一种纳米酸枣仁制剂药物及其制备方法和应用

1.本发明涉及一种药物，特别涉及一种纳米酸枣仁制剂药物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.失眠是临床最常见的睡眠障碍，是一种常见的生理心理疾患，主诉包括睡眠起始或维持困难，常伴有夜间长时间觉醒、睡眠时间不足或睡眠质量差，伴有日间疲劳、情绪低落或激惹、认知损害等症状；长期失眠会给人的正常生活和工作带来严重的不利影响，甚至会造成严重的意外事故。长期失眠使患者不仅出现日间功能的下降，影响他们正常的生活、工作，甚至还会导致身体机能的紊乱，引发全身性的躯体疾病或精神疾病，如心脏病、高血压、抑郁症等。失眠发生率为26-27％，因此失眠已成为严重影响人们的生活及生命质量的疾病。
3.目前常用于治疗失眠的药物包括苯二氮卓类和非苯二氮卓类催眠药物。苯二氮卓类药物在20世纪60年代开始使用，主要特征有：(1)非选择性拮抗γ-氨基丁酸苯二氮卓(gaba-bzda)复合受体，具有镇静、肌松和抗惊厥的三重作用；(2)通过改变睡眠结构延长总睡眠时间，缩短睡眠潜伏期；(3)不良反应及并发症较明确，包括：日间困倦、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合征；(4)长期大量使用会产生耐受性和依赖性。非苯二氮卓类药物出现在20世纪80年代，主要有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆等药物，与苯二氮卓类药物药效学作用相同，但α1和α3亚型的选择性增加，催眠作用更单纯，副作用相对较小。但西药治疗失眠存在成瘾性、依赖性及日间残留等问题，临床应用受到严格限制。
4.中医认为，失眠属于“不寐”，郁、瘀、痰、火是引起失眠的主要病理因素，其病机关键在于阴阳失调，脑神逆乱。因此，中医运用辩证施治、整体调整，可明显改善患者睡眠状况，且无上述西药的缺点，因此中医药在失眠的治疗上有明显的优势。酸枣仁为鼠李科植物酸枣的干燥成熟种子，是一种相对容易获得的天然药物。根据中医理论，酸枣仁是一种温性药，味酸性平，能养心益肝、宁心安神、敛汗生津；在许多镇静安神的中药方剂中都有应用，最常用于治疗失眠。
5.口服药物应该是有效的肠吸收，然而，现有的含有酸枣仁的治疗失眠药物有效活性成分溶解度差，不容易在胃肠道吸收，导致生物利用度不稳定，靶向性、缓控释性较低。因此，获取一种靶向性、缓控释性更强，生物利用度更高的新型失眠治疗药物是目前医药领域急需解决的技术难题。


技术实现要素：

6.为了解决上述技术问题，本发明提供一种纳米酸枣仁制剂药物，成分包括纳米酸枣仁300-500份，纳米甘草50-100份，纳米茯苓150-250份，纳米川芎80-120份，纳米知母100-150份，各中药成分富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。
7.作为纳米酸枣仁制剂的一种优选配方：纳米酸枣仁400份，纳米甘草60份，纳米茯苓200份，纳米川芎100份，纳米知母120份。
8.本发明针对上述纳米酸枣仁制剂药物，还提供一种纳米酸枣仁制剂药物的制备方法，包括以下步骤：
9.步骤一：取中药原料预处理，称量后分别粉碎至1-10微米，得到中药微米粉，备用；所述的中药原料包括酸枣仁、甘草、茯苓、川芎、知母中的一种或数种；
10.步骤二：取酸枣仁、甘草、知母微米粉分别用体积浓度为30％-90％的乙醇水溶液浸泡1-2天，乙醇水溶液的体积为酸枣仁、甘草、知母微米粉的6-12倍；分别将三种微米粉溶液加入提取罐中，导入微波萃取，得到萃取液，将萃取液进行减压浓缩，同时收取中药中可挥发性物质；
11.步骤三：将减压浓缩液与可挥发性物质合并置于喷雾干燥塔，用超音射流技术，在30-60℃温度，0至0.05mpa压力下，以超音速速度瞬时射流干燥，其中超音速射流速度为330-990米/秒，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物成份提取物备用；
12.步骤四：取茯苓、川芎微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800w-3000w、超声频率：28khz
‑‑
120khz、提取时间为10-100分钟，得药物成份提取物备用；
13.步骤五：将步骤三、步骤四所得药物成份提取物，分别采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用；
14.步骤六：步骤五所得纳米原料药物提取物中的纳米酸枣仁与其他一种或数种纳米原料药按配方比例进行混合，得到纳米酸枣仁制剂。
15.作为优选，步骤六中所述的纳米酸枣仁制剂的一种配方为：纳米酸枣仁、纳米甘草、纳米茯苓、纳米川芎和纳米知母的份数比为：400：60：200：100：120。
16.进一步的，步骤一中，中药原料称量后先置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎机粉碎至1-10微米。
17.进一步的，步骤七：在gmp10000级洁净室里，将上述混合好的纳米酸枣仁制剂采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊；也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的纳米酸枣仁制剂终端产品。
18.步骤八：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装；包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
19.本发明所制备的纳米酸枣仁制剂药物用于失眠的靶向控释治疗，具有显著的效果。
20.本发明的有益效果：
21.本发明运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点。本发明制得的纳米酸枣仁制剂可以进入毛细血管，在血液循环系统自由流动，还可穿过细胞，被组织与细胞以胞饮的方式吸收，提高生物利用率；由于纳米载体的比表面积高，本发明中水溶性差的药物在纳米载体中的溶解度相对增强，克服无法通过常规方法制剂的难题；纳米载体经特殊加工后可制成靶向定位系统，可降低药物剂量减轻副作用；本发明制备的纳米酸枣仁制剂延长药物的体内半衰期，借由控制聚合物在体内的降解速度，能使半衰期短的药物维持一定水平，可改善疗效及降低副作用，减少患者服药次数；本发明可消除特殊生物屏障对药物作用的限制，如血脑屏障、
血眼屏障及细胞生物膜屏障等，纳米载体微粒可穿过这些屏障部位进行治疗。本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“酸枣仁汤整合型新剂型”领域的空白。
具体实施方式
22.实施例一、
23.本实施例提供一种纳米酸枣仁制剂药物，成分包括纳米酸枣仁400份，纳米甘草60份，纳米茯苓200份，纳米川芎100份，纳米知母120份，各中药成分富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。
24.实施例二、
25.本实施例提供一种纳米酸枣仁制剂药物的制备方法，包括以下步骤：
26.步骤一：取酸枣仁、甘草、茯苓、川芎、知母中药原料预处理，称量后先置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎机粉碎至1-10微米，得到不同中药微米粉，备用；
27.步骤二：取酸枣仁、甘草、知母微米粉分别用6-12体积倍量的体积浓度为30％-90％的乙醇水溶液浸泡1-2天，分别将三种微米粉溶液加入提取罐中，导入微波萃取，得到萃取液，将上述萃取液进行减压浓缩，同时收取中药中可挥发性物质；
28.步骤三：将减压浓缩液与可挥发性物质合并置于喷雾干燥塔，用超音射流技术，在30-60℃温度，0至0.05mpa压力下，以超音速速度瞬时射流干燥，其中超音速射流速度为330-990米/秒，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物成份提取物备用；
29.步骤四：取茯苓、川芎微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800w-3000w、超声频率：28khz
‑‑
120khz、提取时间为10-100分钟，得到药物成份提取物备用；
30.步骤五：将步骤三、步骤四所得药物成份提取物，分别采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用；
31.步骤六：步骤五所得纳米原料药物提取物按照纳米酸枣仁400份、纳米甘草60份、纳米茯苓200份、纳米川芎100份、纳米知母120份的配方比例进行混合，得到纳米酸枣仁制剂。
32.步骤七：在gmp10000级洁净室里，将上述混合好的纳米酸枣仁制剂采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊；或按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的纳米酸枣仁制剂终端产品。
33.步骤八：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装；包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

技术特征：
1.一种纳米酸枣仁制剂药物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：取中药原料预处理，称量后分别粉碎至1-10微米，得到中药微米粉，备用；所述的中药原料包括酸枣仁、甘草、茯苓、川芎、知母中的一种或数种；步骤二：取酸枣仁、甘草、知母微米粉分别用体积浓度为30％-90％的乙醇水溶液浸泡1-2天，乙醇水溶液的体积为酸枣仁、甘草、知母微米粉的6-12倍；分别将三种微米粉溶液加入提取罐中，导入微波萃取，得到萃取液，将萃取液进行减压浓缩，同时收取中药中可挥发性物质；步骤三：将减压浓缩液与可挥发性物质合并置于喷雾干燥塔，用超音射流技术，在30-60℃温度，0至0.05mpa压力下，以超音速速度瞬时射流干燥，其中超音速射流速度为330-990米/秒，得到药物成份提取物备用；步骤四：取茯苓、川芎微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800w-3000w、超声频率：28khz-120khz、提取时间为10-100分钟，得药物成份提取物备用；步骤五：将步骤三、步骤四所得药物成份提取物，分别采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用；步骤六：步骤五所得纳米原料药物提取物中的纳米酸枣仁与其他一种或数种纳米原料药按配方比例进行混合，得到纳米酸枣仁制剂。2.根据权利要求1所述的一种纳米酸枣仁制剂药物的制备方法，其特征在于：步骤一中，中药原料称量后先置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎机粉碎至1-10微米。3.根据权利要求1所述的一种纳米酸枣仁制剂药物的制备方法，其特征在于：步骤六中所述的纳米酸枣仁制剂的配方为：纳米酸枣仁300-500份，纳米甘草50-100份，纳米茯苓150-250份，纳米川芎80-120份，纳米知母100-150份。4.根据权利要求1或3所述的一种纳米酸枣仁制剂药物的制备方法，其特征在于：步骤六中所述的纳米酸枣仁制剂一种配方为：纳米酸枣仁400份，纳米甘草60份，纳米茯苓200份，纳米川芎100份，纳米知母120份。5.根据权利要求1所述的一种纳米酸枣仁制剂药物的制备方法，其特征在于：步骤七：在gmp10000级洁净室里，将上述混合好的纳米酸枣仁制剂采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊；或按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的纳米酸枣仁制剂终端产品；步骤八：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装；包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。6.一种纳米酸枣仁制剂药物，其特征在于：由权利要求1-5任一所述的制备方法制得。7.一种纳米酸枣仁制剂药物，其特征在于：成分包括纳米酸枣仁300-500份，纳米甘草50-100份，纳米茯苓150-250份，纳米川芎80-120份，纳米知母100-150份，各中药成分至少富含有机锌或硒中的一种微量元素。8.根据权利要求1所述的一种纳米酸枣仁制剂药物，其特征在于：所述的纳米酸枣仁制剂药物的一种配方为纳米酸枣仁400份，纳米甘草60份，纳米茯苓200份，纳米川芎100份，纳米知母120份。
9.根据权利要求6-8任一所述的一种纳米酸枣仁制剂药物，其特征在于，用于失眠的靶向控释治疗。

技术总结
本发明涉及一种纳米酸枣仁制剂药物及其制备方法和应用，药物成分包括纳米酸枣仁300-500份，纳米甘草50-100份，纳米茯苓150-250份，纳米川芎80-120份，纳米知母100-150份，本发明运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，本发明制备的纳米酸枣仁制剂延长药物的体内半衰期，借由控制聚合物在体内的降解速度，能使半衰期短的药物维持一定水平，可改善疗效及降低副作用，减少患者服药次数，可消除特殊生物屏障对药物作用的限制，具有靶向分布广、缓控释性能强等特点，在失眠的靶向控释治疗方面具有显著的效果，将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“酸枣仁汤整合型新剂型”领域的空白。域的空白。


技术研发人员：王赞 王欣 张亚男 孙晴晴 李惠敏
受保护的技术使用者：吉林大学第一医院
技术研发日：2023.04.21
技术公布日：2023/7/7