新型氨基烷基氨基葡糖苷4-磷酸酯衍生物的制作方法

1.本发明涉及具有免疫刺激作用的新型化合物。具体地，本发明涉及增强疫苗或过敏原免疫疗法等的药效的新型氨基烷基氨基葡糖苷4-磷酸酯衍生物。


背景技术：

2.感染用疫苗中一直来使用减毒病毒或灭活病毒，就规格和安全性而言，通过提高疫苗制剂中抗原的纯度，开发出安全性问题较少的疫苗制剂。然而，这引起了免疫原性降低的新问题，导致为了增强疫苗的药效而添加佐剂(非专利文献1)。
3.1892年发现的革兰氏阴性细菌的细胞壁外膜的内毒素现被认为是脂多糖(lps)，并已知为诱导休克症状或全身性炎症反应的物质。另一方面，还已知少量内毒素对某些疾病具有治疗效果。在疫苗研究中，自从1800年代以来，已知内毒素能够增强疫苗效果的可能性(非专利文献2)。
4.1989年提出了识别病原体相关分子模式(pamp)的受体的存在(非专利文献3)。该概念得到了哺乳动物toll样受体(tlrs)的发现的支持，并且在1998年发现了lps受体tlr4(非专利文献4)。
5.已经分离出脂质a作为lps的成分，并且已经发现脂质a对于tlr4介导的细胞内信号传导活化是重要的(非专利文献5和6)。1982年从鼠伤寒沙门氏菌的lps级分中筛选出单磷酰脂质a(mpla)(非专利文献7)，并开发为注射疫苗的佐剂，用于子宫宫颈癌的预防性疫苗、乙型肝炎疫苗等。在这些疫苗制剂中，mpla显示出免疫刺激作用，并增强血液中抗病毒抗原特异性igg的产生，从而提高药效。mpla在过敏原免疫疗法(ait)中的有用性也已被证实，而且mpla显示出在短时间内诱导过敏原特异性igg，从而抑制过敏症状(非专利文献8)。
6.经由粘膜的感染途径对于许多人类病原体是已知的，并且存在于粘膜表面上的分泌型iga对于针对病毒或细菌的粘膜保护是重要的(非专利文献9)。但是，一般的注射型感染用疫苗不能有效地诱导粘膜iga。另一方面，由于粘膜介导的免疫有效地诱导粘膜iga，粘膜疫苗得到了大力开发(非专利文献10)。但是，此类疫苗在临床应用中存在技术障碍，目前仅上市了少量疫苗。作为临床应用的技术之一的佐剂的重要性被提及(非专利文献11)。
7.ait已经被发现为通过皮下施用(皮下免疫治疗：scit)引起过敏性鼻炎的过敏原来减轻过敏症状的疗法(非专利文献12)。在推定的ait机制下，诱导的过敏原特异性igg，特别是igg4，捕获过敏原，以使过敏原与效应细胞如肥大细胞上的ige的结合被竞争性抑制(非专利文献13至15)。具体地，临床结果表明，通过施用抗猫抗原的过敏原特异性igg4制剂改善了猫抗原引起的过敏性鼻炎症状(非专利文献16)，这强烈暗示在ait中诱导的过敏原特异性igg4也是发挥ait药效的主要机制。
8.scit在其通用性方面具有挑战，因为通常持续3-5年的每周皮下施用的必要性、或诱导严重全身性过敏应答的风险已被指出(非专利文献17)。因此，作为指向更高安全性的ait，舌下免疫治疗(slit)受到研究，并且食品和药物管理局(fda)在2011年批准了舌下给药制剂。然后，由于安全性和便利性，针对各种过敏原的slit迅速普及。另一方面，slit的治
疗周期也长达3-5年。因此，对于在较短的时期内发挥治疗效果和高的药效存在未满足的需求。
9.尽管以食物过敏为目标的ait尤其是出于高度安全性考虑而没有由scit实施，已经研究了口服免疫疗法(oit)作为替代物。已经使用花生抗原进行了oit和slit的多个比较试验。通常认为oit在药效上是优异的，而slit的特征是优异的安全性。然而，对于更高的安全性和高的药效存在未满足的需求。期望开发用于slit制剂的粘膜免疫刺激剂(佐剂)作为其一种方法(非专利文献18)。
10.crx-527被认为是脂质a的类似化合物(专利文献1)。
11.引文列表
12.专利文献
13.专利文献1：wo1998/50399
14.非专利文献
15.非专利文献1：mckee as等人，bmc biology.2010；8：37
16.非专利文献2：arakawa t.expert review of vaccines.2011；10(1)：1-5
17.非专利文献3：janeway ca，jr.cold spring harbor symposia on quantitative biology.1989；54pt 1：1-13
18.非专利文献4：poltorak a，et al.，science.1998；282(5396)：2085-8
19.非专利文献5：luderitz o，galanos c，lehmann v，nurminen m，rietschel et，rosenfelder g，et al.，the journal of infectious diseases.1973；128：suppl：17-29
20.非专利文献6：mata-haro v，et al.，science.2007；316(5831)：1628-32
21.非专利文献7：qureshi n，et al.，the journal of biological chemistry.1982；257(19)：11808-15
22.非专利文献8：drachenberg kj，et al.，allergy.2001；56(6)：498-505
23.非专利文献9：mcghee jr，fujihashi k.plos biology.2012；10(9)：e1001397
24.非专利文献10：lycke n.nature reviews immunology.2012；12(8)：592-605
25.非专利文献11：holmgren j，czerkinsky c.nature medicine.2005；11(4suppl)：s45-53
26.非专利文献12：noon l.lancet.1911；177(4580)：1572-3
27.非专利文献13：sharnji mh，durham sr.the journal of allergy and clinical immunology.2017；140(6)：1485-98
28.非专利文献14：larsen jn，et al.，drug discovery today.2016；21(1)：26-37
29.非专利文献15：akdis m，akdis ca.the journal of allergy and clinical immunology.2014；133(3)：621-31
30.非专利文献16：orengo jm，et al.，nature communications.2018；9(1)：1421
31.非专利文献17：csm update：desensitizing vaccines.committee on the safety of medicines.br med j.1986；293：948
32.非专利文献18：nowak-wegrzyn a，et al.，current opinion in allergy and clinical immunology.2019；19(6)：606-13


技术实现要素：

33.技术问题
34.本发明提供新颖化合物或其药学上可接受的盐，其具有tlr4活化作用且可作为免疫刺激剂或佐剂用于疫苗或过敏原免疫疗法中。
35.问题的解决方案
36.本发明涉及下述的(1)至(15)。
37.(1)通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
38.[式1]
[0039][0040]
其中，
[0041]
x表示氧原子或ch2，
[0042]
y表示ch2或c＝o，
[0043]
z表示卤素原子或or1，
[0044]
r1表示卤素原子或下述式(ii)：
[0045]
[式2]
[0046][0047]
其中，
[0048]
r2表示卤素原子或羧基，
[0049]
r3表示卤素原子、羟基或乙酰氨基，
[0050]
r4表示卤素原子或下述式(iii)：
[0051]
[式3]
[0052][0053]
r5表示卤素原子或磷酸基团，和
[0054]
r6表示羟基甲基、甲基磷酸酯基团、羧基或(1s)-1，2-二羟基乙基，和
[0055]
n表示0或1，
[0056]
条件式排除化合物，其中x表示氧原子，n表示0，z表示or1，和r1表示卤素原子。
[0057]
(2)根据(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0058]
在式(i)中，
[0059]
x表示氧原子或ch2，
[0060]
y表示c＝o，
[0061]
z表示下述式(iv)：
[0062]
[式4]
[0063][0064]
其中，
[0065]
r7表示卤素原子或式(iii)，和
[0066]
n表示0或1，
[0067]
条件是排除化合物，其中，x表示ch2，n表示1，和r7表示式(iii)。
[0068]
(3)根据(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0069]
在式(i)中，
[0070]
x表示氧原子，
[0071]
y表示c＝o，
[0072]
z表示下述式(v)，
[0073]
[式5]
[0074][0075]
其中，
[0076]
r8表示羟基或乙酰氨基，
[0077]
r9表示卤素原子或磷酸基团，和
[0078]r10
表示羟基甲基、甲基磷酸酯基团或羧基，和
[0079]
n表示0。
[0080]
(4)选自下述组中的任一化合物：
[0081]
(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸，
[0082]
(2s)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
6)-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}丙酸，(2s)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-3-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-d-吡喃葡萄糖醛酸-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丙酸，
[0083]
6，10-脱水-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-11-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-9-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸，和
[0084]
5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-10-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-8-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-癸酸，
[0085]
或其药学上可接受的盐。
[0086]
(5)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸或其药学上可接受的盐。
[0087]
(6)药物组合物，其包含(1)～(5)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0088]
(7)药物组合物，其包含(1)～(5)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和抗原。
[0089]
(8)药物组合物，其中，(1)～(5)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和抗原同时或不同时组合施用。
[0090]
(9)根据(7)或(8)所述的药物组合物，其中，抗原是选自流感病毒、腺病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、rs病毒、肠道病毒、轮状病毒、诺如病毒或冠状病毒的减毒病毒、灭活病毒和病毒结构蛋白的重组蛋白、日本雪松花粉、柏树花粉、桦树花粉、豚草花粉、鼠尾草花粉、日本蛇麻草花粉、鸭茅花粉、菠菜花粉、黑松花粉、蒲黄花粉、赤松花粉、菊花花粉、艾蒿花粉、梯牧草花粉、狗牙根草花粉、肯塔基草花粉、草地羊茅草花粉、鸭茅花粉、红顶草花粉、黑麦草花粉、黄花草花粉、白花藜花粉、螨、猫毛、鸡蛋、牛奶、花生、小麦和荞麦中的一种以上。
[0091]
(10)根据(6)～(9)中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗病毒感染、过敏疾病、细菌感染和细菌衍生的毒素、癌症或细胞内寄生原虫。
[0092]
(11)根据(6)～(9)中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗流感病毒、冠状病毒、rs病毒、诺如病毒或轮状病毒感染。
[0093]
(12)根据(6)～(9)中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗由日本雪松花粉、柏树花粉、桦树花粉、豚草花粉、鼠尾草花粉、日本蛇麻草花粉、鸭茅花粉、菠菜花粉、黑松花粉、蒲黄花粉、赤松花粉、菊花花粉、艾蒿花粉、梯牧草花粉、狗牙根草花粉、肯塔基草花粉、草地羊茅草花粉、鸭茅花粉、红顶草花粉、黑麦草花粉、黄花草花粉、白花藜花粉(藜草[灰灰菜或羊腿藜])、螨、猫毛、鸡蛋、牛奶、花生、小麦或荞麦引起的过敏疾病。
[0094]
(13)tlr4活化剂，其包含(1)～(5)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0095]
(14)免疫刺激剂，其包含(1)～(5)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0096]
(15)根据(14)所述的免疫刺激剂，其中，所述免疫刺激剂是疫苗佐剂。
[0097]
发明的有益效果
[0098]
本发明的氨基烷基氨基葡糖苷4-磷酸酯衍生物或其药学上可接受的盐具有tlr4活化作用，并且对于预防或治疗病毒感染、过敏疾病、细菌感染和细菌衍生的毒素、癌症或由细胞内寄生原虫引起的疾病有效。
[0099]
附图简述
[0100]
[图1]图1示出将实施例2(2e)中记载的化合物与卵白蛋白同时舌下施用后的血中卵白蛋白特异性igg浓度的时间依赖性变化。
[0101]
[图2]图2示出将实施例2(2e)中记载的化合物与卵白蛋白同时舌下施用后的血中卵白蛋白特异性iga浓度的时间依赖性变化。
[0102]
[图3]图3示出将实施例2(2e)中记载的化合物与日本雪松花粉抗原提取物同时舌下施用后的血中日本雪松花粉抗原特异性igg滴度的时间依赖性变化。
[0103]
[图4]图4示出将实施例2(2e)中记载的化合物与螨抗原提取物同时舌下施用后的血中螨抗原提取物特异性igg滴度的时间依赖性变化。
[0104]
[图5]图5示出将实施例2(2e)中记载的化合物与豚草花粉抗原提取物同时舌下施用后的血中豚草花粉抗原提取物特异性igg滴度的时间依赖性变化。
[0105]
[图6]图6示出将实施例2(2e)中记载的化合物与梯牧草花粉抗原提取物同时舌下施用后的血中梯牧草花粉抗原提取物特异性igg滴度的时间依赖性变化。
[0106]
[图7]图7示出将实施例2(2e)中记载的化合物与花生抗原提取物同时舌下施用后的血中花生抗原提取物特异性igg滴度的时间依赖性变化。
[0107]
[图8]图8示出将实施例2(2e)中记载的化合物与牛奶抗原同时舌下施用后的血中牛奶抗原特异性igg滴度的时间依赖性变化。
[0108]
[图9]图9示出将实施例24中记载的化合物与日本雪松花粉抗原同时舌下施用后的血中抗cry j 1igg浓度。
[0109]
[图10]图10示出将实施例24中记载的化合物与日本雪松花粉抗原同时舌下施用后的血中抗cry j 1iga浓度。
[0110]
[图11]图11示出将实施例24中记载的化合物与日本雪松花粉抗原同时舌下施用后的鼻洗液中抗cry j 1tga浓度。
[0111]
[图12]图12示出将实施例24中记载的化合物与日本雪松花粉抗原同时舌下施用后由颈部淋巴结免疫细胞通过cry l 1刺激而产生的il-10的量。
6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸或其药学上可接受的盐。
[0134]
本发明的优选化合物为(2s)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
6)-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}丙酸或其药学上可接受的盐。
[0135]
本发明的优选化合物为(2s)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-3-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-d-吡喃葡萄糖醛酸-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丙酸或其药学上可接受的盐。
[0136]
本发明的优选化合物为6，10-脱水-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-11-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-9-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸或其药学上可接受的盐。
[0137]
本发明的优选化合物为5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-10-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-8-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-癸酸或其药学上可接受的盐。
[0138]
本发明的更优选化合物为(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸葡甲胺。
[0139]
本发明的更优选化合物为(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸钠。
[0140]
本发明的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐可用作药物中的活性成分或添加剂。是否被作为活性成分或添加剂处理取决于各国的法律。
[0141]
本发明的通式(i)所示的化合物可根据需要制备为其药学上可接受的盐。其药学上可接受的盐是指无明显毒性并可作为药物使用的盐。本发明的通式(i)所示的化合物可以与碱反应形成盐。
[0142]
其实例可包括：碱金属盐如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；金属盐如铝盐和铁盐；无机盐如铵盐；和胺盐包括有机盐如叔丁基胺盐、叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、n，n
′‑
二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、n-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐和葡甲胺盐。药学上可接受的盐优选为葡甲胺盐或钠盐，更优选为葡甲胺盐。
[0143]
本发明的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐在大气中放置或重结晶时，可以通过并入水分子而形成水合物。该水合物也被本发明的化合物或盐所涵盖。
[0144]
本发明的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐在溶剂中放置或重结晶时，可以通过吸收某种溶剂而形成溶剂化物。该溶剂化物也被本发明的化合物或盐所涵盖。
[0145]
在本发明的范围内，作为“药学上可接受的前药化合物”，包括在体内生理条件下通过经由酸等反应转化为用作本发明药物组合物中活性成分的通式(i)所示的化合物，即通过酶氧化、还原、水解等转化为通式(i)所示的化合物，或通过胃酸等引起的水解等转化为通式(i)所示的化合物。
[0146]
通式(i)所示的化合物具有氨基时，前药的实例可包括：将该氨基进行酰胺化、烷基化或磷酸化而成的化合物(例如，将该氨基进行二十烷酰基化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物)。通式(i)所示的化合物具有羟基时，其实例包括将该羟基进行酰基化、烷基化、磷酸化或硼酸化而成的化合物(例如，将该羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲氨基甲基羰基化而成的化合物)。通式(i)所示的化合物具有羧基时，其实例包括将该羧基进行酯化或酰胺化而成的化合物(例如，将该羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化或甲基酰胺化而成的化合物)。
[0147]
本发明所述的前药可以通过本领域已知的方法由通式(i)所示的化合物制造。本发明所述的前药还包括如“iyakuhin no kaihatsu(英译文为药物开发)”第7卷、bunshi sekkei(英译文为分子设计)、hirokawa-shoten ltd.，1990，第163-198页所记载，在生理条件下转化为通式(i)所示的化合物的化合物。
[0148]
本发明的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐涵盖所有立体异构体。
[0149]
对于本发明的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其异构体和这些异构体的混合物均由单一的式即通式(i)表示。因此，本发明包括所有这些异构体，甚至这些异构体以任意比例的混合物。
[0150]
本发明的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐还可以在构成该化合物的一个以上的原子处含有非天然比例的原子同位素。原子同位素的实例包括氘(2h)、氚(3h)、碘-125(
125
i)和碳-14(
14
c)。化合物可以用放射性同位素如氚(3h)、碘-125(
125
i)或碳-14(
14
c)进行放射性标记。放射性标记的化合物可用作治疗或预防剂、研究试剂(例如，测定试剂)、和诊断剂(例如，体内诊断成像剂)。本发明化合物的所有同位素变体均包括在本发明的范围内，而不管是否是放射性的。
[0151]
本发明中，“抗原”意指诱导免疫应答的物质的统称。具体地，含有引起过敏反应的抗原的物质也称为“过敏原”。例如，减毒病毒、灭活病毒、病毒结构蛋白的重组蛋白、各种花粉、昆虫、有机体和食物作为抗原或过敏原已知。其实例包括：流感病毒、冠状病毒、rs病毒、诺如病毒或轮状病毒的减毒病毒、灭活病毒和病毒结构蛋白的重组蛋白；流感病毒、腺病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、rs病毒、肠道病毒、轮状病毒、诺如病毒或冠状病毒的减毒病毒、灭活病毒和病毒结构蛋白的重组蛋白；日本雪松花粉、柏树花粉、桦树花粉、豚草花粉、鼠尾草花粉、日本蛇麻草花粉、鸭茅花粉、菠菜花粉、黑松花粉、蒲黄花粉、赤松花粉、菊花花粉、艾蒿花粉、梯牧草花粉(提摩西草)、狗牙根草花粉、肯塔基草花粉、草地羊茅草花粉、鸭茅花粉、红顶草花粉、黑麦草花粉、黄花草花粉、白花藜花粉(藜草[灰灰菜或羊腿藜])、螨、猫毛、鸡蛋、牛奶、花生、小麦和荞麦。
[0152]
更具体地，例如，可以使用日本雪松花粉(cry j 1、cry j 2和cry j 3)、柏树花粉(cha o 1、cha o 2和cha o 3)、桦树花粉(bet v 1、bet v 2、bet v 3、bet v 4、bet v 6、
bet v 7和bet v 8)、豚草花粉(短豚草花粉、amb a 1、amb a 2、amb a 3、amb a 4、amb a 5、amb a 6、amb a 7、amb a 8、amb a 9、amb a 10、amb a 11和amb a 12)、鼠尾草花粉、日本蛇麻草花粉、鸭茅花粉、菠菜花粉、黑松花粉、蒲黄花粉、赤松花粉、菊花花粉、艾蒿花粉、梯牧草花粉(提摩西草、phl p 1、phl p 2、phl p 4、phl p 5、phl p 6、phl p 7、phl p 11、phl p 12和phl p 13)、狗牙根草花粉(cyn d 1)、肯塔基草花粉(poa p 1、poa p 5和poa p 9)、草地羊茅草花粉(fes e 1、fes e 3、fes e 4和fes e 5)、鸭茅花粉(dac g 1、dac g 2和dac g 5)、红顶草花粉(agr a 1)、黑麦草花粉(lol p 1、lol p 2、lol p 3、lol p 5和lol p 9)、黄花草花粉(ant o 1)、白花藜花粉(藜草[灰灰菜或羊腿藜]、che a 1、che a 2和che a 3)、螨(der f 1、der f 2、der f 3to 39、der p 1、der p 2和der p 3～38)、猫毛、鸡蛋(gal d 1、gal d 2、gal d 3、gal d 4和gal d 5)、牛奶(bos d 4、bos d 5、bos d 6、bos d 7、bos d 8、bos d 9、bos d 10、bos d 11和bos d 12)、花生(ara h 1、ara h 2、ara h 3、ara h 4、ara h 5、ara h 6、ara h 7、ara h 8、ara h 9、ara h 10、ara h 11、ara h 12、ara h 13、ara h 14、ara h 15、ara h 16和ara h 17)、小麦(tri a 14、tri a 15、tri a 19、tri a 20、tri a 21、tri a 26、tri a 28、tri a 29、tri a 30和tri a 36)或荞麦、或由它们得到的过敏原提取物作为抗原。
[0153]
本发明中，“病毒感染”是指通过病毒的吞咽或吸入、昆虫叮咬、创伤或性接触等而被病毒感染的状态，并且还包括由病毒感染引起的疾病发展的状态。
[0154]
本发明中，“过敏疾病”意指是指基于由过敏原进入体内引起的免疫应答的活体内的全身或局部病理状况。过敏疾病的实例包括过敏性鼻炎、食物过敏疾病和特应性皮炎。
[0155]
过敏引起的反应可分类为即时过敏反应和非即时过敏反应。即时过敏反应是指当肥大细胞(其存在于皮肤、肠粘膜、支气管粘膜、鼻粘膜、结膜等中)在与ige抗体结合的状态下遇到抗原时，该肥大细胞释放化学递质如组胺或白三烯而引起的反应。非即时过敏反应是不依赖于ige抗体的反应，并且已经提出了t细胞参与的可能性。
[0156]“ig”是免疫球蛋白的缩写，并且是指抗体。抗体是由b细胞产生和释放的蛋白，并且结合已经进入机体的外来物质如病原体。
[0157]“ige”是人血清免疫球蛋白，并且特别参与过敏反应等。
[0158]
作为应对过敏疾病的方法和治疗过敏疾病的代表性方法，已知有回避诱发性抗原或除去诱发性抗原、使用抗过敏药物等的药物疗法、以及过敏原免疫疗法(ait)。
[0159]
本发明中，“tlr4”意指toll样受体4，是识别病原体特征性分子的受体。已知tlr4的激活促进了诱导抗原特异性igg和iga。
[0160]“igg”是人血清免疫球蛋白，并且参与风险因子的解毒和白细胞或巨噬细胞对抗原-抗体复合体的识别。
[0161]“iga”是人血清免疫球蛋白，其大量存在于血清以及鼻排出物、唾液、乳汁、肠液等中，并与参与粘膜免疫。
[0162]
本发明中，“佐剂”是指与抗原或过敏原同时或依次施用并用于增强对抗原或过敏原的免疫应答的物质。
[0163]
本发明中，“治疗”意指在患有病毒感染、过敏疾病、细菌感染和细菌衍生的毒素、癌症或由细胞内寄生原虫引起的疾病的患者中由所述疾病的临床症状恢复、缓解、减轻和/或延迟所述疾病的临床症状的恶化。
[0164]
本发明中，“预防”意指降低病毒感染、过敏疾病、细菌感染和细菌衍生的毒素、癌症或由细胞内寄生原虫引起的疾病的发生率。预防包括降低病毒感染、过敏疾病、细菌感染和细菌衍生的毒素、癌症或由细胞内寄生原虫引起的疾病的进展的风险，或降低疾病的恶化。本发明在人体中诱导保护性免疫应答，因此可有效预防所述疾病。
[0165]
本发明的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐可以以各种形式施用。剂型的实例包括：用于口服施用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、乳剂、丸剂、散剂和糖浆剂(溶液剂)、以及用于肠胃外施用的注射剂(静脉内、肌内、皮下或腹膜内施用)、滴注剂和栓剂(直肠施用)。这些各种制剂可以根据常规方法除了活性成分之外还使用常规用于药物制剂技术领域的助剂来配制，所述助剂例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、悬浮剂和包衣剂。
[0166]
对于用作片剂，可使用的载体的实例包括：赋形剂如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸；粘合剂如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉和乳糖；崩解抑制剂如蔗糖、硬脂精、可可脂和氢化油；吸收促进剂如季铵盐和月桂基硫酸钠；保湿剂如甘油和淀粉；吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸；和润滑剂如纯化的滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末和聚乙二醇。可选地，根据需要可以制备以常规方式包衣的片剂，例如，糖包衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、膜包衣片、双层片和多层片。
[0167]
对于用作丸剂，可使用的载体的实例包括：赋形剂如葡萄糖、乳糖、可可脂、淀粉、氢化植物油、高岭土和滑石；粘合剂如阿拉伯树胶粉末、粉末黄蓍胶、明胶和乙醇；和崩解剂如昆布多糖和琼脂。
[0168]
对于用作栓剂，可以广泛使用本领域已知的常规载体。其实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和半合成甘油酯。
[0169]
对于用作注射液或舌下液，可以使用溶液剂、乳剂或悬浮剂。这些溶液剂、乳剂或悬浮剂优选被灭菌并调节至与血液等渗。在这些溶液剂、乳剂或悬浮剂的制备中，可以使用任何可用作医用稀释剂的溶剂，而没有限制。其实例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。此时，各制剂可以包含足以制备等渗溶液的量的食盐、葡萄糖或甘油。另外，各制剂可以含有常规增溶剂、缓冲剂、舒缓剂等。
[0170]
这些制剂还可以根据需要含有着色剂、防腐剂、香料、风味剂、甜味剂等，还可以含有其它医药品。
[0171]
对这些制剂的各自中所含的化合物的量没有特别限制，可以在宽范围内适当选择。组合物通常含有基于总重量的0.5-70重量％，优选1-30重量％的化合物。
[0172]
所用化合物的量根据患者(温血动物，特别是人)的症状、年龄等而不同。成人口服施用的日剂量是10mg(优选1mg)作为上限和0.001mg作为下限，根据症状希望每天施用0-3次。
[0173]
接着，对通式(i)所示化合物的代表性的制造方法进行说明。本发明的化合物可通过各种制造方法制造。以下所示的制造方法是为了说明的目的而给出。应当理解，本发明不受该实例的限制。
[0174]
本发明的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐可以通过使用本领域已知的各种制造方法，经由使用基于其骨架或取代基类型的特征来制造。本领域已知的方法例如是“organic functional group preparations”，第2版，academic press，inc.，1989和“comprehensiveorganic transformations”，vch publishers inc.，1989中记载的方法。
[0175]
根据化合物中存在的官能团的类型，起始原料或中间体中的官能团可以用适当的保护基保护，或者可以用能够容易地转化成该官能团的基团代替。这种方法对于生产技术可能有效。
[0176]
这样的官能团的实例包括氨基、羟基和羧基。它们的保护基的实例包括t.w.greene and p.g.wuts，“protective groups in organic synthesis(第4版，john wiley&sons，inc.，2006)”中记载的保护基。
[0177]
保护基或容易转化为官能团的基团可根据制造化合物的各制造方法的反应条件适当选择使用。
[0178]
根据该方法，反应可以在引入基团之后进行，然后根据需要除去保护基或转化成所需基团，以获得所需化合物。
[0179]
化合物的前药可以通过与上述保护基同样地向起始原料或中间体中导入特定的基团，或者使用得到的化合物进行反应来制造。制造前药的反应可以通过使用本领域技术人员通常已知的方法如常规的酯化、酰胺化、脱水或氢化来进行。
[0180]
以下，为了表示化合物，使用各反应式中所示的化合物编号。具体地，化合物被称为“(1)”等。这同样适用于其它编号的化合物。
[0181]
在以下给出的方法a-c中，各式中的x、y和n如以上所定义。
[0182]
本段落、实施例和表中使用的缩写具有以下含义。
[0183]
ac：乙酰基，bn：苄基，boc：叔丁氧基羰基，cbz：苄氧基羰基，cdcl3：氘代氯仿，cd3od：氘代甲醇，d2o：重水，dmso：二甲基亚砜，tbdps：叔丁基二苯基甲硅烷基，tes：四乙基甲硅烷基，r：(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基，和r
′
：(3r)-3-(癸氧基)十四烷酰基。
[0184]
方法a
[0185]
本发明的(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐可以按照下述方法a制造。
[0186]
[式7]
[0187]
[0188]
[式8]
[0189][0190]
(步骤a-1)
[0191]
该步骤是在冰冷却下使用路易斯酸，将(1a)用(2a)进行糖基化，得到(7a)的步骤，其中x是氧原子。用于合成(1a)的优选起始原料是烯丙基2-脱氧-4，6-o-(1-甲基亚乙基)-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-α-d-吡喃葡萄糖苷，其可通过使用imoto等人的报告
(tetrahedron lett.1985，26，1545-1548)中记载的方案，由葡萄糖胺盐酸盐制备。
[0192]
(步骤a-1
′
)
[0193]
该步骤是当x是碳原子时，由(3a)通过与炔(5a)或(6a)的碳-碳键形成反应而制造(7a)的步骤。通过将锂化炔与(3a)在低温条件下偶联而形成c-糖基炔，然后进行硝基的还原、伯胺的保护、以及加热条件下的炔的还原，以合成c-糖基氨基酸。在使用炔(5a)的情况下，将羟基上的保护基脱保护，然后通过dess-martin氧化将所得羟基转化为醛，然后通过pinnick氧化将其转化为羧酸。在使用炔(6a)的情况下，使用琼斯试剂同时进行缩醛基的脱保护和氧化反应，以制备羧酸。接着，通过氢化将苄基保护基脱保护，然后在加热条件下用苄基保护羧酸，进行葡糖胺的4-位和6-位羟基的缩醛保护，和使用(4a)将3-位羟基酰化以合成(7a)。
[0194]
(步骤a-2)
[0195]
该步骤是由(7a)通过脱保护、与(4a)的酰化、和4-位的磷酸化而制造(8a)的步骤。在加热条件下，用乙酸和水的混合溶剂将(7a)的缩醛基脱保护，通过酸处理除去伯胺上的boc保护基，然后用(4a)将所得伯胺酰胺化。接着，通过还原反应除去troc保护基，接着用(4a)将伯胺酰胺化。将葡糖胺6-位的羟基用甲硅烷基保护基暂时保护，然后将4-位的羟基磷酸化。随后，将甲硅烷基保护基脱保护以合成(8a)。
[0196]
(步骤a-3)
[0197]
该步骤是通过氢化将(8a)的苄基保护基脱保护以制造(1)的步骤。
[0198]
方法b
[0199]
本发明的(2)所示的化合物或其药学上可接受的盐可以按照下述方法b制造。
[0200]
[式9]
[0201][0202]
由(2a)制造(2)的步骤可以以与方法a的a-3相同的方式进行。
[0203]
[式10]
[0204][0205]
(步骤b-1)
[0206]
该步骤是通过方法a中获得的(8a)和kdo(2-酮-3-脱氧辛酮糖酸)单元(2b)的糖基化而制造(2a)的步骤。用tes保护(8a)的葡糖胺的6-位羟基，在冰冷却下使用路易斯酸与(2b)进行偶联反应，接着通过酸处理将缩醛保护基脱保护，以合成(2a)。
[0207]
方法c
[0208]
本发明的(3)所示的化合物或其药学上可接受的盐可以按照下述方法c制造。
[0209]
[式11]
[0210][0211]
由(3a)制造(3)的步骤可以以与方法a的a-3相同的方式进行。
[0212]
[式12]
[0213][0214]
(步骤c-1)
[0215]
该步骤是通过方法b中获得的(2a)和kdo单元(2b)的糖基化而制造(3a)的步骤。用tes保护(2a)的kdo单元的4-位羟基，在冰冷却下使用路易斯酸与(2b)进行偶联反应，接着通过酸处理将缩醛保护基脱保护，以合成(3a)。
[0216]
在上述方法a-c中，缩醛保护基优选为二甲基缩醛基，并且可以是亚苄基缩醛基等。两个羟基的缩醛保护基可以是彼此独立的保护基。羟基上的保护基优选为苄基或叔丁基二苯基甲硅烷基，并且可以是叔丁基二甲基甲硅烷基、烯丙基、苄氧基羰基等。作为伯胺的保护基，优选为2，2，2-三氯乙基羰基或叔丁氧羰基，并且可以是烯丙氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等。磷酸或羧酸上的保护基，优选为苄基，并且可以是烯丙基、叔丁基、苯基等。低温条件是-100至-20℃，优选为-80至-50℃。冰冷却是-20至10℃，优选为-10至5℃。加热条件是35至130℃，优选为50℃至100℃。未记载的温度条件是-10至100℃，优选为15℃至35℃。
[0217]
实施例
[0218]
以下，参考实施例对本发明进行更详细说明。但是，本发明的范围不受这些实施例
的限制，并且这些实施例不通过任何方式以限制的方式解释。本说明书中，除非另有说明，试剂、溶剂和起始原料可容易地从商业供应商获得。
[0219]
质子核磁共振波谱(1h-nmr)使用jeol有限公司制造的400mhz核磁共振装置、varian有限公司制造的400mhz核磁共振装置、或varian有限公司制造的500mhz核磁共振装置来测量。光谱数据通过化学位移(其通过以四甲基硅烷作为标准物质的相对ppm(δ)表示)、质子数、峰分裂多重度(其通过以下表示，s：单峰；d：双峰；t：三重峰；q：四重峰；m：多重峰；br：宽峰等)、以及明示时的作为自旋耦合常数的j值(单位：hz)来表示。
[0220]
质谱(ms m/z)通过电喷雾电离(esi)测定。
[0221]
使用市售填充柱和自动制备分离纯化装置(由biotage japan有限公司制造的isorela one，由yamazen公司制造的epclc-w-prep2xy，由shoko science股份有限公司制造的purif-α2等)进行硅胶柱色谱，并且仅记载了用于流动相的多种溶剂种类。在利用薄层色谱(tlc)的观察下进行洗脱，该薄层色谱采用merck kgaa制造的硅胶60f
254
或60nh2f
254
s、wako pure chemical industries公司制造的nh2硅胶60f
254
板、或fuj i silysia chemical公司制造的chromatorex nh tlc作为tlc板，采用柱色谱中使用的流动相作为展开溶剂，和采用uv检测器或显色试剂作为检测方法。
[0222]
(实施例1)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸铵
[0223]
[式13]
[0224][0225]
(1a)烯丙基3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-脱氧-4，6-o-(1-甲基亚乙基)-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-α-d-吡喃葡萄糖苷
[0226]
在室温下，向烯丙基2-脱氧-4，6-o-(1-甲基亚乙基)-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-α-d-吡喃葡萄糖苷(7.70g)(tetrahedron letters 1985，26(12)，1545-1548)的二氯甲烷(80ml)溶液中，加入(3r)-3-(癸酰氧基)四癸酸(6.0g)(tetrahedron letters 2006，47(13)，2087-2092)、4-二甲基氨基吡啶(55.5mg)、和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.49g)，将混合物在相同温度下搅拌过夜。通过向反应混合物中添加饱和
碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(9.51g)。
[0227]
(1b)3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-脱氧-4，6-o-(1-甲基亚乙基)-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-吡喃葡萄糖
[0228]
在室温下，向实施例1(1a)中获得的化合物(5.47g)的四氢呋喃(50ml)溶液中，加入1，5-环辛二烯双(甲基二苯基膦)铱(i)六氟磷酸盐(284mg)，将混合物在相同温度下在氢气气氛下搅拌1分钟。在氮气气氛下进一步搅拌2小时后，在相同温度下加入水(10ml)、吡啶(1.6ml)和碘(3.41g)，将混合物搅拌2小时。通过向反应混合物中添加5％硫代硫酸钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(1.89g)。
[0229]
(1c)(3r)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-脱氧-4，6-o-(1-甲基亚乙基)-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基]丁酸苄酯
[0230]
在0℃下，向实施例1(1b)中获得的化合物(930mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三氯乙腈(1.2ml)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.036ml)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物后，将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，得到产物(1.07g)。在室温下，向产物的二氯甲烷(10ml)中，加入(3r)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基丁酸苄酯(500mg)和分子筛4a，1/16(300mg)，将混合物在相同温度下搅拌20分钟。然后，在0℃下，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.021ml)，将混合物在相同温度下搅拌3小时。通过加入三乙胺终止反应。然后，滤去分子筛，减压浓缩滤液。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(370mg)。
[0231]
(1d)(3r)-3-氨基-4-[(3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基]丁酸苄酯
[0232]
在室温下，向实施例1(1c)中获得的化合物(370mg)的乙酸(10ml)溶液中，加入水(1ml)，将混合物在60℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到产物(350mg)。将该产物与以上述相同方式得到的产物(310mg)合并，将所得产物(660mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中。在室温下，向溶液中加入三氟乙酸(4ml)，将混合物在相同温度下搅拌1小时。通过向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[乙酸乙酯/甲醇]纯化，得到标题化合物(470mg)。
[0233]
(1e)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-[(3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基]丁酸苄酯
[0234]
在室温下，向实施例1(1d)中获得的化合物(470mg)的四氢呋喃-甲醇(1：1，8ml)溶液中，加入(3r)-3-(癸酰氧基)四癸酸(400mg)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(420mg)，将混合物在相同温度下搅拌过夜。通过向反应混合物添加0.5n盐酸终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。
滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷]纯化，得到标题化合物(520mg)。
[0235]
(1f)(3r)-4-({2-氨基-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丁酸苄酯
[0236]
在室温下，向实施例1(1e)中获得的化合物(520mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中，加入乙酸(10ml)和锌粉(520mg)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。滤去锌，减压浓缩滤液。将残渣通过硅胶柱色谱[乙酸乙酯/甲醇]纯化，得到标题化合物(450mg)。
[0237]
(1g)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-[(3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基]丁酸苄酯
[0238]
在室温下，向实施例1(1f)中获得的化合物(450mg)的四氢呋喃-甲醇(1∶1，8ml)溶液中，加入(3r)-3-(癸酰氧基)四癸酸(317mg)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(330mg)，将混合物在相同温度下搅拌过夜。通过向反应混合物添加0.5n盐酸终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(476mg)。
[0239]
(1h)(3r)-4-[(6-o-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基]-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丁酸苄酯
[0240]
在室温下，向实施例1(1g)中获得的化合物(1.90g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入叔丁基二苯基氯硅烷(410mg)和咪唑(21mg)，将混合物在相同温度下搅拌2小时。通过向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(2.08g)。
[0241]
(1i)(3r)-4-[(4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-6-o-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基]-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丁酸苄酯
[0242]
在室温下，向实施例1(1h)中获得的化合物(2.08g)的二氯甲烷(25ml)溶液中，加入二苄基n，n-二异丙基亚磷酰胺(0.626ml)和1h-四唑(166mg)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。在0℃下加入3-氯过苯甲酸(400mg)，将混合物在相同温度下搅拌15分钟。通过向反应混合物中添加5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(2.39g)。
[0243]
(1j)(3r)-4-[(4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基]-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丁酸苄酯
[0244]
在室温下，向实施例1(1i)中获得的化合物(2.39g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，加入乙酸(0.34ml)和1m四丁基氟化铵的四氢呋喃(5.94ml)溶液，将混合物在相同温度下搅拌过夜。通过向反应混合物添加水终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗
涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(1.90g)。
[0245]
(1k)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸双铵
[0246]
在室温下，向实施例1(1j)中获得的化合物(88.9mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中，加入10％碳载钯(60.0mg)，将混合物在相同温度下在氢气气氛下搅拌8小时。滤去钯催化剂，然后将滤液减压浓缩。在-78℃下，向残渣的四氢呋喃(10ml)溶液中，加入4％氨的甲醇(0.25ml)溶液，将混合物在室温下减压浓缩。将残渣用乙腈洗涤，过滤收集，得到标题化合物(57.1mg)。
[0247]
(实施例2)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸铵
[0248]
[式14]
[0249][0250]
(2a)(3r)-4-({4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(三乙基甲硅烷基)-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丁酸苄酯
[0251]
在室温下，向实施例1(1j)中获得的化合物(394mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入三乙基胺(0.12ml)、4-二甲基氨基吡啶(27.2mg)和三氯乙基硅烷(0.049ml)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(384mg)。
[0252]
(2b)(3r)-4-[(6-o-[1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-4，5-o-(1-甲基亚乙基)-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基]-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷
酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基]-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丁酸苄酯
[0253]
向实施例2(2a)中获得的化合物(384mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中，加入(3ar，4r，6s，7ar)-4-[(1r)-1，2-双(苄基氧基)乙基]-6-氟-2，2-二甲基四氢-2h，4h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡喃-6-甲酸苄酯(336mg)(angewandte chemie，international edition 2001，40，1475-1480)和分子筛5a，1/16(1.0g)，将混合物在温度下搅拌15分钟。在0℃下，向反应混合物中，加入三氟化硼-乙醚络合物(0.255ml)，将混合物在相同温度下搅拌20分钟。通过加入三乙胺终止反应。然后，滤去分子筛，减压浓缩滤液。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(267mg)。
[0254]
(2c)(3r)-4-{[6-o-(1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丁酸苄酯
[0255]
在室温下，向实施例2(2b)中获得的化合物(267mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入水(0.48ml)和三氟乙酸(0.72ml)，将混合物在相同温度下搅拌30分钟。通过向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(237mg)。
[0256]
(2d)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸
[0257]
在室温下，向实施例2(2c)中获得的化合物(600mg)的四氢呋喃(12ml)溶液中，加入10％碳载钯(360mg)，将混合物在相同温度下在氢气气氛下搅拌7小时。滤去钯催化剂，然后将滤液减压浓缩，得到标题化合物(420mg)。
[0258]
(2e)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸铵
[0259]
在-78℃下，向实施例2(2d)中获得的化合物(420mg)的四氢呋喃(20ml)溶液中，加入4％氨的甲醇(1.2ml)溶液，将混合物在室温下减压浓缩。将残渣用乙腈洗涤，过滤收集，得到标题化合物(421mg)。
[0260]
(实施例3)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-{[3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
6)-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}丁酸铵
[0261]
[式15]
[0262][0263]
(3a)(3r)-4-[(6-o-[1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-4-o-(三乙基甲硅烷基)-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基]-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基)-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基]-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丁酸苄酯
[0264]
在室温下，向实施例2(2c)中获得的化合物(620mg)的二氯甲烷(7ml)溶液中，加入三乙基胺(0.38ml)、4-二甲基氨基吡啶(33.5mg)和三氯乙基硅烷(0.232ml)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(606mg)。
[0265]
(3b)(3r)-4-{[1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-4，5-o-(1-甲基亚乙基)-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
6)-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丁酸苄酯
[0266]
在室温下，向实施例3(3a)中获得的化合物(606mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入(3ar，4r，6s，7ar)-4-[(1r)-1，2-双(苄基氧基)乙基]-6-氟-2，2
‑‑
二甲基四氢-2h，4h-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡喃-6-甲酸苄酯(655mg)和分子筛5a，1/16(2.0g)，将混合物在相同温度下搅拌20分钟。在0℃下，向反应混合物中，加入三氟化硼-乙醚络合物(0.0415ml)，将混合物在相同温度下搅拌1小时。通过加入三乙胺终止反应。然后，滤去分子筛，减压浓缩滤液。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(383mg)。
[0267]
(3c)(3r)-4-{[1-苄基-7，8
‑‑
二-o-苄基-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸苄酯(1.40g)(bioorganic&medicinal chemistry letters 2008，18，5350-5354)，经由与实施例2(2a)相同方式反应而获得标题化合物(1.49g)。
[0275]
(4b)(2s)-3-[(6-o-[1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-4，5-o-(1-甲基亚乙基)-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基]-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸苄酯
[0276]
使用实施例4(4a)中获得的化合物(1.49g)，经由与实施例2(2b)相同方式反应而获得标题化合物(1.39g)。
[0277]
(4c)(2s)-3-{[6-o-(1-苄基-7，8
‑‑
二-o-苄基-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸苄酯
[0278]
使用实施例4(4b)中获得的化合物(1.39g)，经由与实施例2(2c)相同的方式反应而获得标题化合物(1.25g)。
[0279]
(4d)(2s)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-3-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丙酸铵
[0280]
使用实施例4(4c)中获得的化合物(309mg)，经由与实施例1(1k)相同的方式反应而获得标题化合物(213mg)。
[0281]
(实施例5)(2s)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
6)-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}丙酸铵
[0282]
[式17]
辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
6)-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}丙酸铵
[0291]
使用实施例5(5c)中获得的化合物(264mg)，经由与实施例1(1k)相同的方式反应而获得标题化合物(167mg)。
[0292]
(实施例6)(2s)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-3-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-d-吡喃葡萄糖醛酸-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丙酸铵
[0293]
[式18]
[0294][0295]
(6a)(2s)-3-{[6-o-(6-苄基-2，3，4-三-o-苄基-d-吡喃葡萄糖醛酸)-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸苄酯
[0296]
在0℃下，向2，3，4-三-o-苄基-d-吡喃葡萄糖醛酸苄酯(170mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入三氯乙腈(0.31ml)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.009ml)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物后，将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，得到产物(201mg)。在室温下，向产物的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入(2s)-3-[(4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸苄酯(150mg)和分子筛4a，1/16(100mg)，将混合物在相同温度下搅拌20分钟。然后，在0℃下加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.003ml)，将混合物在相同温度下搅拌30分钟。通过加入三乙胺终止反应。然后，滤去分子筛，减压浓缩滤液。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物的低级性非对映异构体(6a-1，48.7mg)和高
极性非对映异构体(6a-2，59.7mg)。
[0297]
(6b)(2s)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-3-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-d-吡喃葡萄糖醛酸-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丙酸铵
[0298]
使用实施例6(6a)中获得的高极性非对映异构体(6a-2，59.7mg)，经由与实施例1(1k)相同方式反应而获得标题化合物(29.4mg)。
[0299]
(实施例7)(2s)-3-{[6-o-(2-乙酰胺基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸铵
[0300]
[式19]
[0301][0302]
(7a)(2s)-3-({4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3，4，6-三-o-苄基-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-β-d-吡喃葡萄糖基)-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸苄酯
[0303]
使用3，4，6-三-o-苄基-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-吡喃葡萄糖(250mg)(peptide science(2009)，45th，179-182)，经由与实施例6(6a)相同方式反应而获得标题化合物(187mg)。
[0304]
(7b)(2s)-3-{[6-o-(2-乙酰胺基-3，4，6-三-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸苄酯
[0305]
在室温下，向实施例7(7a)中获得的化合物(187mg)的乙酸(4ml)溶液中，加入锌粉(200mg)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。滤去锌，减压浓缩滤液。将残渣通过硅胶柱色
谱[二氯甲烷/甲醇]纯化，得到产物(90.6mg)。在室温下，向产物的二氯甲烷-甲醇(1：2，3ml)溶液中，加入三乙基胺(0.1ml)和乙酸酐(0.5ml)，将混合物在相同温度下搅拌15分钟。通过向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(57.2mg)。
[0306]
(7c)(2s)-3-{[6-o-(2-乙酰胺基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸铵
[0307]
使用实施例7(7b)中获得的化合物(57.2mg)，经由与实施例1(1k)相同的方式反应而获得标题化合物(28.5mg)。
[0308]
(实施例8)(2s)-3-({6-o-[2-乙酰胺基-2-脱氧-4-o-(羟基次膦酸酯基)-β-d-吡喃葡萄糖基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸铵
[0309]
[式20]
[0310][0311]
(8a)烯丙基3-o-苄基-6-o-[(苄基氧基)羰基]-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-α-d-吡喃葡萄糖苷
[0312]
在室温下，向烯丙基3-o-苄基-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-α-d-吡喃葡萄糖苷(3.78g)(journal ofendotoxin research 1994，1(3)，149-163)的四氢呋喃(30ml)溶液中，加入吡啶(1.26ml)和氯甲酸苄酯(1.67ml)，将混合物在相同温度下搅拌2小时。通过向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷]纯化，得到标题化合物(3.88g)。
[0313]
(8b)烯丙基3-o-苄基-6-o-[(苄基氧基)羰基]-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-α-d-吡喃葡萄糖苷
[0314]
使用实施例8(8a)中获得的化合物(3.88g)，经由与实施例1(1i)相同方式反应而获得标题化合物(5.51g)。
[0315]
(8c)3-o-苄基-6-o-[(苄基氧基)羰基]-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-吡喃葡萄糖
[0316]
使用实施例8(8b)中获得的化合物(5.51g)，经由与实施例1(1b)相同的方式反应而获得标题化合物(4.11g)。
[0317]
(8d)(2s)-3-{[6-o-(3-o-苄基-6-o-[(苄基氧基)羰基]-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-β-d-吡喃葡萄糖基)-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸苄基酯
[0318]
使用实施例8(8c)中获得的化合物(380mg)，经由与实施例6(6a)相同的方式反应而获得标题化合物(261mg)。
[0319]
(8e)(2s)-3-[(6-o-{2-乙酰胺基-3-o-苄基-6-o-[(苄基氧基)羰基]-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基}-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸苄酯
[0320]
在室温下，向实施例8(8d)中获得的化合物(261mg)的乙酸(4ml)溶液中，加入锌粉(520mg)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。滤去锌，减压浓缩滤液。将残渣通过硅胶柱色谱[二氯甲烷/甲醇]纯化，得到产物(131mg)。在室温下，向产物的吡啶(1ml)溶液中，加入乙酸酐(1ml)，将混合物在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩。然后，将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(102mg)。
[0321]
(8f)(2s)-3-({6-o-[2-乙酰胺基-2-脱氧-4-o-(羟基次膦酸酯基)-β-d-吡喃葡萄糖基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸铵
[0322]
使用实施例8(8e)中获得的化合物(102mg)，经由与实施例1(1k)相同的方式反应而获得标题化合物(62.1mg)。
[0323]
(实施例9)(2s)-3-({6-o-[2-乙酰胺基-2-脱氧-6-o-(羟基次膦酸酯基)-β-d-吡喃葡萄糖基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸铵
[0324]
[式21]
[0325][0326]
(9a)烯丙基3，4-二-o-苄基-6-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-α-d-吡喃葡萄糖苷
[0327]
使用烯丙基3，4-二-o-苄基-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-α-d-吡喃葡萄糖苷(3.11g)(synlett 2007，1，164-166)，经由与实施例1(1i)相同方式反应而获得标题化合物(4.52g)。
[0328]
(9b)3，4-二-o-苄基-6-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-吡喃葡萄糖
[0329]
使用实施例9(9a)中获得的化合物(4.52g)，经由与实施例1(1b)相同方式反应而获得标题化合物(3.34g)。
[0330]
(9c)(2s)-3-({4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3，4-二-o-苄基-6-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-β-d-吡喃葡萄糖基)-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸苄酯
[0331]
使用实施例9(9b)中获得的化合物(360mg)，经由与实施例6(6a)相同的方式反应而获得标题化合物(215mg)。
[0332]
(9d)(2s)-3-[(6-o-{2-乙酰胺基-3，4-二-o-苄基-6-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基}-4-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖基)氧基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸苄酯
[0333]
使用实施例9(9c)中获得的化合物(169mg)，经由与实施例8(8e)相同的方式反应而获得标题化合物(108mg)。
[0334]
(9e)(2s)-3-({6-o-[2-乙酰胺基-2-脱氧-6-o-(羟基次膦酸酯基)-β-d-吡喃葡萄
糖基]-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}丙酸铵
[0335]
使用实施例9(9d)中获得的化合物(70.9mg)，经由与实施例1(1k)相同的方式反应而获得标题化合物(43.3mg)。
[0336]
(实施例10)6，10-脱水-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-9-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-十一酸铵
[0337]
[式22]
[0338][0339]
(10a)[(3r)-5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}戊-1-炔-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[0340]
在0℃下，向[(2r)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(27.7g)(tetrahedron letters 2007，48，7279-7282)的甲醇(270ml)溶液中，加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(14.1ml)和碳酸钾(17.4g)，将混合物在室温下搅拌过夜。通过向反应混合物重添加饱和氯化铵水溶液来终止反应，然后用正己烷提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(23.9g)。
[0341]
(10b)6，10-脱水-8，9，11-三-o-苄基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-o-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2，3，4，5，7-五脱氧-7-硝基-d-赤式-l-半乳糖-十一碳-4-炔醇
[0342]
在-78℃下，向实施例10(10a)中获得的化合物(23.9g)的四氢呋喃(200ml)溶液中，加入1.6m正丁基锂的正己烷(75ml)溶液，在相同温度下将混合物搅拌1小时。在-78℃下，向1，5-脱水-3，4，6-三-o-苄基-2-脱氧-2-硝基-d-阿拉伯-己-1-烯醇(25.2g)(european journal of organic chemistry 1998，8，1609-1613)的四氢呋喃(200ml)溶液中，滴加上述制备的有机锂化合物的四氢呋喃溶液。在相同温度下搅拌1小时，通过向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液来终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己
烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(18.4g)。
[0343]
(10c)7-氨基-6，10-脱水-8，9，11-三-o-苄基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-o-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2，3，4，5，7-五脱氧-d-赤式-l-半乳糖-十一碳-4-炔醇
[0344]
在室温下，向实施例10(10b)中获得的化合物(4.47g)的四氢呋喃(25ml)溶液中，加入乙酸(25ml)和锌粉(3.30g)，将混合物在相同温度下搅拌7小时。滤去锌，减压浓缩滤液。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(2.78g)。
[0345]
(10d)6，10-脱水-8，9，11-三-o-苄基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-o-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2，3，4，5，7-五脱氧-7-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-十一碳-4-炔醇
[0346]
在室温下，向实施例10(10c)中获得的化合物(2.78g)的二氯甲烷(30ml)中，加入n，n-二异丙基乙胺(1.11ml)和2，2，2-氯甲酸三氯乙酯(0.652ml)，将混合物在相同温度下搅拌2小时。通过向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(2.87g)。
[0347]
(10e)6，10-脱水-8，9，11-三-o-苄基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-o-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2，3，4，5，7-五脱氧-7-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-十一碳-4-炔醇
[0348]
在室温下，向实施例10(10d)中获得的化合物(2.87g)的二甲氧基乙烷(30ml)中，加入对甲苯磺酰肼(4.09g)，在80℃下，每30分钟一次分6次加入1m乙酸钠水溶液(15ml)。将混合物在相同温度下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(2.57g)。
[0349]
(10f)6，10-脱水-8，9，11-三-o-苄基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3，4，5，7-五脱氧-7-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-十一糖醇
[0350]
在室温下，向实施例10(10e)中获得的化合物(2.57g)的四氢呋喃(20ml)中，加入乙酸(0.421ml)和1m四丁基氟化铵的四氢呋喃(7.35ml)溶液，将混合物在相同温度下搅拌过夜。通过向反应混合物添加水终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(1.99g)。
[0351]
(10g)6，10-脱水-8，9，11-三-o-苄基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3，4，5，7-五脱氧-7-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-十一糖
[0352]
在室温下，向实施例10(10f)中获得的化合物(1.99g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，加入dess-martin高碘烷(1.25g)，将混合物在相同温度下搅拌3小时。通过向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用二氯甲烷提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(1.85g)。
[0353]
(10h)6，10-脱水-8，9，11-三-o-苄基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3，4，5，7-五脱氧-7-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸
[0354]
在室温下，向实施例10(10g)中获得的化合物(1.85g)的叔丁基醇(20ml)溶液中，
加入水(4ml)、80％亚氯酸钠(311mg)、2-甲基-2-丁烯(1.5ml)和磷酸二氢钠二水合物(536mg)，将混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯用于提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(1.64g)。
[0355]
(10i)6，10-脱水-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3，4，5，7-五脱氧-9，11-o-(1-甲基亚乙基)-7-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0356]
在室温下，向实施例10(10h)中获得的化合物(1.64g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，加入10％碳载钯(1.6g)，将混合物在相同温度下在氢气气氛下搅拌8小时。滤去钯催化剂，然后将滤液减压浓缩，得到产物。在室温下，向残渣的n，n
‑‑
二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入碳酸氢钠(983mg)和苄基溴(1.18ml)，将混合物在50℃下搅拌4小时。滤去碳酸氢钠，减压浓缩滤液。将残渣通过硅胶柱色谱[二氯甲烷/甲醇]纯化，得到产物。在室温下，向产物的n，n-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中，加入2，2-二甲氧基丙烷(8ml)和对甲苯磺酸一水合物(23.6mg)，将混合物在相同温度下搅拌过夜。通过加入三乙胺终止反应，接着将反应混合物减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(610mg)。
[0357]
(10j)6，10-脱水-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，3，4，5，7-五脱氧-9，11-o-(1-甲基亚乙基)-7-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0358]
使用实施例10(10i)中获得的化合物(300mg)，经由与实施例1(1a)相同的方式反应而获得标题化合物(380mg)。
[0359]
(10k)3-氨基-6，10-脱水-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，3，4，5，7-五脱氧-7-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0360]
使用实施例10(10j)中获得的化合物(380mg)，经由与实施例1(1d)相同的方式反应而获得标题化合物(270mg)。
[0361]
(101)6，10-脱水-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-7-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0362]
使用实施例10(10k)中获得的化合物(270mg)，经由与实施例1(1e)相同的方式反应而获得标题化合物(320mg)。
[0363]
(10m)7-氨基-6，10-脱水-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0364]
使用实施例10(10l)中获得的化合物(320mg)，经由与实施例1(1f)相同的方式反应而获得标题化合物(212mg)。
[0365]
(10n)6，10-脱水-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0366]
使用实施例10(10m)中获得的化合物(212mg)，经由与实施例1(1g)相同的方式反应而获得标题化合物(270mg)。
[0367]
(10o)6，10-脱水-11-o-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}～2，3，4，5，7-五脱氧-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0368]
使用实施例10(10n)中获得的化合物(1.66g)，经由与实施例1(1h)相同的方式反应而获得标题化合物(1.93g)。
[0369]
(10p)6，10-脱水-9-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-11-o-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0370]
使用实施例10(10o)中获得的化合物(1.93g)，经由与实施例1(1i)相同的方式反应而获得标题化合物(2.15g)。
[0371]
(10q)6，10-脱水-9-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0372]
使用实施例10(10p)中获得的化合物(2.15g)，经由与实施例1(1j)相同的方式反应而获得标题化合物(1.54g)。
[0373]
(10r)6，10-脱水-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-9-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸铵
[0374]
使用实施例10(10q)中获得的化合物(106mg)，经由与实施例1(1k)相同的方式反应而获得标题化合物(69.0mg)。
[0375]
(实施例11)6，10-脱水-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-11-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-9-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸铵
[0376]
[式23]
[0377][0378]
(11a)6，10-脱水-9-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-11-o-(三乙基甲硅烷基)-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0379]
使用实施例10(10q)中获得的化合物(1.40g)，经由与实施例2(2a)相同的方式反应而获得标题化合物(1.49g)。
[0380]
(11b)6，10-脱水-11-o-[1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-4，5-o-(1-甲基亚乙基)-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基]-9-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0381]
使用实施例11(11a)中获得的化合物(1.49g)，经由与实施例2(2b)相同方式反应而获得标题化合物(1.28g)。
[0382]
(11c)6，10-脱水-11-o-(1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-9-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0383]
使用实施例11(11b)中获得的化合物(1.24g)，经由与实施例2(2c)相同的方式反应而获得标题化合物(1.13g)。
[0384]
(11d)6，10-脱水-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-11-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-9-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸铵
[0385]
使用实施例11(11c)中获得的化合物(274mg)，经由与实施例1(1k)相同的方式反应而获得标题化合物(192mg)。
[0386]
(实施例12)3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
11)-6，10-脱水-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-9-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸铵
[0387]
[式24]
[0388][0389]
(12a)6，10-脱水-11-o-[1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-4-o-(三乙基甲硅烷基)-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基]-9-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0390]
使用实施例11(11c)中获得的化合物(562mg)，经由与实施例3(3a)相同的方式反应而获得标题化合物(580mg)。
[0391]
(12b)1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-4，5-o-(1-甲基亚乙基)-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
11)-6，10-脱水-9-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0392]
使用实施例12(12a)中获得的化合物(580mg)，经由与实施例3(3b)相同方式反应而获得标题化合物(420mg)。
[0393]
(12c)1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
11)-6，10-脱水-9-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸苄酯
[0394]
使用实施例12(12b)中获得的化合物(420mg)，经由与实施例3(3c)相同的方式反应而获得标题化合物(223mg)。
[0395]
(12d)3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
11)-6，10-脱水-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸
6-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-塔罗-癸酸
[0408]
在0℃，向实施例13(13d)中获得的化合物(6.70g)的丙酮(120ml)溶液中，加入琼斯试剂(24ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。通过在0℃下添加2-丙醇来终止反应，然后用二氯甲烷提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[正己烷/乙酸乙酯]纯化，获得标题化合物(4.71g)。
[0409]
(13f)5，9-脱水-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3，4，6-四脱氧-8，10-o-(1-甲基亚乙基)-6-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0410]
使用实施例13(13e)中获得的化合物(1.95g)，经由与实施例10(10i)相同的方式反应而获得标题化合物(930mg)。
[0411]
(13g)5，9-脱水-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，3，4，6-四脱氧-8，10-o-(1-甲基亚乙基)-6-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0412]
使用实施例13(13f)中获得的化合物(930mg)，经由与实施例1(1a)相同的方式反应而获得标题化合物(1.23g)。
[0413]
(13h)2-氨基-5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，3，4，6-四脱氧-6-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0414]
使用实施例13(13g)中获得的化合物(1.23g)，经由与实施例1(1d)相同的方式反应而获得标题化合物(928mg)。
[0415]
(13i)5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-6-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0416]
使用实施例13(13h)中获得的化合物(928mg)，经由与实施例1(1e)相同的方式反应而获得标题化合物(1.24g)。
[0417]
(13j)6-氨基-5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0418]
使用实施例13(13i)中获得的化合物(1.24g)，经由与实施例1(1f)相同的方式反应而获得标题化合物(960mg)。
[0419]
(13k)5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0420]
使用实施例13(13j)中获得的化合物(960mg)，经由与实施例1(1g)相同的方式反应而获得标题化合物(752mg)。
[0421]
(13l)5，9-脱水-10-o-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0422]
使用实施例13(13k)中获得的化合物(2.19g)，经由与实施例1(1h)相同的方式反应而获得标题化合物(2.28g)。
[0423]
(13m)5，9-脱水-8-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-10-o-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0424]
使用实施例13(13l)中获得的化合物(2.28g)，经由与实施例1(1i)相同的方式反应而获得标题化合物(2.62g)。
[0425]
(13n)5，9-脱水-8-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0426]
使用实施例13(13m)中获得的化合物(2.62g)，经由与实施例1(1j)相同的方式反应而获得标题化合物(1.94g)。
[0427]
(13o)5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-8-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-癸酸铵
[0428]
使用实施例13(13n)中获得的化合物(103mg)，经由与实施例1(1k)相同的方式反应而获得标题化合物(73.1mg)。
[0429]
(实施例14)5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-10-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-8-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-癸酸铵
[0430]
[式26]
[0431][0432]
(14a)5，9-脱水-8-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-10-o-(三乙基甲硅烷基)-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0433]
使用实施例13(13n)中获得的化合物(1.40g)，经由与实施例2(2a)相同的方式反应而获得标题化合物(1.49g)。
[0434]
(14b)5，9-脱水-10-o-[1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-4，5-o-(1-甲基亚乙基)-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基]-8-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半
乳糖-癸酸苄酯
[0435]
使用实施例14(14a)中获得的化合物(1.49g)，经由与实施例2(2b)相同方式反应而获得标题化合物(1.19g)。
[0436]
(14c)5，9-脱水-10-o-(1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-8-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0437]
使用实施例14(14b)中获得的化合物(1.19g)，经由与实施例2(2c)相同的方式反应而获得标题化合物(1.10g)。
[0438]
(14d)5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-10-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-8-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-癸酸铵
[0439]
使用实施例14(14c)中获得的化合物(275mg)，经由与实施例1(1k)相同的方式反应而获得标题化合物(196mg)。
[0440]
(实施例15)3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
10)-5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-8-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-癸酸铵
[0441]
[式27]
[0442][0443]
(15a)5，9-脱水-10-o-[1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-4-o-(三乙基甲硅烷基)-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基]-8-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0444]
使用实施例14(14c)中获得的化合物(541mg)，经由与实施例3(3a)相同的方式反应而获得标题化合物(554mg)。
[0445]
(15b)1-苄基-7，8
‑‑
二-o-苄基-3-脱氧-4，5-o-(1-甲基亚乙基)-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
10)-5，9-脱水-8-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0446]
使用实施例15(15a)中获得的化合物(554mg)，经由与实施例3(3b)相同方式反应而获得标题化合物(422mg)。
[0447]
(15c)1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-1-苄基-7，8-二-o-苄基-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
10)-5，9-脱水-8-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0448]
使用实施例15(15b)中获得的化合物(422mg)，经由与实施例3(3c)相同的方式反应而获得标题化合物(246mg)。
[0449]
(15d)3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
10)-5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-8-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-癸酸铵
[0450]
使用实施例15(15c)中获得的化合物(225mg)，经由与实施例1(1k)相同的方式反应而获得标题化合物(145mg)。
[0451]
(实施例16)5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6，10-五脱氧-10-氟-8-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-癸酸铵
[0452]
[式28]
[0453][0454]
(16a)5，9-脱水-8-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6，10-五脱氧-10-氟-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0455]
在0℃下，向实施例13(13n)中获得的化合物(142mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.05ml)，将混合物在相同温度下搅拌8小时。通过向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱[乙酸乙酯/甲醇]纯化，得到标题化合物(90.0mg)。
[0456]
(16b)5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6，10-五脱氧-10-氟-8-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-癸酸铵
[0457]
使用实施例16(16a)中获得的化合物(90.0mg)，经由与实施例1(1k)相同方式反应而获得标题化合物(56.8mg)。
[0458]
(实施例17)5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-8-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-癸酸铵
[0459]
[式29]
[0460][0461]
(17a)5，9-脱水-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-o-[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]-2，3，4，6-四脱氧-8，10-o-(1-甲基亚乙基)-6-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0462]
使用实施例13(13f)中获得的化合物(1.47g)和(3r)-3-(癸基氧基)四癸酸(928mg)(bioorganic&medicinal chemistry letters 2008，18，5350-5354)，经由与实施例1(1a)相同的方式反应而获得标题化合物(2.51g)。
[0463]
(17b)2-氨基-5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]-2，3，4，6-四脱氧-6-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0464]
使用实施例17(17a)中获得的化合物(2.05g)，经由与实施例1(1d)相同方式反应而获得标题化合物(444mg)。
[0465]
(17c)5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-6-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0466]
使用实施例17(17b)中获得的化合物(444mg)和(3r)-3-(癸基氧基)四癸酸(381mg)，经由与实施例1(1e)相同的方式反应而获得标题化合物(590mg)。
[0467]
(17d)6-氨基-5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0468]
使用实施例17(17c)中获得的化合物(590mg)，经由与实施例1(1f)相同的方式反应而获得标题化合物(470mg)。
[0469]
(17e)5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0470]
使用实施例17(17d)中获得的化合物(470mg)和(3r)-3-(癸基氧基)四癸酸(332mg)，经由与实施例1(1g)相同的方式反应而获得标题化合物(570mg)。
[0471]
(17f)5，9-脱水-10-o-[(苄基氧基)羰基]-7-o-[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0472]
使用实施例17(17e)中获得的化合物(570mg)，经由与实施例8(8a)相同的方式反应而获得标题化合物(560mg)。
[0473]
(17g)5，9-脱水-10-o-[(苄基氧基)羰基]-8-o-[双(苄基氧基)磷酰基]-7-o-[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-d-赤式-l-半乳糖-癸酸苄酯
[0474]
使用实施例17(17f)中获得的化合物(190mg)，经由与实施例1(1i)相同的方式反应而获得标题化合物(221mg)。
[0475]
(17h)5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸基氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-8-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-癸酸铵
[0476]
使用实施例17(17g)中获得的化合物(221mg)，经由与实施例1(1k)相同的方式反应而获得标题化合物(144mg)。
[0477]
(实施例18)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸钠
[0478]
在室温下，向实施例2(2d)中获得的化合物(104mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中，滴加三乙基胺(0.033ml)，然后将混合物减压浓缩。将dowex-50w(1.0g)用1n氢氧化钠水溶液(10ml)转化为na盐，然后用水(10ml)洗涤，注入化合物的水溶液(10ml)，然后用水(10ml)洗脱。将得到的级分减压浓缩，将上述离子交换操作重复两次，然后在水中稀释。将溶液冻干，得到标题化合物(66.5mg)。
[0479]
(实施例19)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸钾
[0480]
使用实施例2(2d)中获得的化合物(104mg)和1n氢氧化钾水溶液(10ml)，经由与实施例18相同的方式反应而得到标题化合物(52.1mg)。
[0481]
(实施例20)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱
氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸四(三乙醇胺)
[0482]
在室温下，向实施例2(2d)中获得的化合物(96mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中，滴加三乙醇胺(0.04ml)的四氢呋喃(0.4ml)溶液，然后将混合物减压浓缩。将所得残渣用乙腈洗涤，将所得残渣溶解于水中。然后，将溶液冻干，得到标题化合物(116mg)。
[0483]
(实施例21)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸单葡甲胺
[0484]
在室温下，向实施例2(2d)中获得的化合物(320mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中，滴加葡甲胺(36mg)的甲醇(5ml)溶液，然后将混合物减压浓缩。将所得残渣依次用乙腈和异丙醇洗涤，将所得残渣溶解于水中。然后，将溶液冻干，得到标题化合物(260mg)。
[0485]
(实施例22)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸二葡甲胺
[0486]
使用实施例2(2d)中获得的化合物(300mg)和葡甲胺(68mg)，经由与实施例21相同的方式反应而获得标题化合物(336mg)。
[0487]
(实施例23)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸三葡甲胺
[0488]
使用实施例2(2d)中获得的化合物(279mg)和葡甲胺(95mg)，经由与实施例21相同的方式反应而获得标题化合物(352mg)。
[0489]
(实施例24)(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸四葡甲胺
[0490]
使用实施例2(2d)中获得的化合物(780mg)和葡甲胺(354mg)，经由与实施例21相同的方式反应而获得标题化合物(1.08g)。
[0491]
[表1-1]
[0492][0493]
[表1-2]
[0494][0495]
[表1-3]
[0496][0497]
[表1-4]
[0498][0499]
[表1-5]
[0500][0501]
[表1-6]
[0502][0503]
[表1-7]
[0504][0505]
[表1-8]
[0506][0507]
[表1-9]
[0508][0509]
[表1-10]
[0510][0511]
[表1-11]
[0512][0513]
[表1-12]
[0514][0515]
[表1-13]
[0516][0517]
[表1-14]
[0518][0519]
[表1-15]
[0520][0521]
[表1-16]
[0522][0523]
[表2-1]
[0524][0525]
[表2-2]
[0526][0527]
[表2-3]
[0528][0529]
[表2-4]
[0530][0531]
[表2-5]
[0532][0533]
[表2-6]
[0534][0535]
[表2-7]
[0536][0537]
[表2-8]
[0538][0539]
[表2-9]
[0540][0541]
[表2-10]
[0542][0543]
[表2-11]
[0544][0545]
[表2-12]
[0546][0547]
(试验例1)人tlr4活化作用
[0548]
人tlr4活化作用was studied使用实施例1-17中记载的化合物和单磷酰脂质a作为比较例a。
[0549]
将三乙醇胺以0.5％(v/v)溶解于注射用蒸馏水中以制备三乙醇胺水溶液。将1mg各测试药物溶解于0.98ml的三乙醇胺水溶液中，然后通过添加20μl的1m hcl将溶液的ph调节至7.2-7.4，制备1mg/ml的溶液。使用培养基[dmem(nacalai tesque，inc.)、10％fbs(sigma-aldrich co.llc)、50u/ml青霉素-50μg/ml链霉素(thermo fisher scientific inc.)、1
×
hek-blue selection(invivogen)和100μg/ml normocin(invivogen)]，制备测
试药物的稀释系列。向96孔组织培养用微孔板(iwaki)的各孔中接种2
×
105细胞/ml hek-blue(tm)人tlr4细胞(invivogen)，然后用测试药物处理，在37℃、5％co2下培养24小时。将如此培养的细胞在4℃下以400
×
g离心3分钟。重组seap蛋白(invivogen)用于标准曲线。向96孔tc处理的微孔板(corning，inc.)的各孔中添加180μl的quanti-blue(invivogen)，向各孔加入20μl的细胞培养上清液和标准稀释溶液，将板在37℃下静置4小时。反应后，使用酶标仪(perkinelmer，inc.，enspire)测量吸光度(波长：655nm)，由标准曲线算出seap蛋白浓度，并用作tlr4激动剂活性的指标。从使用两个药物浓度的线性表达式及其测量值计算对应于最大反应的50％的诱导反应的药物浓度为ec50(ng/ml)，在各实验中对应于最大反应的50％的诱导反应的药物浓度位于所述两个药物浓度之间。结果示于表3。
[0550]
[表3]
[0551][0552][0553]
(试验例2)舌下施用对卵清蛋白(ova)抗原的免疫刺激作用
[0554]
(测试药物制备)
[0555]
将5μg的卵清蛋白(ova，hyglos gmbh，无内毒素)和0.01、0.1或1μg的实施例2(2e)
中记载的化合物溶解于2μl的蒸馏水中，将溶液用作疫苗制剂以研究其舌下施用对卵清蛋白(ova)抗原的免疫刺激作用。
[0556]
(舌下施用测试)
[0557]
使各小鼠(balb/c小鼠，雌性，6周龄，charles river laboratories japan，inc.)从舌下施用前1小时起禁止进食和饮水。然后，将小鼠用1-4％汽化异氟烷(pfizer inc.)麻醉。将2μl的测试药物对其舌下施用，然后通过连续麻醉10分钟舌下维持测试药物。苏醒后，在初始施用1小时后进行第2次施用。舌下施用完成后使小鼠继续禁止进食和饮水1小时。上述施用以1周的间隔进行4周。从开始施用后2周起以1周的间隔从尾静脉连续收集血液，将血清冷冻保存(-20℃)。
[0558]
(血中抗ova igg和iga的测量)
[0559]
在96孔半量透明平底聚苯乙烯高结合微孔板(corning，inc.)的各孔中加入50μl的ova(sigma-aldrich co.llc，1μg ova/ml，pbs)，然后将其在4℃下静置过夜，然后用洗涤液(0.05％tween 20和pbs)洗涤3次。在各孔中加入120μl的elisa溶液(1％bsa，0.05％tween 20和pbs)，然后将板在室温下静置1小时，然后洗涤3次。使用elisa溶液稀释血清样品。将抗ova小鼠igg(chondrex，inc.)和抗ova小鼠iga(chondrex，inc.)用作标准曲线用样本。在各孔中加入50μl的各样品和各标准曲线用样本，将板在室温下静置1小时，然后洗涤3次。在各孔中加入50μl的hrp标记抗小鼠igg(southern biotech，1/4000稀释)或iga(southern biotech，1/4000稀释)，然后将板在室温下静置1小时。用洗涤液洗涤3次后，向各孔中加入50μl的tmb底物(seracare life sciences inc.)，将板静置10分钟。通过添加50μl/孔的tmb终止溶液(seracare life sciences inc.)将反应终止。使用酶标仪(perkinelmer，inc.，enspire)测量450nm的吸光度。由标准曲线算出血中抗ova igg和iga的量。抗ova igg和iga的检测下限值分别是0.1和0.01μg/ml。小于检测限的样品的值则采用这些值。结果示于图1和2。
[0560]
(试验例3)舌下施用对各种过敏原的免疫刺激作用
[0561]
使用实施例2(2e)中记载的化合物以研究其舌下施用对各种过敏原的免疫刺激作用。
[0562]
通过用含有0.125m nahco3和0.5m nacl的溶液处理日本雪松花粉(yamizo pollen study group)24小时(4℃)而制备日本雪松花粉抗原提取物，然后过滤除去不溶物。测量提取物中所含的cry j 1的浓度，将提取物稀释至12.5μg/ml(10000jau/ml)。作为螨、豚草、梯牧草、花生和牛奶，使用过敏原划痕提取物(torii pharmaceutical co.，ltd.)。通过在舌下施用开始1周前向小鼠股骨区域肌内施用过敏原(20μl)来进行过敏原致敏。将螨、豚草、梯牧草、花生或牛奶的过敏原划痕提取物用pbs稀释10倍并用于过敏原致敏。致敏1周后开始舌下施用。将各过敏原和蒸馏水或以1mg/ml溶解于蒸馏水中的实施例2(2e)中记载的化合物在施用前等量混合，制备原型疫苗制剂。使用2μl原型疫苗制剂，每天1次和一周3-5次进行舌下施用，持续12周。舌下施用开始4、8和12周后，由尾静脉采血，分离的血清在-20℃下保存。
[0563]
(过敏原特异性igg的测量)
[0564]
将各过敏原以25μl/孔(日本雪松花粉，1μg cry j 1/ml；螨、豚草、梯牧草、花生和牛奶，1∶1000稀释)添加至elisa用板中，将其在4℃下静置过夜。16-24小时后，将该板用洗
涤液洗涤3次。然后，在各孔中加入100μl的elisa溶液，将板在室温下静置1小时，然后洗涤3次。使用elisa溶液，以1/128稀释的血清作为最高浓度，以1/2的稀释比将血清样品的稀释系列制备为8系列稀释。将25μl的样品添加至板的各孔中，将该板在室温下静置1小时，然后洗涤3次。将hrp标记的抗小鼠igg用elisa溶液以1∶10000稀释，并以25μl/孔添加，将板在室温下静置1小时，然后洗涤3次。将30μl的tmb底物添加至各孔中，将该板静置10分钟。然后，向各孔中加入30μl的tmb终止溶液，测量450nm下的吸光度。对各过敏原设定合适的od值，将达到该od值的血清的稀释比作为过敏原特异性igg滴度示出。结果示于图3-8。
[0565]
在用过敏原敏化的小鼠的没有舌下施用的任意组(对照)中，在舌下施用开始后直至12周也没有观察到过敏原特异性igg滴度的显著增加。对于所有过敏原，与舌下单独施用过敏原的情况相比，舌下给予实施例2(2e)中记载的化合物的组中诱导的过敏原特异性igg滴度显著更高。
[0566]
(试验例4)舌下施用对日本雪松花粉抗原的免疫刺激作用
[0567]
使用实施例24中记载的化合物以研究其舌下施用对日本雪松花粉抗原的免疫刺激作用。
[0568]
(过敏原免疫疗法模型)
[0569]
在舌下施用开始前3周和1周，通过向小鼠尾根部皮下施用50μl的日本雪松花粉抗原提取物(过敏原划痕提取物
″
torii
″
日本雪松花粉，torii pharmaceutical co.，ltd.)，进行过敏原致敏。在第2次致敏后4天采血，按照后续部分测量血中抗cry j 1igg。将小鼠分组，使得它们的测量值在组间均匀分布。舌下施用(舌下过敏原免疫疗法模型)从其3天后开始。
[0570]
使用的抗原是溶解于100μl的pbs中的日本雪松花粉抗原(5000jau cedarcure[r]，torii pharmaceutical co.，ltd.)。将实施例24的化合物溶解于注射用水(otsuka pharmaceutical co.，ltd.)中以制备5mg/ml溶液。将抗原和实施例24的化合物在临施用前等量混合。
[0571]
在舌下施用前1小时，使各小鼠禁止进食和饮水。在异氟烷麻醉下，以5分钟间隔对其舌下施用2μl的原型疫苗制剂，进一步在5分钟后使其苏醒。上述舌下施用以1小时间隔进行2次，从1小时后进一步重新开始供给食物和水。该施用1周进行3次。
[0572]
舌下施用开始3周和4周后，由尾静脉采血。舌下施用开始5周后，收集血液、鼻洗液和颈部淋巴结。
[0573]
(抗cry j 1igg或iga的测量)
[0574]
将25μl的10μg/ml immunopure链霉亲和素(thermo fisher scientific inc.，cat no.21125)加入96孔微孔板(corning，inc.，cat no.3690)的各孔中，然后将其在4℃下静置过夜。用洗涤液洗涤3次后，在各孔中加入100μl的elisa溶液，然后将板在室温下静置1小时。洗涤3次后，将25μl的1μg/ml生物素标记cry j 1(biodynamics laboratory inc.，cat no.hbl-bc-1)加入各孔中，将板在室温下静置1小时。洗涤3次后，在各孔中加入25μl的样品，将板在室温下静置1小时。洗涤3次后，将25μl的hrp标记抗小鼠igg(1/8000)或hrp标记抗小鼠iga(1/4000)加入各孔中，将板在室温下静置1小时。洗涤3次后，在各孔中加入30μl的tmb微孔过氧化物酶底物系统。将板在室温下静置10分钟，然后在各孔中加入30μl的tmb终止液，然后在450nm下测量吸光度。
[0575]
使用阳性血清作为血清标准样本，并将其中所含的抗cry j 1igg或iga设为1000单位/ml。通过从该标准样本的100倍稀释液4倍稀释，制备6个系列稀释液，并制备标准曲线。用elisa溶液将评价样本稀释1000倍并测量，使用标准曲线确定评价样本中抗cry j 1igg或iga的单位值。结果示于图9和10。
[0576]
将由阳性组中的四个个体收集的鼻洗液等量混合，将其合并样本用作鼻洗液的标准样本。其中所含的抗cry j 1iga设为1000单位/ml。通过从该标准样本的未稀释溶液2倍稀释，制备12个系列稀释液，并制备标准曲线。用elisa溶液将评价样本稀释8倍并测量，使用标准曲线确定评价样本中抗cry j 1iga的单位值。结果示于图11。
[0577]
与没有舌下施用(无slit组)的小鼠和仅舌下给予日本雪松花粉抗原(日本雪松花粉slit组)的小鼠相比，在舌下给予日本雪松花粉抗原和实施例24的化合物(日本雪松花粉+化合物24slit组)的小鼠中，血清中的抗cry j 1igg(图9)和抗cry j 1iga(图10)被以更高水平诱导。在日本雪松花粉+化合物24slit组中，鼻洗液中的抗cry j 1iga被以更高水平诱导(图11)。
[0578]
(cry j 1特异性细胞介导的免疫测定)
[0579]
收集颈部淋巴结，然后各组合并，在pbs(1％bsa)中研磨。将所得物通过70μm过滤器。添加5ml的rpmi/fbs/ps(rpmi 1640，10％fbs和100单位/ml青霉素和链霉素)之后，将混合物以400g离心3分钟。用rpmi/fbs/ps回收细胞，将细胞数制备为2
×5×
106细胞/ml。以40μl/孔接种到96孔u型板中，然后在各孔中加入含有2
×
5μg/ml cry j 1的40μl的rpmi或40μl的rpmi/fbs/ps，将细胞在37℃培养44小时。使用小鼠th1/th2/th17细胞因子试剂盒(bd cytometric bead array)，测量培养上清液中所含的il-10、ifn-γ和il-4。结果示于图12-14。
[0580]
在日本雪松花粉+化合物24slit组中，cry j 1刺激强烈诱导il-10(图12)。另一方面，ifn-γ(图13)和il-4(图14)均处于或低于检测限(9.77pg/ml)。
[0581]
(利用cry j 1的肥大细胞脱颗粒的测量、以及利用来自免疫血清的igg的脱颗粒的抑制)
[0582]
在异氟烷麻醉下通过放血对各小鼠(c57bl/6j，8月龄，雄性，charles river laboratories japan，inc.)实施安乐死。向其中腹膜内注射10ml的冰冷rpmi/bsa/hep(rpmi 1640，1mg/ml bsa和10单位/ml肝素)，温和按摩约60分钟，回收腹膜洗液。合并来自4个个体的腹膜洗液，以400g离心3分钟。然后，弃去上清液，将腹膜细胞悬浮于1ml的rpmi/bsa/hep中。将rpmi/bsa/hep加热至37℃，将0.235g/ml histodenz溶解于其中，制备histodenz溶液。将2ml的histodenz溶液加入15ml试管中，在其上进一步覆以1ml的腹膜细胞悬浮液，然后以400g离心15分钟。弃去中间层中所含的细胞群，用15ml的rpmi/fbs/ps(rpmi 1640，10％fbs和100单位/ml青霉素-链霉素)回收管底的腹膜肥大细胞。将细胞以400g离心3分钟，然后悬浮于5ml的rpmi/fbs/ps中，以0.5-1ml/孔接种到24孔板中，然后立即在各孔中加入5μg/ml cry j 1-01-f11小鼠单克隆ige(mige)或5μg/ml cry j1-02-f02 mige或两者。将细胞在37℃下培养24小时。
[0583]
10ml的tyrode溶液(sigma aldrich co.llc，t2145-10x1l)添加至肥大细胞中，将混合物以400g离心3分钟。将细胞以约106细胞/ml悬浮于tyrode溶液中，将10μl的悬浮液添加至1.5ml试管(eppendorf)中，在室温下静置直至测试物质处理。用tyrode溶液制备测试
物质(cry j 1[hayashibara co.，ltd.，hbl-c-1])，使其浓度为终浓度的两倍。另外，用tyrode溶液制备2
×
1％triton-x100溶液。对细胞添加10μl的测试物质或triton-x100，将试管立即在37℃下静置。10分钟后，通过立即冰冷却终止反应。以400g离心3分钟后，将10μl上清液加入50μl的4-硝基苯基n-乙酰基-b-d-氨基葡糖苷(sigma aldrich co.llc，β-n-乙酰氨基葡糖苷酶测定试剂盒)。使用的背景测量用样品是仅添加有10μl的tyrode溶液的4-硝基苯基n-乙酰基-b-d-氨基葡糖苷。将所得物在37℃下静置1小时，然后通过加入100μl的碳酸钠终止反应，然后测量405nm处的吸光度。测量中使用酶标仪(enspire[perkinelmer，inc.j)。
[0584]
肥大细胞脱颗粒的量(％)按照下述表达式计算。
[0585]
脱颗粒的量(％)＝[od(样品)-od(背景)]/od(triton-x100)-od(背景)]
[0586]
未被ige致敏或仅被两种单克隆ige(cryj1-01-f11mige或cryj1-02-f02 mige)中的一种致敏的肥大细胞未被cryj 1脱颗粒(图15)。这推测是因为没有形成由cry j 1介导的ige和fcεri之间的交联的缘故。另一方面，用两种克隆致敏的肥大细胞以cry j 1浓度依赖性方式被cry j 1刺激脱颗粒(图15和16)。
[0587]
依照protein g hp spin trap(cytiva，28-9031-34)的方案，从过敏原免疫疗法模型的各小鼠个体的200μl血清中纯化igg。使用vivaspin 500，10kda mwco聚醚砜(cytiva，28-9322-25)，将纯化的igg中的溶剂替换为50μl的tyrode溶液。将cry j 1(2
×
10
×
200ng/ml，1.5μl，tyrode溶液)添加至纯化的igg(13.5μl，tyrode溶液)中，将混合物在室温下在暗处静置1小时。将被抗cry j 1ige致敏的肥大细胞用10μl的作为测试物质的该样本处理，测量肥大细胞脱颗粒的量(终浓度：200ng/ml，cry j 1刺激)。
[0588]
由日本雪松花粉+化合物24slit组的小鼠血清纯化的igg以与无slit组和日本雪松花粉slit组相比显著更低的水平抑制了抗cry j 1ige介导的肥大细胞脱颗粒反应(图17)。
[0589]
(试验例5)舌下施用对sars-cov-2rbd的免疫刺激作用
[0590]
使用的抗原是以1mg/ml溶解的新型冠状病毒(严重急性呼吸综合征冠状病毒2：sars-cov-2)重组rbd(受体结合结构域)蛋白(重组2019-ncov rbd蛋白，sino biological inc.，cat.no.40592-v08h)。将实施例2(2e)中记载的化合物溶解于0.5％三乙醇胺水溶液中，用hcl中和，制备1mg/ml溶液。将抗原和实施例2(2e)的化合物在临用前等量混合。以两次/天/周进行舌下施用(2μl)。在初始施用后6周收集血液和鼻洗液。用200μl的pbs进行鼻洗涤。
[0591]
(血中抗rbd igg和iga的测量)
[0592]
将25μl的10μg/ml链霉亲和素(thermo fisher scientific inc.，cat#21125，溶解于pbs中)添加至elisa板的各孔中，然后将其在4℃下静置过夜，然后洗涤3次。在各孔中加入100μl的elisa溶液，将板在室温下静置1小时，然后洗涤3次。在各孔中加入用elisa溶液制备的25μl的0.2μg/ml重组rbd蛋白(acro biosystems，cat.no.spd-c82e9)，将板在室温下静置1小时，然后洗涤3次。在各孔中加入用elisa溶液稀释的25μl的血清，将板在室温下静置1小时，然后洗涤3次。在各孔中加入用elisa溶液稀释的25μl的hrp标记抗小鼠igg(1/10000稀释)或hrp标记抗小鼠iga(1/4000稀释)，将板在室温下静置1小时，然后洗涤3次。将30μl的tmb底物添加至各孔中，将该板静置10分钟。然后，通过添加30μl的tmb终止溶
液将反应终止。测量450nm处的吸光度。将给予rbd和实施例2(2e)的化合物的小鼠的血清用作标准样本，将标准血清中所含的抗rbd igg和iga各自设为1000单位/ml，制备标准曲线。计算各独立的样品中的抗rbd igg和iga。将等于或低于标准曲线中下限值的样品值视为标准曲线中的下限0.78单位/ml(抗rbd igg)和15.6单位/ml(抗rbd iga)。
[0593]
(鼻洗液中的抗rbd iga的测量)
[0594]
将0.2μg/ml重组rbd蛋白(acro biosystems，spd-c82e9)以与前段相同的方式固定在固相上，向其中加入用elisa溶液以1/2稀释的25μl鼻洗液。以与前段相同的方式进行后续的程序。结果中示出450nm处的吸光度。
[0595]
(鼻洗液中rbd-hace2结合抑制活性)
[0596]
将25μl的10μg/ml链霉亲和素(thermo fisher scientific inc.，cat#21125，溶解于pbs中)添加至elisa板的各孔中，然后将其在4℃下静置过夜，然后洗涤3次。在各孔中加入100μl的elisa溶液，将板在室温下静置1小时，然后洗涤3次。将0.04μg/ml重组rbd蛋白(acro biosystems，spd-c82e9)固定在固相上，将板洗涤3次。在各孔中加入25μl的鼻洗液，将板在室温下静置1小时，然后洗涤3次。在各孔中加入用elisa溶液稀释的25μl的0.1μg/ml重组hace2蛋白(acro biosystems，cat.no.ac2-h5257)，将板在室温下静置1小时，然后洗涤3次。在各孔中加入用elisa溶液稀释500倍的25μl的hrp标记抗人igg1(cygnus technologies inc.，cat.no.im50)，将板在室温下静置1小时，然后洗涤3次。将30μl的tmb底物添加至各孔中，将该板静置10分钟。然后，通过添加30μl的tmb终止溶液将反应终止。结果中示出450nm处的吸光度。
[0597]
(结果)
[0598]
测试的结果示于图18-21。当仅舌下施用重组rbd蛋白时，血中抗rbd igg或iga处于或低于检测限。相反，在与之同时舌下给予实施例2(2e)中记载的化合物的小鼠中，血中抗rbd igg(图18)和iga(图19)的量显著地高。另外，在同时舌下给予实施例2(2e)中记载的化合物和重组rbd蛋白的小鼠的鼻洗液中，抗rbd iga以高水平被诱导(图20)。新型冠状病毒表面rbd与宿主细胞的hace2的相互作用对于病毒感染是重要的。同时舌下给予实施例2(2e)中记载的化合物和重组rbd蛋白的小鼠的鼻洗液抑制了rbd与hace2的结合(图21)。这些结果暗示，将实施例2(2e)中记载的化合物与重组rbd蛋白同时舌下施用在鼻腔中诱导rbd特异性iga并在作为病毒侵入门户的鼻腔中有效抑制rbd和hace2的结合的可能性。

技术特征：
1.通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，[式1]其中，x表示氧原子或ch2，y表示ch2或c＝o，z表示卤素原子或or1，r1表示卤素原子或下述式(ii)：[式2]其中，r2表示卤素原子或羧基，r3表示卤素原子、羟基或乙酰氨基，r4表示卤素原子或下述式(iii)：[式3]
2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸，(2s)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
4)-3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基-(2
→
6)-3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]氧基}丙酸，(2s)-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-3-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-d-吡喃葡萄糖醛酸-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丙酸，6，10-脱水-8-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-3，7-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，5，7-五脱氧-11-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-9-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-十一烷酸，和5，9-脱水-7-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2，6-双{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2，3，4，6-四脱氧-10-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-8-o-膦酰基-d-赤式-l-半乳糖-癸酸。5.(3r)-3-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-4-({3-o-[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]-2-{[(3r)-3-(癸酰氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-6-o-(3-脱氧-α-d-甘露-辛-2-酮吡喃糖基)-4-o-膦酰基-β-d-吡喃葡萄糖基}氧基)丁酸或药学上可接受的盐。6.药物组合物，其包含权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。7.药物组合物，其包含权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和抗原。8.药物组合物，其中，权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和抗原同时或不同时组合施用。9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中，所述抗原是选自流感病毒、腺病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、rs病毒、肠道病毒、轮状病毒、诺如病毒或冠状病毒的减毒病毒、灭活病毒和病毒结构蛋白的重组蛋白、日本雪松花粉、柏树花粉、桦树花粉、豚草花粉、鼠尾草花粉、日本蛇麻草花粉、鸭茅花粉、菠菜花粉、黑松花粉、蒲黄花粉、赤松花粉、菊花花粉、艾蒿花粉、梯牧草花粉、狗牙根草花粉、肯塔基草花粉、草地羊茅草花粉、鸭茅花粉、红顶草花粉、黑麦草花粉、黄花草花粉、白花藜花粉、螨、猫毛、鸡蛋、牛奶、花生、小麦和荞麦中的一种以上。10.根据权利要求6～9中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗病毒感染、过敏疾病、细菌感染和细菌衍生的毒素、癌症或细胞内寄生原虫。11.根据权利要求6～9中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗流感病毒、冠状病毒、rs病毒、诺如病毒或轮状病毒感染。12.根据权利要求6～9中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗由日本雪松花粉、柏树花粉、桦树花粉、豚草花粉、鼠尾草花粉、日本蛇麻草花粉、鸭茅花粉、菠菜花粉、黑松花粉、蒲黄花粉、赤松花粉、菊花花粉、艾蒿花粉、梯牧草花粉、狗牙根草花粉、肯塔基草花粉、草地羊茅草花粉、鸭茅花粉、红顶草花粉、黑麦草花粉、黄花草花粉、白花藜花粉(藜草[灰灰菜或羊腿藜])、螨、猫毛、鸡蛋、牛奶、花生、小麦或荞麦引起的过敏疾病。13.tlr4激活剂，其包含权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。14.免疫刺激剂，其包含权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的免疫刺激剂，其中，所述免疫刺激剂是疫苗佐剂。

技术总结
本发明提供具有TLR4活化作用，且可用作疫苗或过敏原免疫疗法中的免疫刺激剂或佐剂的新型化合物或其药学上可接受的盐。本发明提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。式(I)中，X、Y、Z和n各自如说明书中所定义。[式1]1]1]


技术研发人员：小林宏行 冈龙也 福山贺子
受保护的技术使用者：第一三共株式会社
技术研发日：2021.11.10
技术公布日：2023/7/20