一种小儿咳喘灵颗粒的制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂，具体涉及中药颗粒的制备方法这一技术领域。


背景技术：

2.小儿咳喘灵颗粒为部颁标准中药成方制剂第四册收载的中成药制剂，执行标准为ws3-b-0688-91，其功能主治为宣肺、清热、止咳、祛痰、平喘。用于上呼吸道感染，气管炎，肺炎，咳嗽等。
3.小儿咳喘灵颗粒源自东汉末年医学家张仲景《伤寒论》中的经典名方麻杏石甘汤，由麻黄、苦杏仁、石膏、生甘草、板蓝根、金银花及瓜蒌等7味药组成。处方中麻黄，苦、甘、温，宣肺解表平喘；石膏，辛、甘、大寒，清泄肺胃之热以生津；杏仁，味苦，降利肺气而平喘咳，与麻黄相配，则可宣降相固，和石膏相配，则可清肃协同；甘草，甘，平，清热解毒，润肺止咳，调和诸药，顾护胃气，防石膏之大寒伤胃，调和麻黄、石膏之寒温；瓜蒌，化痰通腑；金银花、板蓝根，疏散风热、清热解毒。通过对目前市售小儿咳喘灵颗粒对比分析，其大部分标准仅有性状、鉴别及常规项，即便少部分标准设有含量测定项，大都为绿原酸或盐酸麻黄碱的测定。而麻黄作为君药，具止咳、平喘的功效，其主要成分为盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱，盐酸麻黄碱用于支气管哮喘、百日咳、枯草热及其他过敏性疾病，盐酸伪麻黄碱是减轻感冒、鼻炎及鼻窦炎引起的鼻充血症状关键活性组分，盐酸麻黄碱是支气管哮喘、百日咳、枯草热及其他过敏性疾病治疗的活性物质。
4.通过对卫生部部颁标准中药成方制剂第四册收载小儿咳喘灵冲剂(颗粒)制法工艺，不利于处方中的君药-麻黄等活性物质的提取，不同提取方法存在较大差异，提取的关键药效物质盐酸麻黄碱及盐酸伪麻黄碱的含量一般低于0.10mg/g，绿原酸叶原素含量低于2mg/g，提取效率低。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种盐酸麻黄碱及盐酸伪麻黄碱的提取效率高的小儿咳喘灵颗粒的制备方法。
6.本发明所采用的技术方案是：
7.一种小儿咳喘灵颗粒的制备方，包括称取适量麻黄、苦杏仁、石膏、生甘草、板蓝根、金银花及瓜蒌；
8.具体步骤如下：
9.步骤1：称取麻黄、苦杏仁、石膏、生甘草，加水9-11倍量煎煮1小时，滤过；
10.步骤2，将步骤1药渣与板蓝根、金银花及瓜蒌，加水11-13倍量煎煮1小时，滤过；
11.步骤3，将步骤1和步骤2中的滤液合并混合后，静置24-48小时后取上清液，上清液浓缩至相对密度1.22-1.28(60℃)流浸膏,加入1倍量95％乙醇，充分搅拌均匀，冷藏24-48小时，过滤取上清液，回收乙醇并浓缩至缩至相对密度1.20-1.24(60℃)浸膏；
12.步骤4，将步骤3浸膏，加入糊精和糖粉，进行真空低温连续干燥制粒，干燥，粉碎，
过筛，分装，即得。
13.优选的步骤1：麻黄、苦杏仁、石膏、生甘草，加水10倍量煎煮1小时；
14.优选的步骤2：以步骤1水煎提取后药渣与板蓝根、金银花及瓜蒌，加水12倍量煎煮1小时；
15.所述的步骤4采用真空低温连续干燥制备颗粒，制粒参数如下：按照浸膏/糊精+糖粉，加入糊精和糖粉；物料温度50-80℃，蒸汽压力0.45mpa,进料泵频率为18
±
3hz，冷却水压力0.2mpa以上，冷却水温度20℃以下，真空度为-0.009mpa,温度控制参数为90-95℃，粉碎频率为35hz-45hz，其中：浸膏与糊精+糖粉的重量比为10:5，糊精与糖粉的重量比为1:1。
16.所述的步骤4中，粉碎后采用2号筛进行过筛，颗粒水分控制在3-5％；总混15min，分装，1g/袋。
17.与现有技术对比，本发明具有以下的有益效果：
18.本发明中的处方与现行制剂品种处方一致，确保了产品的疗效一致性及产品安全性；同时优选差异化分级提取，盐酸麻黄碱及盐酸伪麻黄碱的含量为0.50mg/g以上，提高产品中关键活性组分盐酸麻黄碱及盐酸伪麻黄碱提取率；中药流浸膏制粒采用真空低温连续干燥技术制备颗粒，不仅显著提高产品均匀度，降低干燥温度，减少热敏性活性组分的损失，提高产品质量。
19.本发明与现有制剂品种提取先后顺序不同，因小儿咳喘灵颗粒由经典名方麻杏石甘汤加减化裁而来，研究发现麻杏石甘汤(麻黄、杏仁、甘草及石膏)全方一起煎煮与分开煎煮，疗效出现较大差异；同时麻黄存下一些引起心血管系统不良反应的物质，需要提前煎煮；而原注册标准中不仅把经典名方麻杏石甘汤拆分后煎煮，同时麻黄后煎煮，不仅降低了产品作用疗效，同时增加不良反应物质的保存，增加药物不良反应发生率。本发明基于中医药配伍理论及中药药味特性，优化小儿咳喘灵颗粒全方分级提取的配方及煎煮时间，不但提高有效成份提取，引发不良反应物质的转化，显著提高产品疗效与增加产品安全性。
20.本发明采用真空低温连续干燥制粒方式，显著提高颗粒制粒效率及干燥效率，相比原工艺，节约工时，降低能耗，降低产品的生产成本，提高产品综合制造效率及市场竞争力，且药品品质均一性高，质量更优。采用真空低温连续干燥制粒制备的产品显著高于传统湿法制粒的产品，疗效更优；在颗粒溶化性方面，因真空低温连续干燥制粒，大大缩短物料受热时间，且受热更均匀，增加冷却过程，颗粒可以完全融化，且澄清透明。
具体实施方式
21.下面通过实施例来进一步描述本发明专利的实施方案，该实施案例不构成对本发明保护范围的限定。在本发明的引导下，对于某些技术特征进行优化和改进方面仍属于本发明的保护范围内。
22.实施例1：
23.为确保该产品的关键物质组分不发生改变，不影响产品的安全性、有效性以及质量可控性，因此，处方与制备工艺如下：
24.处方：麻黄75g、苦杏仁375g、石膏1125g、生甘草375g、板蓝根750g、金银花750、瓜蒌375g
25.颗粒制备方法：
26.步骤1：麻黄、苦杏仁、石膏、生甘草，加水10倍量煎煮1小时，滤过；
27.步骤2：药渣与板蓝根、金银花及瓜蒌，加水12倍量煎煮1小时，滤过；
28.步骤3：合并步骤1、步骤3滤液，混合均匀，静置24小时以上，取上清液，上清液浓缩至相对密度1.22-1.28(60℃)流浸膏,加入1倍量95％乙醇，充分搅拌均匀，冷藏24小时以上，过滤取上清液，回收乙醇并浓缩至缩至相对密度1.20-1.24(60℃)浸膏；
29.步骤4：将步骤3浸膏(相对密度1.24),加热至80℃，按照浸膏/(糊精+糖粉，其中糊精：糖粉(1:1))(10:5)加入糊精和糖粉，混合均匀，进行真空低温连续干燥制备颗粒，制粒工艺参数如下：
30.物料温度60℃、蒸汽压力0.45mpa、进料泵频率18hz、冷却水压力0.25mpa、冷却水温度16℃、真空度为-0.009mpa、温度控制参数为90℃、粉碎频率为40hz、过筛目数：28目、颗粒或粗粉水分控制在4％；颗粒混匀，分装，即得。每袋装1g,控制装量差异
±
8％.
31.实施例2：
32.除：步骤4中：浸膏相对密度为1.20，照浸膏/(糊精+糖粉，其中糊精：糖粉(1:1))(10:5)加入糊精和糖粉，物料温度70℃，真空低温连续干燥制粒工艺参数如下：
33.物料温度70℃、蒸汽压力0.50mpa、进料泵频率16hz、冷却水压力0.25mpa、冷却水温度18℃以下、真空度为-0.008mpa、温度控制参数为90℃、粉碎频率为40hz、过筛目数：28目、细粉水分控制4％；颗粒混匀，分装，即得。每袋装1g,控制装量差异
±
8％；
34.外，其余与实施例1相同。
35.实施例3：
36.除：步骤4中，浸膏相对密度为1.22，照浸膏/(糊精+糖粉，其中糊精：糖粉(1:1))(10:5)加入糊精和糖粉，物料温度75℃，真空低温连续干燥制粒工艺参数如下：
37.物料温度75℃、0.50mpa、进料泵频率16hz、冷却水压力0.25mpa、冷却水18℃、真空度为-0.008mpa、温度控制参数为90℃、粉碎频率为40hz、过筛目数：28目、细粉水分控制在4％、颗粒混匀，分装，即得。每袋装1g,控制装量差异
±
8％。
38.对比例1
39.按照标准中药成方制剂第四册收载的中成药制剂小儿咳喘灵颗粒(执行标准为ws3-b-0688-91)制剂工艺制备小儿咳喘灵颗粒，具体步骤如下：
40.处方：麻黄75g、苦杏仁375g、石膏1125g、生甘草375g、板蓝根750g、金银花750、瓜蒌375g
41.颗粒制备方法：
42.步骤对1：
43.石膏、苦杏仁、生甘草、板蓝根、瓜蒌，加水10倍量煎煮1小时，滤过；
44.步骤对2：
45.药渣与麻黄、金银花，加水10倍量煎煮1小时，滤过；
46.步骤对3：
47.合并步骤对1、步骤对2滤液，混合均匀，静置24小时以上，取上清液，上清液浓缩至相对密度1.24-1.26(60℃)流浸膏,加入1倍量乙醇，充分搅拌均匀，冷藏24-48小时，过滤取上清液，回收乙醇并浓缩至缩至相对密度1.29-1.31(60℃)浸膏；
48.步骤对4：将步骤对3所制的浸膏，按照浸膏/辅料(1:2)，加入糊精和糖粉(糊精/糖
粉为1:4)，混合均匀，湿法制粒，干燥，整粒，混匀，分装即得。
49.本发明的创新一种小儿咳喘灵颗粒的制备方法制备的小儿咳喘灵颗粒，与中药成方制剂第四册收载的中成药制剂小儿咳喘灵颗粒(执行标准为ws3-b-0688-91)制剂工艺制备小儿咳喘灵颗粒(对比例)，本发明具有以下特点
50.表1实施例与对比例的技术参数对比
51.含量1为盐酸麻黄碱+盐酸伪麻黄碱的含量，单位为mg/g；
52.含量2为绿原酸的含量，单位为mg/g
53.表1
[0054][0055]
本发明的小儿咳喘灵颗粒制备方法，显著优于中药成方制剂第四册收载的中成药制剂小儿咳喘灵颗粒(执行标准为ws3-b-0688-91)制剂工艺，且在小儿咳喘灵颗粒关键药效组分(盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、绿原酸)含量指标上具有显著优势。
[0056]
主要药效研究
[0057]
受试药物
[0058]
普通小儿咳喘灵颗粒：按照中药成方制剂第四册收载的中成药制剂小儿咳喘灵颗粒(执行标准为ws3-b-0688-91)所收载方法制备
[0059]
精制小儿咳喘灵颗粒：按照本发明实施例2的方法制备
[0060]
实验方法及结果
[0061]
1、止咳实验：取60只雄性icr小鼠适应性喂养2～3d后，按照体质量随机分为空白组,模型组,精制小儿咳喘灵颗粒1.0g/kg、2.5g/kg、5.0g/kg组，普通小儿咳喘灵颗粒组
5.0g/kg,每组10只，分别灌胃给予蒸馏水、精制小儿咳喘灵颗粒和普通小儿咳喘灵颗粒，给药量均为0.2ml/10g。每天给药1次，连续给药3天；末次各组给药1h后，在倒扣500ml烧杯中放入1个棉球，注入300μl 25％氨水，饱和1min后迅速将小鼠放入烧杯中，45s后取出，放在另1个倒扣的干净的500ml烧杯中，观察典型咳嗽动作(腹肌收缩，同时张大嘴，有咳声)，记录咳嗽潜伏期(从取出开始计到第一次咳嗽的时间)及5min内咳嗽次数。观察结束后，收集小鼠肺组织进行he染色及病理评价。空白组小鼠不给予氨水刺激，直接取下肺组织进行病理评价。
[0062]
结果与普通小儿咳喘灵颗粒相比，精制小儿咳喘灵颗粒小鼠咳嗽潜伏期明显较长，咳嗽次数也显著减少，其中精制普通小儿咳喘灵颗粒剂量组(5.0g/kg)与普通小儿咳喘灵颗粒(5.0g/kg)剂量组相比，咳嗽潜伏期及咳嗽次数均具有显著性差异(p《0.01)，普通小儿咳喘灵颗粒(5.0g/kg)剂量组与精制小儿咳喘灵颗粒(2.5g/kg)剂量组差异性较小(p《0.05)，结果见表2。
[0063]
小鼠肺组织he染色后病理评价指标，显示精制小儿咳喘灵颗粒剂量组(5.0g/kg)与普通小儿咳喘灵颗粒(5.0g/kg)剂量组相比，能有效减少小鼠肺部充血、炎细胞浸润等病变，且有显著性差异(p《0.01)，结果见表3。
[0064]
表2
[0065][0066][0067]
表3
[0068][0069]
2、祛痰实验：取50只雄性icr小鼠适应性喂养2～3d后，按照体质量随机分为空白组,模型组,精制小儿咳喘灵颗粒1.0g/kg、2.5g/kg、5.0g/kg组，普通小儿咳喘灵颗粒组5.0g/kg,每组10只，分别灌胃给予蒸馏水、精制小儿咳喘灵颗粒和普通小儿咳喘灵颗粒，给药量均为0.2ml/10g。每天给药1次，连续给药3天,末次给药30min后除空白组小鼠腹腔注射生理盐水外,其余各组小鼠腹腔注射5％酚红(生理盐水溶解，加入1mol/l naoh助溶)，注射量为0.1ml/10g,30min后脱颈椎处死小鼠,剥去气管周围组织，剪下自甲状软骨至气管分支处的一段气管，放入盛有2ml生理盐水、0.1ml 1mol/lnaoh的试管中，超声振荡30min，以上述混合溶液为空白对照，采用紫外分光光度计于546nm处波长测定吸光度,以吸光度与气管质量的比值分析祛痰效果。
[0070]
结果显示，与模型组比较，精制小儿咳喘灵颗粒干预后能剂量依赖性地增加小鼠气管内酚红的排泌量，剂量为5.0g/kg时效果最好(p《0.01)。普通小儿咳喘灵颗粒(5.0g/kg)剂量组与精制小儿咳喘灵颗粒(2.5g/kg)剂量组差异性较小(p《0.05)，但显著差于制小儿咳喘灵颗粒(5.0g/kg)剂量组，结果见表4。
[0071]
表4
[0072][0073]
3、平喘实验：取50只雄性icr小鼠适应性喂养2～3d后，按照体质量随机分为空白组,模型组,精制小儿咳喘灵颗粒1.0g/kg、2.5g/kg、5.0g/kg组，普通小儿咳喘灵颗粒组
5.0g/kg,每组10只，分别灌胃给予蒸馏水、精制小儿咳喘灵颗粒和普通小儿咳喘灵颗粒，给药量均为0.2ml/10g。每天给药1次，连续给药3天,末次给药30min后，将小鼠置于yls-8a多功能诱咳引喘气仪中，喷予5％磷酸组胺溶液30s，后记录观察小鼠6min内引喘的潜伏期，即从喷入药液到小鼠第一次抽搐的时间。
[0074]
结果显示，与模型组比较，精制小儿咳喘灵颗粒干预后能剂量依赖性地增加引喘潜伏期时间，剂量为5.0g/kg时效果最好(p《0.01)。普通小儿咳喘灵颗粒(5.0g/kg)剂量组与精制小儿咳喘灵颗粒(2.5g/kg)剂量组差异性较小(p《0.05)，但显著差于制小儿咳喘灵颗粒(5.0g/kg)剂量组，结果见表5。
[0075]
表5
[0076]

技术特征：
1.一种小儿咳喘灵颗粒的制备方法，包括称取适量麻黄、苦杏仁、石膏、生甘草、板蓝根、金银花及瓜蒌；具体步骤如下：步骤1：称取麻黄、苦杏仁、石膏、生甘草，加水9-11倍量煎煮1小时，滤过；步骤2，将步骤1药渣与板蓝根、金银花及瓜蒌，加水11-13倍量煎煮1小时，滤过；步骤3，将步骤1和步骤2中的滤液合并混合后，静置24-48小时后取上清液，上清液浓缩至相对密度1.22-1.28(60℃)流浸膏,加入1倍量95％乙醇，充分搅拌均匀，冷藏24-48小时，过滤取上清液，回收乙醇并浓缩至缩至相对密度1.20-1.24(60℃)浸膏；步骤4，将步骤3浸膏，加糊精和糖粉，进行真空低温连续干燥制粒，干燥，粉碎，过筛，分装，即得。2.根据权利要求1所述的一种小儿咳喘灵颗粒的制备方法，其特征在于：步骤1以麻黄、苦杏仁、石膏、生甘草，加水10倍量煎煮1小时。3.根据权利要求1所述的一种小儿咳喘灵颗粒的制备方法，其特征在于：步骤2于以步骤1水煎提取后药渣与板蓝根、金银花及瓜蒌，加水12倍量煎煮1小时。4.根据权利要求1所述的一种小儿咳喘灵颗粒的制备方法，其特征在于：所述的步骤4采用真空低温连续干燥制备颗粒，制粒参数如下：按照浸膏/糊精+糖粉，加入糊精和糖粉；物料温度50-80℃，蒸汽压力0.45mpa,进料泵频率为18
±
3hz，冷却水压力0.2mpa以上，冷却水温度20℃以下，真空度为-0.009mpa,温度控制参数为90-95℃，粉碎频率为35hz-45hz，其中：浸膏与糊精+糖粉的重量比为10:5，糊精与糖粉的重量比为1:1。5.根据权利要求4所述的一种小儿咳喘灵颗粒的制备方法，其特征在于：步骤4，粉碎后采用2号筛进行过筛，颗粒水分控制在3-5％；总混15min，分装，1g/袋。

技术总结
本发明公开了一种小儿咳喘灵颗粒的制备方法，涉及医药技术领域，具体步骤如下：步骤1：称取麻黄、苦杏仁、石膏、生甘草，加水9-11倍量煎煮1小时，滤过；步骤2，将步骤1药渣与板蓝根、金银花及瓜蒌，加水煎煮，滤过；步骤3，将步骤1和步骤2中的滤液合并混合后，静置后取上清液，上清液浓缩成流浸膏,加入乙醇，充分搅拌均匀，冷藏，过滤取上清液，回收乙醇并浓缩至缩至相对密度1.20-1.24(60℃)浸膏；步骤4，将步骤3浸膏加糊精和糖粉，进行空低温连续干燥制粒，干燥，粉碎，过筛，分装，即得。本发明所制成品盐酸麻黄碱达到0.50mg/g以上，显著提高产品品质及产品疗效。产品疗效。


技术研发人员：赵剑 梁亮 潘卫国 王卫东 王钢 吴灵 郭兴发
受保护的技术使用者：芜湖绿叶制药有限公司
技术研发日：2023.03.22
技术公布日：2023/7/7