一种氮杂环酯类化合物的制备方法

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及氮杂环酯类化合物的制备方法。


背景技术：

2.含氮杂环酯类化合物是一类用途比较广泛的有机合成中间体，其在香料、食品、医药、日用化工等领域中具有重要的应用价值，因此，发展高效简洁绿色的合成氮杂环酯类化合物的方法具有重要意义。文献调查发现，近年来合成氮杂环酯类化合物的方法主要是化学法，该方法存在高温、产量低、时间长和催化剂残留的问题，给工业生产后处理、生产成本和环境保护带来了麻烦。然而，生物催化技术显示出比化学途径更明显的优势，如工艺简化、条件温和、减少废物形成、可重复循环使用和绿色环保等优点。
3.固定化脂肪酶novozym 435是一种固定在疏水性载体丙烯酸树脂上，由南极假丝酵母b产生的非特异性脂肪酶，在有机溶剂中能表现出多种特性，如催化活性高；对酸碱有一定的耐受性，在较宽的ph值范围内能保持稳定；耐高温，在110℃的反应条件下，酶的活性并没有受到明显的影响；方便回收循环使用。novozym 435本身所具有的这种优势使它成为了实验研究中优先选用的对象。目前在文献报道中，novozyme 435主要用于拆分外消旋的醇、酸、酯，用来制备一些用其他方法难以得到的、有很高合成价值的手性砌块。但是在有机溶剂中用固定化脂肪酶novozym 435合成氮杂环酯类化合物的应用受限。


技术实现要素：

4.针对上述问题，本发明开发了一种氮杂环酯类化合物的制备新方法，以解决现有合成方法应用受限的问题。本发明方法能够避免搅拌反应，不需使用金属，不需任何配体，不需惰性气体保护，仅使用了生物催化剂，在一定温度和有机溶剂条件下即可简洁高效合成含氮杂环酯类化合物，收率高达95％，操作方便，绿色环保，可重复循环使用，适合推广应用。
5.为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
6.一种氮杂环酯类化合物的制备方法，包括下述步骤：
7.将含氮杂环醇类化合物、乙烯酯类化合物、酶和分子筛加入有机溶剂中进行反应，得到反应液；将所得反应液通过柱色谱法分离纯化，即得含氮杂环酯类化合物。
8.进一步，所述含氮杂环醇类化合物为2-吡啶甲醇、3-吡啶甲醇、4-吡啶甲醇、(2-氯吡啶-4-基)甲醇、(4-氯吡啶-2-基)甲醇、4-溴吡啶-2-甲醇、5-溴-2-羟甲基吡啶、(6-溴吡啶-2-基)甲醇、6-甲基-2-吡啶基甲醇、2-羟乙基吡啶、2-吡嗪甲醇、2-喹啉甲醇中的至少一种。
9.进一步，所述乙烯酯类化合物为乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、新戊酸乙烯酯，己酸乙烯酯、正辛酸乙烯酯，癸酸乙烯酯、肉桂酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯中的一种。
10.进一步，所述酶为novozym 435、lipozyme tlim、candida rugosa lipase中的一种。
11.进一步，所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、正己烷、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、异辛烷、丙酮、1,4-二氧六环、甲苯、叔丁醇中的一种。
12.进一步，所述分子筛为3a分子筛、4a分子筛、5a分子筛中的至少一种。
13.进一步，所述含氮杂环醇类化合物与乙烯酯类化合物的物质的量之比为1:1～1:3。
14.进一步，所述步骤中的酶的用量为10-30mg。
15.进一步，所述步骤中的分子筛的用量为0.1-0.5g。
16.进一步，所述步骤中的反应温度为25～50℃。
17.进一步，所述步骤中的反应时间为10min-2h。
18.本发明的有益效果：本发明实现了在无需搅拌、无金属、无配体、无复杂催化剂的空气条件下制备氮杂环酯类化合物的简便有效方法，以经济易得的含氮杂环醇类化合物和乙烯酯类化合物为原料，在酶的作用下，于有机溶剂中发生酯交换反应生成相应的氮杂环酯类化合物，产物氮杂环酯类化合物具有较高的应用价值，可用于香料、食品、医药、日用化工等领域。本发明合成体系工艺简单，条件温和、绿色简洁，成本低廉，可重复循环使用、具有较高的产率，适合推广应用。
附图说明
19.图1为实施例1所得产物吡啶-3-基乙酸甲酯的核磁氢谱；
20.图2为实施例1所得产物吡啶-3-基乙酸甲酯的核磁碳谱；
21.图3为实施例2所得产物吡啶-3-基甲基丙酸酯的核磁氢谱；
22.图4为实施例2所得产物吡啶-3-基甲基丙酸酯的核磁碳谱；
23.图5为实施例3所得产物吡啶-3-基甲基丁酸酯的核磁氢谱；
24.图6为实施例3所得产物吡啶-3-基甲基丁酸酯的核磁碳谱；
25.图7为实施例4所得产物吡啶-3-基甲基己酸酯的核磁氢谱；
26.图8为实施例4所得产物吡啶-3-基甲基己酸酯的核磁碳谱；
27.图9为实施例5所得产物吡啶-3-基甲基辛酸酯的核磁氢谱；
28.图10为实施例5所得产物吡啶-3-基甲基辛酸酯的核磁碳谱；
29.图11为实施例6所得产物吡啶-3-基甲基癸酸酯的核磁氢谱；
30.图12为实施例6所得产物吡啶-3-基甲基癸酸酯的核磁碳谱；
31.图13为实施例7所得产物吡啶-2-基乙酸甲酯的核磁氢谱；
32.图14为实施例7所得产物吡啶-2-基乙酸甲酯的核磁碳谱；
33.图15为实施例8所得产物(6-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯的核磁氢谱；
34.图16为实施例8所得产物(6-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯的核磁碳谱；
35.图17为实施例9所得产物(4-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯的核磁氢谱；
36.图18为实施例9所得产物(4-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯的核磁碳谱；
37.图19为实施例10所得产物(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯的核磁氢谱；
38.图20为实施例10所得产物(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯的核磁碳谱；
39.图21为实施例11所得产物(6-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯的核磁氢谱；
40.图22为实施例11所得产物(6-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯的核磁碳谱；
41.图23为实施例12所得产物2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯的核磁氢谱；
42.图24为实施例12所得产物2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯的核磁碳谱；
43.图25为实施例13所得产物2-(吡啶-2-基)乙基肉桂酸酯的核磁氢谱；
44.图26为实施例13所得产物2-(吡啶-2-基)乙基肉桂酸酯的核磁碳谱；
45.图27为实施例14所得产物吡嗪-2-基乙酸甲酯的核磁氢谱；
46.图28为实施例14所得产物吡嗪-2-基乙酸甲酯的核磁碳谱；
47.图29为实施例15所得产物吡啶-2-基甲基肉桂酸酯的核磁氢谱；
48.图30为实施例15所得产物吡啶-2-基甲基肉桂酸酯的核磁碳谱；
49.图31为实施例16所得产物(2-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯的核磁氢谱；
50.图32为实施例16所得产物(2-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯的核磁碳谱；
51.图33为实施例17所得产物(2-溴吡啶-4-基)乙酸甲酯的核磁氢谱；
52.图34为实施例17所得产物(2-溴吡啶-4-基)乙酸甲酯的核磁碳谱；
53.图35为实施例18所得产物吡啶-3-基甲基特戊酸酯的核磁氢谱；
54.图36为实施例18所得产物吡啶-3-基甲基特戊酸酯的核磁碳谱；
55.图37为实施例19所得产物吡啶-3-基甲基苯甲酸酯的核磁氢谱；
56.图38为实施例19所得产物吡啶-3-基甲基苯甲酸酯的核磁碳谱；
57.图39为实施例20所得产物吡啶-3-基甲基肉桂酸酯的核磁氢谱；
58.图40为实施例20所得产物吡啶-3-基甲基肉桂酸酯的核磁碳谱；
59.图41为实施例21所得产物吡啶-4-基乙酸甲酯的核磁氢谱；
60.图42为实施例21所得产物吡啶-4-基乙酸甲酯的核磁碳谱。
具体实施方式
61.下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
62.实施例1
63.本实施例的氮杂环酯类化合物为吡啶-3-基乙酸甲酯，结构式为：
[0064][0065]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备方法，反应路线如下所示：
[0066][0067]
具体采用以下步骤：
[0068]
取3-吡啶甲醇0.2mmol、乙酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 20mg和3a分子筛0.25g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应10min后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:1组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得29mg目标产物。
[0069]
本实施例的目标产品收率为95％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr
(400mhz,cdcl3)ppm:8.63(d,j＝2.2hz,1h),8.58(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.76
–
7.67(m,1h),7.36
–
7.29(m,1h),5.13(s,2h),2.11(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:170.68,149.61,149.55,136.08,131.62,123.46,63.69,20.86。
[0070]
实施例2
[0071]
本实施例的氮杂环酯类化合物为吡啶-3-基甲基丙酸酯，结构式为：
[0072][0073]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例1，具体采用以下步骤：
[0074]
取3-吡啶甲醇0.2mmol、丙酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 30mg和3a分子筛0.25g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应10min后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:1组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得26mg目标产物。
[0075]
本实施例的目标产品收率为78％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.63(s,1h),8.58(d,j＝4.9,1.7hz,1h),7.70(d,j＝7.9,2.0hz,1h),7.38
–
7.27(m,1h),5.14(s,2h),2.43
–
2.36(m,2h),1.16(t,j＝7.6hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:174.10,149.58,149.52,135.97,131.76,123.44,63.53,27.47,9.01。
[0076]
实施例3
[0077]
本实施例的氮杂环酯类化合物为吡啶-3-基甲基丁酸酯，结构式为：
[0078][0079]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例1，具体采用以下步骤：
[0080]
取3-吡啶甲醇0.2mmol、丁酸乙烯酯0.4mmol、novozym 435 20mg和3a分子筛0.25g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应10min后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:1组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得31mg目标产物。
[0081]
本实施例的目标产品收率为86％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.63(d,j＝2.2hz,1h),8.58(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),7.71(dt,j＝7.7,2.0hz,1h),7.36
–
7.29(m,1h),5.14(s,2h),2.38
–
2.31(m,2h),1.73
–
1.62(m,2h),0.95(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:173.32,149.44,136.09,131.86,123.49,63.43,36.23,18.48,13.76,13.62。
[0082]
实施例4
[0083]
本实施例的氮杂环酯类化合物为吡啶-3-基甲基己酸酯，结构式为：
[0084][0085]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例1，具体采用以下步骤：
[0086]
取3-吡啶甲醇0.2mmol、己酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 20mg和3a分子筛0.1g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应10min后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:1组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得39mg目标产物。
[0087]
本实施例的目标产品收率为93％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.63(d,j＝2.2hz,1h),8.58(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.71(dt,j＝7.8,2.0hz,1h),7.37
–
7.28(m,1h),5.14(s,2h),2.41
–
2.30(m,2h),1.73
–
1.60(m,2h),1.38
–
1.27(m,4h),0.92
–
0.85(m,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:173.48,149.33,136.16,131.91,123.50,63.40,34.34,31.22,24.74,24.54,22.38,13.84。
[0088]
实施例5
[0089]
本实施例的氮杂环酯类化合物为吡啶-3-基甲基辛酸酯，结构式为：
[0090][0091]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例1，具体采用以下步骤：
[0092]
取3-吡啶甲醇0.2mmol、正辛酸乙烯酯0.2mmol、novozym 435 20mg和3a分子筛0.5g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应10min后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:2组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得42mg目标产物。
[0093]
本实施例的目标产品收率为90％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.62(d,j＝2.3hz,1h),8.58(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.70(d,j＝7.9,2.0hz,1h),7.35
–
7.28(m,1h),5.13(s,2h),2.35(d,j＝6.4hz,2h),1.73
–
1.57(m,2h),1.40
–
1.19(m,8h),0.94
–
0.77(m,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:173.52,149.34,136.14,131.89,123.55,62.49,34.19,31.69,28.87,25.05,24.88,22.62,14.07,14.04。
[0094]
实施例6
[0095]
本实施例的氮杂环酯类化合物为吡啶-3-基甲基癸酸酯，结构式为：
[0096][0097]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例1，具体采用以下步骤：
[0098]
取3-吡啶甲醇0.2mmol、癸酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 10mg和3a分子筛0.25g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应10min后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:3组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得50mg目标产物。
[0099]
本实施例的目标产品收率为94％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.63(d,j＝2.2hz,1h),8.58(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.70(dt,j＝7.9,2.0hz,1h),7.35
–
7.28(m,1h),5.13(s,2h),2.36(t,j＝7.5hz,2h),1.64(q,j＝7.0hz,2h),1.39
–
1.19(m,14h),0.88(t,j＝6.8hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:173.51,149.46,136.02,131.82,123.45,63.45,34.19,31.83,29.61,29.38,29.35,29.22,29.09,
24.89,22.64,14.09。
[0100]
实施例7
[0101]
本实施例的氮杂环酯类化合物为吡啶-2-基乙酸甲酯，结构式为：
[0102][0103]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例1，具体采用以下步骤：
[0104]
取2-吡啶甲醇0.2mmol、乙酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 20mg和3a分子筛0.25g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应10min后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:1组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得23mg目标产物。
[0105]
本实施例的目标产品收率为77％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.61(d,j＝2.5hz,1h),7.71(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.35(d,j＝7.0hz,1h),7.27
–
7.20(m,1h),5.23(s,2h),2.17(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:170.70,155.75,149.54,136.78,122.90,121.89,66.88,20.94。
[0106]
实施例8
[0107]
本实施例的氮杂环酯类化合物为(6-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯，结构式为：
[0108][0109]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例1，具体采用以下步骤：
[0110]
取6-甲基-2-吡啶基甲醇0.2mmol、乙酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 30mg和3a分子筛0.5g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应10min后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:1组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得16mg目标产物。
[0111]
本实施例的目标产品收率为48％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:7.59(t,j＝7.7hz,1h),7.15(d,j＝7.7hz,1h),7.09(d,j＝7.7hz,1h),5.18(s,2h),2.56(s,3h),2.16(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:170.70,158.31,155.02,136.98,122.54,118.86,67.08,24.40,20.92。
[0112]
实施例9
[0113]
本实施例的氮杂环酯类化合物为(4-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯，结构式为：
[0114][0115]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例1，具体采用以下步骤：
[0116]
取(4-氯吡啶-2-基)甲醇0.2mmol、乙酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 20mg和3a分子筛0.25g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应10min后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:
1组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得27mg目标产物。
[0117]
本实施例的目标产品收率为73％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.49(d,j＝5.3hz,1h),7.37(d,j＝2.0hz,1h),7.28
–
7.22(m,1h),5.21(s,2h),2.19(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:170.49,157.57,150.36,144.91,123.22,122.00,66.13,20.87。
[0118]
实施例10
[0119]
本实施例的氮杂环酯类化合物为(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯，结构式为：
[0120][0121]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例1，具体采用以下步骤：
[0122]
取5-溴-2-羟甲基吡啶0.2mmol、乙酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 20mg和3a分子筛0.25g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应10min后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:1组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得33mg目标产物。
[0123]
本实施例的目标产品收率72％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.65(d,j＝2.1hz,1h),7.83(dd,j＝8.3,2.4hz,1h),7.31
–
7.24(m,1h),5.17(s,2h),2.16(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:170.55,154.36,150.61,139.34,123.17,119.91,66.18,20.87。
[0124]
实施例11
[0125]
本实施例的氮杂环酯类化合物为(6-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯，结构式为：
[0126][0127]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例1，具体采用以下步骤：
[0128]
取(6-溴吡啶-2-基)甲醇0.2mmol、乙酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 20mg和3a分子筛0.3g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应10min后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:1组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得40mg目标产物。
[0129]
本实施例的目标产品收率为88％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:7.57(t,j＝7.7hz,1h),7.43(d,j＝7.9hz,1h),7.32(d,j＝7.5hz,1h),5.18(s,2h),2.17(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:170.44,157.26,141.70,139.06,127.32,120.48,65.99,20.87。
[0130]
实施例12
[0131]
本实施例的氮杂环酯类化合物为2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯，结构式为：
[0132][0133]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例1，具体采用以下步骤：
[0134]
取2-羟乙基吡啶0.2mmol、乙酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 20mg和3a分子筛0.25g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应10min后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:2组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得26mg目标产物。
[0135]
本实施例的目标产品收率为78％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.55(d,j＝4.0hz,1h),7.62(td,j＝7.7,1.9hz,1h),7.19(d,j＝7.8hz,1h),7.18
–
7.11(m,1h),4.46(t,j＝6.8hz,2h),3.12(t,j＝6.8hz,2h),2.02(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:171.02,158.03,149.47,136.42,123.40,121.66,63.60,37.35,20.95。
[0136]
实施例13
[0137]
本实施例的氮杂环酯类化合物为2-(吡啶-2-基)乙基肉桂酸酯，结构式为：
[0138][0139]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例1，具体采用以下步骤：
[0140]
取2-羟甲基吡啶0.2mmol、肉桂酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 20mg和3a分子筛0.25g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应10min后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:3组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得20mg目标产物。
[0141]
本实施例的目标产品收率为40％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.57(d,j＝4.2hz,1h),7.72
–
7.59(m,2h),7.56
–
7.45(m,2h),7.42
–
7.33(m,3h),7.23(d,j＝7.8hz,1h),7.21
–
7.12(m,1h),6.41(d,j＝16.0hz,1h),4.61(t,j＝6.7hz,2h),3.20(t,j＝6.7hz,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:166.89,158.12,149.52,144.88,136.45,134.39,130.30,128.88,128.51,128.37,128.09,123.47,121.68,118.00,63.70,37.51。
[0142]
实施例14
[0143]
本实施例的氮杂环酯类化合物为吡嗪-2-基乙酸甲酯，结构式为：
[0144][0145]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备方法，反应路线如下所示：
[0146][0147]
具体采用以下步骤：
[0148]
取2-吡嗪甲醇0.2mmol、乙酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 30mg和3a分子筛0.5g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于40℃的恒温水浴锅中，静置反应1h后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:1组成的混合溶
剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得16mg目标产物。
[0149]
本实施例的目标产品收率为52％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.67(d,j＝1.5hz,1h),8.58(t,j＝2.5hz,1h),8.55(d,j＝2.6hz,1h),5.27(s,2h),2.18(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:170.49,151.39,144.17,144.15,143.77,64.70,20.79。
[0150]
实施例15
[0151]
本实施例的氮杂环酯类化合物为吡啶-2-基甲基肉桂酸酯，结构式为：
[0152][0153]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备方法，反应路线如下所示：
[0154][0155]
具体采用以下步骤：
[0156]
取2-吡啶甲醇0.2mmol、肉桂酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 30mg和3a分子筛0.1g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应2h后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:2组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得26mg目标产物。
[0157]
本实施例的目标产品收率为54％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.62(d,j＝2.3hz,1h),7.78(t,j＝16.0hz,1h),7.72(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.59
–
7.50(m,2h),7.46
–
7.34(m,4h),7.30
–
7.21(m,1h),6.55(d,j＝16.0hz,1h),5.38(s,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:166.61,155.96,149.54,145.61,136.82,134.30,130.47,128.94,128.56,128.69,128.18,122.90,121.87,117.55,66.88。
[0158]
实施例16
[0159]
本实施例的氮杂环酯类化合物为(2-氯吡啶-4-基)乙酸甲酯，结构式为：
[0160][0161]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例15，具体采用以下步骤：
[0162]
取(2-氯吡啶-4-基)甲醇0.2mmol、乙酸乙烯酯0.2mmol、novozym 435 30mg和3a分子筛0.25g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应2h后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:1组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得32mg目标产物。
[0163]
本实施例的目标产品收率为89％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.37(d,j＝5.1hz,1h),7.31(d,j＝1.5hz,1h),7.18(d,j＝4.9hz,1h),5.11(s,2h),2.18(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:170.32,151.96,149.87,148.28,122.35,120.58,63.53,20.74。
[0164]
实施例17
[0165]
本实施例的氮杂环酯类化合物为(2-溴吡啶-4-基)乙酸甲酯，结构式为：
[0166][0167]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例15，具体采用以下步骤：
[0168]
取4-溴吡啶-2-甲醇0.2mmol、乙酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 10mg和3a分子筛0.5g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于25℃的恒温水浴锅中，静置反应2h后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:1组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得37mg目标产物。
[0169]
本实施例的目标产品收率为81％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.35(d,j＝4.9hz,1h),7.47(s,1h),7.21(d,j＝5.0hz,1h),5.09(s,2h),2.17(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:170.31,150.27,147.97,142.57,126.14,120.97,63.40,20.75。
[0170]
实施例18
[0171]
本实施例的氮杂环酯类化合物为吡啶-3-基甲基特戊酸酯，结构式为：
[0172][0173]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备方法，反应路线如下所示：
[0174][0175]
具体采用以下步骤：
[0176]
取3-吡啶甲醇0.2mmol、新戊酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 20mg和3a分子筛0.5g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于50℃的恒温水浴锅中，静置反应2h后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:3组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得8mg目标产物。
[0177]
本实施例的目标产品收率为21％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.62(d,j＝2.2hz,1h),8.58(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.68(d,j＝7.9,2.0hz,1h),7.35
–
7.28(m,1h),5.13(s,2h),1.23(s,9h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:178.19,149.41,149.26,135.62,132.06,123.46,63.55,38.81,27.13,25.77,22.6。
[0178]
实施例19
[0179]
本实施例的氮杂环酯类化合物为吡啶-3-基甲基苯甲酸酯，结构式为：
[0180][0181]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例18，具体采用以下步骤：
[0182]
取3-吡啶甲醇0.2mmol、苯甲酸乙烯酯0.4mmol、novozym 435 30mg和3a分子筛
0.5g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于50℃的恒温水浴锅中，静置反应2h后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:1组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得32mg目标产物。
[0183]
本实施例的目标产品收率为75％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.74(d,j＝2.3hz,1h),8.61(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),8.06(d,j＝8.2,1.5hz,2h),7.80(d,j＝2.0hz,1h),7.63
–
7.51(m,1h),7.44(t,j＝7.8hz,2h),7.40
–
7.30(m,1h),5.39(s,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:166.25,149.44,136.22,133.29,132.52,131.83,129.84,129.71,129.68,128.47,128.24,123.61,64.10。
[0184]
实施例20
[0185]
本实施例的氮杂环酯类化合物为吡啶-3-基甲基肉桂酸酯，结构式为：
[0186][0187]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例18，具体采用以下步骤：
[0188]
取3-吡啶甲醇0.2mmol、肉桂酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 20mg和3a分子筛0.1g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于50℃的恒温水浴锅中，静置反应2h后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:2组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得33mg目标产物。
[0189]
本实施例的目标产品收率为68％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.69(d,j＝2.3hz,1h),8.60(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.82
–
7.67(m,2h),7.60
–
7.48(m,2h),7.45
–
7.35(m,3h),7.35
–
7.28(m,1h),6.48(d,j＝16.0hz,1h),5.27(s,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:166.59,149.69,149.61,145.70,136.10,134.18,131.76,130.54,128.94,128.67,128.51,128.17,123.51,117.36,63.76。
[0190]
实施例21
[0191]
本实施例的氮杂环酯类化合物为吡啶-4-基乙酸甲酯，结构式为：
[0192][0193]
本实施例的氮杂环酯类化合物的制备路线可参考实施例18，具体采用以下步骤：
[0194]
取4-吡啶甲醇0.2mmol、乙酸乙烯酯0.6mmol、novozym 435 10mg和3a分子筛0.5g，加入1.5ml的正己烷中制成混合物，将该混合物置于30ml的反应管内，置于50℃的恒温水浴锅中，静置反应2h后，得到反应液；将反应液以乙酸乙酯、石油醚按体积比1:1组成的混合溶剂为展开剂，以硅胶为吸附剂，进行柱色谱分离，得20mg目标产物。
[0195]
本实施例的目标产品收率为66％，对目标产品进行核磁表征，结果如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)ppm:8.61(d,j＝2.6hz,2h),7.31
–
7.20(m,2h),5.13(s,2h),2.16(s,3h)；
13
cnmr(100mhz,cdcl3)ppm:
13
c nmr(100mhz,cdcl3)ppm:170.52,150.03,149.81,144.90,121.56,121.93,64.27,20.81。
[0196]
本发明的氮杂环酯类化合物的其他实施例，反应步骤中，各原料的配比、具体反应条件可以在本发明限定的比例范围内进行适应性调整，可得到预期的目标产物。在不脱离
本发明宗旨的前提下，对上述实施例中的各个具体参数进行变更，形成多个具体的实施例，均为本发明的常见变化范围，在此不再一一详述。

技术特征：
1.一种氮杂环酯类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：将含氮杂环醇类化合物、乙烯酯类化合物、脂肪酶和分子筛加入有机溶剂中进行反应，得到反应液，然后通过柱色谱法进行分离纯化，即得含氮杂环酯类化合物。2.根据权利要求1所述的氮杂环酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述含氮杂环醇类化合物为2-吡啶甲醇、3-吡啶甲醇、4-吡啶甲醇、(2-氯吡啶-4-基)甲醇、(4-氯吡啶-2-基)甲醇、4-溴吡啶-2-甲醇、5-溴-2-羟甲基吡啶、(6-溴吡啶-2-基)甲醇、6-甲基-2-吡啶基甲醇、2-羟乙基吡啶、2-吡嗪甲醇中的一种。3.根据权利要求1所述的氮杂环酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述乙烯酯类化合物为乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、新戊酸乙烯酯，己酸乙烯酯、正辛酸乙烯酯，癸酸乙烯酯、肉桂酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯中的一种。4.根据权利要求1所述的氮杂环酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述酶为novozym 435、lipozyme tlim、candida rugosa lipase中的一种。5.根据权利要求1所述的氮杂环酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、正己烷、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、异辛烷、丙酮、1,4-二氧六环、甲苯、叔丁醇中的一种。6.根据权利要求1所述的氮杂环酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述分子筛为3a分子筛、4a分子筛、5a分子筛中的一种。7.根据权利要求1所述的氮杂环酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述含氮杂环醇类化合物与乙烯酯类化合物的物质的量之比为1:1~1:3。8.根据权利要求1所述的氮杂环酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述酶的用量为10~30mg，分子筛的用量为0.1-0.5g，反应温度为25~50℃，反应时间为10min-2h。9.根据权利要求1所述的氮杂环酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述分离纯化为：将反应液以石油醚、乙酸乙酯组成的混合物为展开剂，进行柱色谱分离，乙酸乙酯和石油醚的体积比1:（1~3）。

技术总结
本发明属于有机合成技术领域，具体公开了一种脂肪酶催化合成氮杂环酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：将含氮杂环醇类化合物、乙烯酯类化合物、脂肪酶和分子筛加入有机溶剂中进行反应，得到反应液；将所得反应液进行分离纯化，即得。本发明实现了在无需搅拌、无金属、无配体的空气条件下反应10分钟-2h即可制备氮杂环酯类化合物，以经济易得的氮杂环醇类化合物和乙烯酯类化合物为原料，在酶的作用下，于有机溶剂中发生酯交换反应生成相应的氮杂环酯类化合物，产物氮杂环酯类化合物具有较高的应用价值，可用于香料、食品、医药、日用化工等领域。领域。领域。


技术研发人员：武志勇 来苗 张希 赵铭钦 胡静宜 赵千芮 周猛
受保护的技术使用者：河南农业大学
技术研发日：2023.05.09
技术公布日：2023/7/13