一种溴代胡椒环羧酸的制备方法及其用途与流程

1.本发明涉及医药合成领域，尤其涉及一种溴代胡椒环羧酸的制备方法及其用途。


背景技术：

2.芳香性苯并[c]菲啶类生物碱是许多中药中的生物碱成分，具有抗病毒、抗疟疾、抗真菌和抗肿瘤等作用，被广泛关注和研究。例如血根碱(sanguinarine，sa)、白屈菜红碱(chelerythrine，che)、氯化两面针碱(nitidine chloride，nc)等。
[0003]
苯并[c]菲啶骨架主要由菲啶环(a、b、c环)和1个苯环(d环)组成，其化学合成方法可根据构筑上述a-d四个环的顺序来进行划分。在现有技术中，最后构筑b环或c环最为常见。
[0004]
溴代胡椒环羧酸化合物是构建血根碱、白屈菜红碱、氯化两面针碱等苯并[c]菲啶骨架b环的关键中间体。
[0005]
目前，溴代胡椒环羧酸化合物的合成策略主要有以下两类：第一类，经由溴代胡椒环：以溴代胡椒环为起始物，经lda/thf-78℃锂化、kolbe-schmitt反应co2羧基化2步反应制备溴代胡椒环羧酸。使用活泼的lda试剂和低温锂化反应，收率不确定，溴代胡椒环需另行制备。sit等(bomc 2004)，收率81％(文献化合物19)；astrazeneca公司ple等(jmc2004)，收率72％(文献化合物73)；astrazeneca公司wo2003008409a1，未披露收率；ning等(advanced synthesis&catalysis 2017)，收率仅59％(文献化合物4j-1)。溴代胡椒环原料不易制备，由胡椒环制备溴代胡椒环选择性差，主要产物是邻位的溴代胡椒环，且存在同分异构体，分离难度大；第二步羧酸化lda试剂成本高，lda容易拔胡椒环上的氢，反应纯度差，导致收率低，不适合工业化生产。
[0006]
第二类，经由6-溴胡椒醛：bernardo等(jmc 2008)，6-溴胡椒醛(文献化合物9)乙腈溶液中，0.1eq硝酸银/naoh溶液氧化制备溴代胡椒环羧酸(文献化合物21)，收率98％，纯度未知。
[0007]
bristol-myers squibb公司wo1998038991a1，溴代邻香草醛经三溴化硼脱甲基、
二溴甲烷/kf环合、高锰酸钾氧化3步反应制得溴代胡椒环羧酸(文献化合物16为甲酯)，3步反应收率分别为97％、31％、53％。路线如下式所示：氧化反应使用硝酸银昂贵试剂；高锰酸钾氧化会破坏胡椒环导致收率低，选择性差；溴代邻香草醛原料不易得，三溴化硼脱甲基价格贵。
[0008]
在上述的第二类合成策略中，需先制备6-溴胡椒醛(cas 72744-54-8)。
[0009]
6-溴胡椒醛由6-溴-2，3-二羟基苯甲醛与二溴甲烷环合反应制备，碳酸钾、cuo、dmf，收率62％(zeitschrift fuer naturforschung，teil b：anorganische chemie，organische chemie 1986)；kf/dmf，收率31％(bristol-myers squibb公司wo1998038991a1)。收率低，产品纯度未知。
[0010]
综上，在现有技术中上述二类方法的缺点如下：第一类经由溴代胡椒环制备溴代胡椒环羧酸，需要使用活泼的lda试剂-78℃低温锂化反应，不适合工业化放大，工艺操作安全性和稳定性无法保障；溴代胡椒环需另行制备。
[0011]
第二类经由6-溴胡椒醛氧化制备溴代胡椒环羧酸，现有工艺或者采用银镜反应试剂，原料价格昂贵，需额外增加分离操作步骤进一步回收银盐，操作繁琐，不适合工业化放大；或者采用高锰酸钾氧化，破坏胡椒环导致收率低、选择性差。
[0012]
因此，有必要开发出一条原料易得、制备流程短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的溴代胡椒环羧酸替代合成路线。


技术实现要素：

[0013]
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种溴代胡椒环羧酸的制备方法及其用途。本发明以邻香草醛为起始原料经乙酰基保护得到化合物b，经溴代反应得到化合物c，经脱保护和脱甲基得到化合物d，经环合反应得到6-溴胡椒醛e，最后经pinnick氧化反应制得溴代胡椒环羧酸化合物ii。本发明的合成策略经由6-溴胡椒醛中间体而非经由溴代胡椒环中间体，不需与活泼试剂lda低温锂化反应，操作安全性大大提高，适合工业化放大生产。本发明脱保护和脱甲基反应一锅法进行，避免使用三溴化硼等昂贵试剂，反应条件温和，无需高温即可使反应顺利进行，产品纯度高；本发明环合反应使用氟化钾/dmf，不仅原料易得，而且收率大大提高，大于90％；本发明最后一步醛到酸的氧化采用pinnick氧化，使用经济环保的氧化试剂，收率大于70％，同时避免使用银镜反应中硝酸银、氧化银等贵重试剂，无
需额外的银盐分离、回收操作，避免使用高锰酸钾等氧化试剂，不仅条件温和，而且收率高、产品纯度高，适合工业化生产。
[0014]
本发明的具体技术方案为：第一方面，本发明提供了一种溴代胡椒环羧酸的制备方法，具体包括以下步骤：以邻香草醛为起始原料经乙酰基保护得到化合物b，经溴代反应得到化合物c，经脱保护和脱甲基反应得到化合物d，经环合反应得到e，最后经pinnick氧化反应制得溴代胡椒环羧酸化合物ii，合成路线如下所示：作为优选，所述乙酰基保护为邻香草醛与乙酸酐、有机碱a在反应溶剂a中于0-40℃的反应温度下进行。
[0015]
进一步优选，所述乙酰基保护步骤中，有机碱a选自吡啶、三乙胺、二异丙胺；反应溶剂a选自与有机碱a相同的有机碱、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种；所述反应温度为10-30℃；所述邻香草醛、乙酸酐的当量比为1∶1-1.5。
[0016]
作为优选，所述溴代反应为化合物b和溴素在催化剂b在反应溶剂b中于10-40℃的反应温度下进行。
[0017]
进一步优选，催化剂b为kbr；反应溶剂b选自水、醋酸、氯仿中的一种或多种；所述溴代反应的反应温度为25-30℃；所述化合物b、溴素、催化剂b的当量比为1∶1.1-1.3∶3.0-3.5。
[0018]
作为优选，所述脱保护和脱甲基反应为化合物c与路易斯酸催化剂c在反应溶剂c中于50-100℃的反应温度下进行。
[0019]
进一步优选，所述路易斯酸催化剂c选自多聚磷酸、硫酸、甲磺酸、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、醋酸酐、三氟化硼乙醚、三氟乙酸、三氟乙酸酐和ppe中的一种或多种；所述反应溶剂c选自二氯乙烷、甲苯和氯苯中的一种或多种；所述脱保护和脱甲基反应的反应温度为50-70℃；所述化合物c和路易斯酸催化剂c的当量比为1∶2.5-4.0。
[0020]
作为优选，环合反应为化合物d和二溴甲烷、催化剂d在反应溶剂d中于100-160℃的反应温度下进行。
[0021]
进一步优选，所述催化剂d选自kf、碳酸钾、csf中的一种或多种；所述反应溶剂d选自dmf、nmp、dmac中的一种或多种；所述环合反应的反应温度为120-140℃；所述化合物d、二溴甲烷、催化剂d的当量比为1∶1.0-1.5∶3.0-7.0。
[0022]
作为优选，所述pinnick氧化反应为化合物e和氧化剂亚氯酸钠、缓冲盐磷酸二氢钾或磷酸二氢钠、次氯酸清除剂e在反应溶剂e于10-50℃的反应温度下进行。
[0023]
进一步优选，所述次氯酸清除剂e为选自dmso、h2o2中的一种或多种；所述反应溶剂e选自乙腈、水、叔丁醇中的一种或多种；所述pinnick氧化反应的反应温度为20-30℃；所述化合物e、氧化剂亚氯酸钠、缓冲盐磷酸二氢钾或磷酸二氢钠、次氯酸清除剂e的当量比为1∶1.0-1.5∶0.2-0.5∶2.0-4.0。
[0024]
pinnick氧化反应能够选择性将醛氧化到相对应的羧酸。本发明发现，pinnick氧
化对于具有位阻效应的底物也有良好的反应效果。选择次氯酸清除剂类型时，应考虑化合物的反应性、副反应以及对目标反应的影响。本发明通过试验发现，与其他次氯酸清除剂相比，在本发明反应体系中，只有选择dmso或双氧水作为次氯酸钠清除剂的效果最好。此外，nah2po4和亚氯酸钠的用量也会影响产物的纯度和收率，其中亚氯酸钠需要过量添加，原因是亚氯酸钠在光照下或存在杂质(如fe
2+
和fe
3+
)会分解；并且，本发明还发现反应过程中亚氯酸钠加料时必须要溶于水或溶于缓冲液，否则产物纯度和收率均不理想。
[0025]
第二方面，本发明将上述制备方法制得的溴代胡椒环羧酸应用于化学合成血根碱。
[0026]
与现有技术对比，本发明的有益效果是：(1)本发明经由6-溴胡椒醛中间体，而非经由溴代胡椒环中间体，不需与活泼试剂lda低温锂化反应，操作安全性大大提高，适合工业化放大生产。
[0027]
(2)在本发明的脱保护和脱甲基步骤(由化合物c至化合物d)，脱保护和脱甲基反应一锅法进行，避免使用三溴化硼等试剂；环合反应中，使用氟化钾替代碳酸钾或碳酸铯，不仅原料易得，而且收率大大提高，大于90％；最后一步醛到酸的氧化，采用pinnick氧化，使用经济环保的氧化试剂，收率大于70％，同时避免使用银镜反应中硝酸银、氧化银等贵重试剂，无需额外的银盐分离、回收操作，避免使用高锰酸钾等氧化试剂，不仅条件温和、而且没有重金属污染风险。
[0028]
(3)本发明合成路线整体具有原料易得、步骤短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的优点，可满足药用产品的高质量要求。
附图说明
[0029]
图1为实施例1步骤1-1所得化合物b的hplc图谱；图2为实施例1步骤1-2所得化合物c的hplc图谱；图3为实施例1步骤1-3所得化合物d的hplc图谱；图4为实施例2所得化合物e的hplc图谱；图5为实施例3所得化合物ii的hplc图谱。
具体实施方式
[0030]
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
[0031]
总实施例一种以邻香草醛为起始原料制备溴代胡椒环羧酸的方法，具体包括以下步骤：以邻香草醛为起始原料经乙酰基保护得到化合物b，经溴代反应得到化合物c，经脱保护和脱甲基反应得到化合物d，经环合反应得到e，最后经pinnick氧化反应制得溴代胡椒环羧酸化合物ii。具体地：
乙酰基保护为邻香草醛与乙酸酐、有机碱a(优选吡啶、三乙胺、二异丙胺等)在反应溶剂a中(优选与有机碱a相同的有机碱、二氯甲烷、甲苯等)于0-40℃(优选10-30℃)的反应温度下进行。其中，邻香草醛、乙酸酐的当量比为1∶1-1.5。
[0032]
溴代反应为化合物b和溴素在催化剂b(优选kbr)在反应溶剂b(优选水、醋酸、氯仿等)中于10-40℃(优选25-30℃)的反应温度下进行。其中，化合物b、溴素、催化剂b的当量比为1∶1.1-1.3∶3.0-3.5。
[0033]
脱保护和脱甲基反应为化合物c与路易斯酸催化剂c(优选多聚磷酸、硫酸、甲磺酸、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、醋酸酐、三氟化硼乙醚、三氟乙酸、三氟乙酸酐和ppe等)在反应溶剂c(优选二氯乙烷、甲苯和氯苯等)中于50-100℃(优选50-70℃)的反应温度下进行。其中，化合物c和路易斯酸催化剂c的当量比为1∶2.5-4.0。
[0034]
环合反应为化合物d和二溴甲烷、催化剂d(优选kf、碳酸钾、csf等)在反应溶剂d(优选dmf、nmp、dmac等)中于100-160℃(优选120-140℃)的反应温度下进行。其中，化合物d、二溴甲烷、催化剂d的当量比为1∶1.0-1.5∶3.0-7.0。
[0035]
pinnick氧化反应为化合物e和氧化剂亚氯酸钠、缓冲盐磷酸二氢钾或磷酸二氢钠、次氯酸清除剂e(优选dmso、h2o2等)在反应溶剂e(优选乙腈、水、叔丁醇等)于10-50℃(优选20-30℃)的反应温度下进行。其中，化合物e、氧化剂亚氯酸钠、缓冲盐磷酸二氢钾或磷酸二氢钠、次氯酸清除剂e的当量比为1∶1.0-1.5∶0.2-0.5∶2.0-4.0。
[0036]
具体实施例实施例1：6-溴-2，3-二羟基苯甲醛的制备1-1乙酰基保护：反应瓶中加入吡啶265ml、邻香草醛500g，加入乙酸酐340g，25℃反应3h，hplc无原料剩余。直接过滤，母液加入400ml hcl溶液，过滤，合并滤饼，烘干得595g白色固体，hplc纯度99.63％(图1)，收率93.2％。
[0037]
1-2溴代反应：反应瓶中加入h2o 500ml，kbr 98g，搅拌溶解，加入溴素49.4g，搅拌10min溶解，常温下加入50g b，无明显升温现象，25℃反应8h，直接过滤烘干得68.2g橙色固体粉末c，hplc纯度97.60％(图2)，收率97.0％。
[0038]
1-3脱保护和脱甲基：反应瓶中，依次加入50g c，二氯乙烷300ml，搅拌溶清，分批加入61g alcl3，控制温度t＜35℃，常温搅拌1h体系为墨绿色，升温至70℃反应30h。直接后处理，反应体系中滴加200ml水，控制t＜35℃，真空浓缩去除二氯乙烷，加入500ml乙酸乙酯，过滤、分层，水层乙酸乙酯萃取2次，合并有机层活性碳回流脱色，过滤浓缩至干真空干燥得38.4g黄绿色固体d，hplc纯度95.12％(图3)，收率96.6％。
[0039]
以下为采用不同试剂和工艺参数制备6-溴-2，3-二羟基苯甲醛的实施例：实施例1-1a/1-1b
实施例1-2a/1-2b实施例1-3a/1-3b序号化合物c路易斯酸催化剂c反应溶剂c温度产物hplc纯度、收率1-3a50g三氟乙酸62.6g甲苯250ml60℃38.2g98.65％，96.1％1-3b50g三氯化铁110g氯苯350ml65℃39.2g91.13％，98.6％实施例2：6-溴胡椒醛的制备环合反应：反应瓶中依次加入60g化合物d，dmf 350ml，搅拌溶清，加入kf 80.4g，二溴甲烷62.6g，升温至130℃反应6h，hplc跟踪至无原料剩余。直接后处理，反应体系中滴加1l水，过滤烘干得59.8g黑色固体化合物e，如图4所示，hplc纯度96.89％，收率94.4％。
[0040]
以下为采用不同试剂和工艺参数制备6-溴胡椒醛的实施例：实施例3：溴代胡椒环羧酸的制备氧化反应：反应瓶中，依次加入50g化合物e、乙腈150ml、h2o 150ml、dmso 34.1g，nah2po
4 7.8g机械搅拌，置于冰水浴中，滴加naclo2水溶液(80％亚氯酸钠32.2g至500ml水中)，控制t＜25℃，滴毕，20℃反应5h，hplc跟踪至无原料剩余。直接后处理，加入50ml10％稀盐酸，搅拌1h，加入400ml乙酸乙酯，过滤、分液，水层乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤、活性炭脱色，浓缩后得深黄色固体39.6g，如图5所示，hplc纯度96.91％，收率74.0％。
[0041]
以下为采用不同试剂和工艺参数制备溴代胡椒环羧酸的实施例：
对比例1：6-溴胡椒醛的制备对比例1-1：参考文献记载的合成方法和数据(bms wo1998038991a1)6-溴-2，3-二羟基苯甲醛与二溴甲烷环合，在kf、csf，dmf溶剂中；或者在naoh，相转移催化剂，水中进行。具体步骤如下：6-溴-2，3-二羟基苯甲醛(1.82g，8.39mmol)溶解在dmf(20m1)中，加入二溴甲烷(1.57g，9.00mmol)和kf(2.44g，42.00mmol)。反应混合物加热到100℃反应2h，tlc监测反应完全。冷却至室温，二氯甲烷、水萃取，有机层水洗、干燥、浓缩得6-溴胡椒醛(2.62mmol，收率31％)。
[0042]
本发明实施例2的环合反应中，确定最佳反应条件，收率提高至90％，远大于文献收率31％(对比例1)。
[0043]
对比例1-2：反应瓶中，依次加入c(1g，3.66mmol)，48％溴化氢水溶液(10ml，10v)，100℃反应4h，hplc分析只有18％产品，且有大量杂峰，产生8％脱溴杂质。
[0044]
对比例1-3：反应瓶中，依次加入c(0.1g，0.366mmol)，dmf(1ml，10v)，licl(0.046g，1.1mmmol)110℃反应4h，hplc分析只有35％产品，产生10％脱溴杂质。
[0045]
对比例1-4：反应瓶中，依次加入c(0.1g，0.366mmol)，甲磺酸(1ml，10v)，蛋氨酸(0.03g，0.183mmmol)30℃反应4h，hplc分析只有8％产品，反应杂。
[0046]
不同条件下进行脱保护和脱甲基反应的情况如下表所示：不同条件下进行脱保护和脱甲基反应的情况如下表所示：对比例1-2至1-4与实施例1相同，均采用一锅法由化合物c制备化合物d(6-溴胡椒醛)。由上表可知，对比例1-2至1-4与实施例1的主要区别在于采用了不同的脱甲基试剂，结果显示，对比例1-2至1-4制得的6-溴胡椒醛的纯度较低，原因在于：三氯化铝等路易斯酸络
合保护醛基，且反应条件温和，可以减少脱溴杂质生成。
[0047]
综上，本发明实施例1的脱保护和脱甲基步骤中，采用了特定的路易斯酸进行一锅法脱保护和脱甲基反应，避免使用三溴化硼等试剂，反应条件温和，可以减少脱溴杂质生成，提高了产物纯度和收率。
[0048]
对比例2：6-溴胡椒醛氧化制备溴代胡椒环羧酸对比例2-1：参考文献记载的合成方法和数据(bms wo1998038991a1)6-溴胡椒醛高锰酸钾氧化：高锰酸钾(1.03g，6.55mmol)溶解中25ml水中，6-溴胡椒醛(0.60g，2.62mmol)溶解在丙酮(25ml)中缓慢加入到高锰酸钾水溶液中，室温搅拌24h，tlc监测反应完全。5％硫化钠(100ml)淬灭反应。加入浓盐酸10ml，乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩后得溴代胡椒环羧酸(1.39mmol，收率53％)。
[0049]
对比例2-2：参考文献记载的合成方法和数据(bernardo，jmc2008)6-溴胡椒醛的乙腈溶液中，加入0.1m硝酸银溶液和10％naoh溶液，室温反应16h，celite545过滤。真空浓缩去除乙腈溶剂，有机层1m hcl洗涤、干燥、浓缩，得溴代胡椒环羧酸(收率98％)。
[0050]
对比例2-3：由6-溴胡椒醛在不同氧化条件下合成溴代胡椒环羧酸的实验结果尝试双氧水、oxone等不同条件的氧化，反应结果均不理想，没有产物生成，这些氧化条件氧化能力强，容易使胡椒环开环发生一些列的副反应。
[0051]
双氧水：反应瓶中，依次加入化合物e(0.5g，2.18mmol)、双氧水(5ml，10v)、k2co3(1.81g，13.08mmol)，，30℃磁力搅拌，hplc无产品生成，有开环副产物生成。
[0052]
oxone：反应瓶中，依次加入化合物e(0.5g，2.18mmol)、oxone(2.68g，4.36mmol)，水(5ml，10v)30℃磁力搅拌，hplc无产品生成，有开环副产物生成。
[0053]
对比例2-4：pinnick氧化，分别采用不同与实施例3、实施例3a以及实施例3b的氧化试剂或工艺参数进行pinnick氧化，工艺差异以及实验结果如下表所示：化试剂或工艺参数进行pinnick氧化，工艺差异以及实验结果如下表所示：pinnick氧化反应能够选择性将醛氧化到相对应的羧酸。本发明发现，pinnick氧化对于具有位阻效应的底物也有良好的反应效果。选择次氯酸清除剂类型时，应考虑化合物的反应性、副反应以及对目标反应的影响。由上表数据对比可知，与实施例3/3a和3b采用dmso或双氧水作为次氯酸清除剂相比，当对比例2-4(a)～(c)分别采用较为常用的次氯酸清除剂2-甲基-2-丁烯、间苯二酚以及氨基磺酸时，发现无论是产物纯度还是收率效果均不理想，由此可知，只有dmso或双氧水作为次氯酸钠清除剂才适用于本发明的反应体系。进一步地由对比例2-4(d)可知，若nah2po4的用量不当，也会导致产物纯度和收率降低；此外，由对比例2-4(e)可知，我们还发现，亚氯酸钠必须过量添加，否则也会影响产物的纯度和收
率，原因可能是亚氯酸钠在光照下或存在杂质(如fe
2+
和fe
3+
)会分解，通常要稍微过量；最后，由对比例2-4(f)可知，本发明还发现反应过程中亚氯酸钠在加料时必须要溶于水或溶于缓冲液，否则产物纯度和收率均不理想。综上，本发明结合底物的特点，筛选出最适宜的次氯酸清除剂和反应条件，保证转化率的同时，避免了脱溴杂质等副产物的产生，氧化收率＞70％。
[0054]
综上，本发明实施例3由醛到酸的氧化步骤，采用pinnick氧化，使用经济环保的氧化试剂，降低成本的同时，收率大大提高。避免使用传统的氧化银或高锰酸钾氧化，无需额外的银盐分离、回收操作，避免使用高锰酸钾等氧化试剂，不仅条件温和、而且没有重金属污染风险。
[0055]
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
[0056]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

技术特征：
1.一种溴代胡椒环羧酸的制备方法，其特征在于：以邻香草醛为起始原料经乙酰基保护得到化合物b，经溴代反应得到化合物c，经脱保护和脱甲基反应得到化合物d，经环合反应得到e，最后经pinnick氧化反应制得溴代胡椒环羧酸化合物ii；合成路线如下：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述乙酰基保护为邻香草醛与乙酸酐、有机碱a在反应溶剂a中于0-40℃的反应温度下进行。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机碱a选自吡啶、三乙胺、二异丙胺；所述反应溶剂a选自与有机碱a相同的有机碱、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种；所述反应温度为10-30℃；所述邻香草醛、乙酸酐的当量比为1∶1-1.5。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溴代反应为化合物b和溴素在催化剂b在反应溶剂b中于10-40℃的反应温度下进行。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂b为kbr；所述反应溶剂b选自水、醋酸和氯仿中的一种或多种；所述溴代反应的反应温度为25-30℃；所述化合物b、溴素、催化剂b的当量比为1∶1.1-1.3∶3.0-3.5。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述脱保护和脱甲基反应为化合物c与路易斯酸催化剂c在反应溶剂c中于50-100℃的反应温度下进行。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸催化剂c选自多聚磷酸、硫酸、甲磺酸、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、醋酸酐、三氟化硼乙醚、三氟乙酸、三氟乙酸酐和ppe中的一种或多种；所述反应溶剂c选自二氯乙烷、甲苯和氯苯中的一种或多种；所述脱保护和脱甲基反应的反应温度为50-70℃；所述化合物c和路易斯酸催化剂c的当量比为1∶2.5-4.0。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述环合反应为化合物d和二溴甲烷、催化剂d在反应溶剂d中于100-160℃的反应温度下进行。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂d选自kf、碳酸钾和csf中的一种或多种；所述反应溶剂d选自dmf、nmp和dmac中的一种或多种；所述环合反应的反应温度为120-140℃；所述化合物d、二溴甲烷和催化剂d的当量比为1∶1.0-1.5∶3.0-7.0。10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述pinnick氧化反应为化合物e和氧化剂亚氯酸钠、缓冲盐磷酸二氢钾或磷酸二氢钠、次氯酸清除剂e在反应溶剂e于10-50℃的反应温度下进行。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述次氯酸清除剂e选自dmso和h2o2中的一种或多种；所述反应溶剂e选自乙腈、水和叔丁醇中的一种或多种；所述pinnick氧化反应的反应温度为20-30℃；所述化合物e、氧化剂亚氯酸钠、缓冲盐磷酸二氢钾或磷酸二氢钠、次氯酸清除剂e的当量比为1∶1.0-1.5∶0.2-0.5∶2.0-4.0。12.如权利要求1-11之一所述制备方法制得的溴代胡椒环羧酸在合成血根碱中的应用。

技术总结
本发明涉及医药合成领域，本发明公开了一种溴代胡椒环羧酸的制备方法及其用途，本发明以邻香草醛为起始原料，经乙酰基保护、溴代反应、脱保护和脱甲基反应、环合反应、Pinnick氧化反应制得溴代胡椒环羧酸化合物。不再经由溴代胡椒环中间体，无需使用活泼的LDA试剂低温锂化反应，安全性和稳定性大大提高。其中脱保护和脱甲基反应一锅法进行，避免使用三溴化硼等试剂；最后由醛到酸的氧化步骤，避免使用传统的氧化银或高锰酸钾氧化，而是采用Pinnick氧化，在经济环保以及降低成本的同时，收率大大提高。整体具有原料易得、步骤短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的优点，可满足药用产品的高质量要求。满足药用产品的高质量要求。满足药用产品的高质量要求。


技术研发人员：徐林峰 楼科侠 张达
受保护的技术使用者：宁波九胜创新医药科技有限公司
技术研发日：2023.04.04
技术公布日：2023/7/20