备方法，得到的片剂分割性能较好，具有较好的溶出性能和稳定性，生产过程简单，适宜工业化生产和临床使用。
12.为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
13.一方面，本发明提供了一种盐酸奥洛他定片固体组合物，包含活性组分盐酸奥洛他定、填充剂、崩解剂、润滑剂和聚乙烯醇5-88水溶液。
14.优选地，所述的组合的重量份数可以为：盐酸奥洛他定2-8份、填充剂95-115份、崩解剂5-12份、润滑剂1-4份和20-60份聚乙烯醇5-88水溶液。
15.进一步优选地，所述的组合的重量份数可以为：盐酸奥洛他定4-6份、填充剂100-110份、崩解剂6-10份、润滑剂1-3份和30-50份聚乙烯醇5-88水溶液。
16.更优选地，所述的组合的重量份数可以为：盐酸奥洛他定5份、填充剂105份、崩解剂8份、润滑剂2份和40份聚乙烯醇5-88水溶液。
17.优选地，所述的填充剂包含微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的至少一种；进一步优选地，在一些实施例中，所述的填充剂可以为微晶纤维素和乳糖或淀粉的混合物。
18.优选地，所述的崩解剂包含低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的至少一种；进一步优选地，所述的崩解剂可以为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的至少一种。
19.优选地，所述的润滑剂包含硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅、胶态二氧化硅中的至少一种；进一步优选地，所述的润滑剂可以为硬脂酸镁。
20.优选地，所述的聚乙烯醇5-88水溶液的质量浓度可以为0.1％-10％；进一步优选地，所述的聚乙烯醇5-88水溶液的质量浓度包括但不限于1％、5％、10％。
21.优选地，所述的盐酸奥洛他定含量为5mg。
22.另一方面，本发明还提供了一种盐酸奥洛他定片固体组合物的制备方法，包含以下步骤：
23.1)将盐酸奥洛他定、填充剂、崩解剂、润滑剂按配方量混合均匀；
24.2)加入聚乙烯醇5-88水溶液进行湿法制粒，干燥，过筛，得湿颗粒；
25.3)加入润滑剂混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为60-100n。
26.优选地，所述的干燥的具体操作为：将湿颗粒在50-70℃烘箱中干燥120-180分钟。
27.相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
28.通过加入0.1％-10％(质量浓度)的聚乙烯醇5-88水溶液作为粘合剂湿法制粒压片，并控制片剂硬度在60-100n，本发明制备的盐酸奥洛他定分割片分剂量准确性更高，具有较好的溶出性能和稳定性，患者使用更加便利和安全。
具体实施方式
29.为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。实施例中的所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义。
30.实施例1
31.采用表1中所列成分制备盐酸奥洛他定片。
32.表1
[0033][0034][0035]
制备工艺：
[0036]
将盐酸奥洛他定、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入5％聚乙烯醇5-88水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥150分钟，24目筛整理，加入硬脂酸镁混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为60-80n。
[0037]
实施例2
[0038]
采用表2中所列成分制备盐酸奥洛他定片。
[0039]
表2
[0040]
原辅料每片所含量(mg)盐酸奥洛他定5微晶纤维素30淀粉75羧甲基淀粉钠8硬脂酸镁2
5％聚乙烯醇5-88水溶液40
[0041]
制备工艺：
[0042]
将盐酸奥洛他定、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入5％聚乙烯醇5-88水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥150分钟，24目筛整理，加入硬脂酸镁混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为80-100n。
[0043]
实施例3
[0044]
采用表3中所列成分制备盐酸奥洛他定片。
[0045]
表3
[0046]
原辅料每片所含量(mg)盐酸奥洛他定5微晶纤维素30淀粉75羧甲基淀粉钠8硬脂酸镁21％聚乙烯醇5-88水溶液40
[0047]
制备工艺：
[0048]
将盐酸奥洛他定、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入1％聚乙烯醇5-88水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥150分钟，24目筛整理，加入硬脂酸镁混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为60-80n。
[0049]
实施例4
[0050]
采用表4中所列成分制备盐酸奥洛他定片。
[0051]
表4
[0052]
原辅料每片所含量(mg)盐酸奥洛他定5微晶纤维素30淀粉75交联聚维酮8硬脂酸镁210％聚乙烯醇5-88水溶液40
[0053]
制备工艺：
[0054]
将盐酸奥洛他定、微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮混合均匀，加入10％聚乙烯醇5-88水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥150分钟，24目筛整理，加入硬脂酸镁混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为80-100n。
[0055]
对比例1
[0056]
采用表5中所列成分制备盐酸奥洛他定片。
[0057]
表5
[0058]
原辅料每片所含量(mg)盐酸奥洛他定5
微晶纤维素30乳糖75交联羧甲基纤维素钠8硬脂酸镁25％聚乙烯醇4-8840
[0059]
制备工艺：
[0060]
将盐酸奥洛他定、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入5％聚乙烯醇4-88水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥150分钟，24目筛整理，加入硬脂酸镁混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为60-80n。
[0061]
对比例2
[0062]
采用表6中所列成分制备盐酸奥洛他定片。
[0063]
表6
[0064]
原辅料每片所含量(mg)盐酸奥洛他定5微晶纤维素30乳糖75交联羧甲基纤维素钠8硬脂酸镁2纯化水40
[0065]
制备工艺：
[0066]
将盐酸奥洛他定、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入纯化水进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥150分钟，24目筛整理，加入硬脂酸镁混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为60-80n。
[0067]
对比例3
[0068]
采用表7中所列成分制备盐酸奥洛他定片。
[0069]
表7
[0070]
原辅料每片所含量(mg)盐酸奥洛他定5微晶纤维素30淀粉75羧甲基淀粉钠8硬脂酸镁25％聚乙烯醇5-88水溶液40
[0071]
制备工艺：
[0072]
将盐酸奥洛他定、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入5％聚乙烯醇5-88水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥150分钟，24目筛整理，加入硬脂酸镁混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为30-50n。
[0073]
对比例4
[0074]
采用表8中所列成分制备盐酸奥洛他定片。
[0075]
表8
[0076][0077][0078]
制备工艺：
[0079]
将盐酸奥洛他定、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入5％聚乙烯醇5-88水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥150分钟，24目筛整理，加入硬脂酸镁混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为110-130n。
[0080]
对比例5
[0081]
采用表9中所列成分制备盐酸奥洛他定片。
[0082]
表9
[0083]
原辅料每片所含量(mg)盐酸奥洛他定5微晶纤维素30乳糖75交联羧甲基纤维素钠8硬脂酸镁20.01％聚乙烯醇5-88水溶液40
[0084]
制备工艺：
[0085]
将盐酸奥洛他定、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入0.01％聚乙烯醇5-88水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥150分钟，24目筛整理，加入硬脂酸镁混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为60-80n。
[0086]
对比例6
[0087]
采用表10中所列成分制备盐酸奥洛他定片。
[0088]
表10
[0089]
[0090][0091]
制备工艺：
[0092]
将盐酸奥洛他定、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入15％聚乙烯醇5-88水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥150分钟，24目筛整理，加入硬脂酸镁混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为60-80n。
[0093]
对比例7
[0094]
采用表11中所列成分制备盐酸奥洛他定片。
[0095]
表11
[0096]
原辅料每片所含量(mg)盐酸奥洛他定5微晶纤维素30乳糖75交联羧甲基纤维素钠8硬脂酸镁25％聚乙烯醇8-88水溶液40
[0097]
制备工艺：
[0098]
将盐酸奥洛他定、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入5％聚乙烯醇8-88水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥150分钟，24目筛整理，加入硬脂酸镁混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为60-80n。
[0099]
对比例8
[0100]
采用表12中所列成分制备盐酸奥洛他定片。
[0101]
表12
[0102]
原辅料每片所含量(mg)盐酸奥洛他定5微晶纤维素30乳糖75交联羧甲基纤维素钠8硬脂酸镁25％聚乙烯醇17-88水溶液40
[0103]
制备工艺：
[0104]
将盐酸奥洛他定、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入5％聚乙烯醇17-88水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒在60℃烘箱中干燥150分钟，24目筛整理，加入硬脂酸镁混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为60-80n。
[0105]
测试例1
[0106]
刻痕片的体外研究
[0107]
参考国家药品监督管理局药品审评中心2020年10月22日发布的《化学仿制药口服片剂功能性刻痕设计和研究技术指导原则(试行)》，采用手工分割和刀片分割两种方式对实施例、对比实施例和原研制剂阿洛刻进行研究。
[0108]
(1)重量差异
[0109]
取30整片，取每个片子一个分割后部分进行称重，其他部分不用，计算平均重量，分割后部分重量超出平均重量85％-115％的不能多于1个，如果有一个以上分割后部分重量超过平均重量的85％-115，或者有一个分割后部分重量超过平均重量的75％-125％，则判定为不合格。
[0110]
表13超出85％-115％片剂个数(个)
[0111]
分割方式手工刀片实施例100实施例200实施例300实施例400对比例123对比例234对比例343对比例423对比例544对比例623对比例732对比例854原研00
[0112]
(2)含量均匀度
[0113]
因本品分割后部分的主药含量小于25％，按照《中国药典》2020版四部《0941含量均匀度检查法》要求，应进行含量均匀度检查。取10整片，取每个片子中的一个分割部分进行含量均匀度检测，其他部分不用。采用手工掰片和刀片切割两种方法分别测定。a+2.2s应小于15。
[0114]
表14含量均匀度(a+2.2s值)
[0115]
分割方式手工刀片实施例17.516.37实施例25.265.68实施例38.127.65实施例47.976.51对比例115.1816.56对比例219.2220.23对比例317.2717.61对比例418.6219.22对比例518.3119.37对比例617.5619.62对比例716.8315.98对比例823.6520.36
原研13.8614.92
[0116]
(3)重量损失
[0117]
取15整片，分割前精密称重，分割后均去除散落药屑精密称重。将分割后部分(30个半片)与15片完整片相比，计算重量损失。采用手工掰片和刀片切割两种方法分别测定。重量损失应小于3％。
[0118]
表15重量损失(％)
[0119][0120][0121]
(4)脆碎度
[0122]
取片剂约6.5g，按照《中国药典》2020版四部《0923片剂脆碎度检查法》对分割片进行脆碎度检测。采用手工掰片和刀片切割两种方法分别测定。减失重量不得超过1％。
[0123]
表16脆碎度(％)
[0124]
分割方式手工刀片实施例10.190.25实施例20.150.20实施例30.320.26实施例40.090.17对比例11.251.36对比例21.531.62对比例31.421.45对比例41.080.98对比例51.561.35对比例61.211.08
对比例71.311.45对比例80.781.02原研0.520.42
[0125]
(5)溶出度
[0126]
选用日本药典(jp18)中盐酸奥洛他定片规定的溶出条件：溶出装置为桨法并使用沉降篮，溶出介质为水，溶出介质体积为900ml，溶出温度为37
±
0.5℃，对未分割片剂进行溶出度考察，并对手工掰片和刀片切割两种分割方式产生的分割片也进行溶出度考察，15分钟溶出度应不少于85％。
[0127]
表17溶出度结果(n＝12)
[0128][0129][0130]
(6)稳定性研究
[0131]
按照药审中心发布的《化学仿制药口服片剂功能性刻痕设计和研究技术指导原则(试行)》中推荐的考察条件25℃
±
2℃/60％rh
±
5％rh，将分割后部分放入高密度聚乙烯瓶中，不密封，盖紧瓶盖，进行90天稳定性考察，考察其有关物质。
[0132]
表18稳定性考察结果(％)
[0133]
时间点0d90d实施例10.150.21实施例20.130.25实施例30.080.16实施例40.110.18对比例10.090.26对比例20.160.53
对比例30.110.31对比例40.100.35对比例50.130.44对比例60.080.27对比例70.110.21对比例80.120.19原研0.150.27
[0134]
以上结果显示，使用0.1％-10％(质量浓度)的聚乙烯醇5-88水溶液作为粘合剂湿法制粒压片，且控制片剂硬度在60-100n得到的片剂分割后重量差异、含量均匀度、重量损失、脆碎度、溶出度均符合要求，分割片放置90天较为稳定。且在分割后含量均匀度、重量损失、脆碎度方面均优于原研制剂。
[0135]
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

技术特征：
1.一种盐酸奥洛他定片固体组合物，其特征在于，包含活性组分盐酸奥洛他定、填充剂、崩解剂、润滑剂和聚乙烯醇5-88水溶液。2.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的组合的重量份数为：盐酸奥洛他定2-8份、填充剂95-115份、崩解剂5-12份、润滑剂1-4份和20-60份聚乙烯醇5-88水溶液。3.根据权利要求2所述的固体组合物，其特征在于，所述的组合的重量份数为：盐酸奥洛他定4-6份、填充剂100-110份、崩解剂6-10份、润滑剂1-3份和30-50份聚乙烯醇5-88水溶液。4.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的填充剂包含微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的至少一种。5.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的崩解剂包含低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的至少一种。6.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的润滑剂包含硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅、胶态二氧化硅中的至少一种。7.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的聚乙烯醇5-88水溶液的质量浓度为0.1％-10％。8.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的盐酸奥洛他定含量为5mg。9.一种盐酸奥洛他定片固体组合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：1)将盐酸奥洛他定、填充剂、崩解剂、润滑剂按配方量混合均匀；2)加入聚乙烯醇5-88水溶液进行湿法制粒，干燥，过筛，得湿颗粒；3)加入润滑剂混合均匀，使用带刻痕的冲模将颗粒压制成片剂，片剂硬度为60-100n。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的干燥的具体操作为：将湿颗粒在50-70℃烘箱中干燥120-180分钟。

技术总结
本发明提供了一种盐酸奥洛他定片固体组合物，涉及医药技术领域。本发明公开的盐酸奥洛他定片固体组合物，包含活性组分盐酸奥洛他定、填充剂、崩解剂、润滑剂和聚乙烯醇5-88水溶液。通过使用0.1％-10％的聚乙烯醇5-88水溶液作为粘合剂湿法制粒压片，并控制片剂硬度在60-100N，得到的片剂分割性能较好，具有较好的溶出性能和稳定性，生产过程简单，适宜工业化生产和临床使用。生产和临床使用。


技术研发人员：张晓明 史雯星 王勇军 徐丽洁 王彬 杨阳 陈芳 穆蔚蔚
受保护的技术使用者：江苏亚邦爱普森药业有限公司
技术研发日：2023.05.25
技术公布日：2023/7/7