包括氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型的制作方法

包括氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年10月12日提交的美国临时申请第63/090,546号的权益，所述美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本公开涉及胃滞留剂型、制造方法和使用胃滞留剂型治疗多动性运动障碍的方法，所述多动性运动障碍源自包含亨廷顿氏病(huntington's disease)、迟发性异动症、左旋多巴诱导的异动症和脑瘫中的异动症的病状。


背景技术：

4.氘代丁苯那嗪((rr,ss)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2h-苯并[a]喹嗪-2-酮)是2型囊泡单胺转运蛋白(vmat2)。由氘代丁苯那嗪(α-二氢氘代丁苯那嗪[α-deuhtbz]和β-二氢氘代丁苯那嗪[β-deuhtbz])形成的，一起被鉴定为“deuhtbz”的生物活性代谢物是vmat2结合的有效抑制剂。氘代丁苯那嗪显示其活性代谢物的半衰期相对于丁苯那嗪有所增加(例如，美国专利第8,524,733号)。
[0005]
氘代丁苯那嗪(deu-tbz)已获得美国食品和药物管理局(u.s.food and drug administration)批准，商品名为用于治疗与亨廷顿氏病(hd)相关的舞蹈病(不自主肌肉运动)和用于治疗成人迟发性异动症(td)。剂型每日两次(bid)口服施用，每日总剂量为12mg或以上的氘代丁苯那嗪。
[0006]
若干个因素会影响口服施用药物的胃肠道吸收，包含药物在不同ph下的溶解度和药物从剂型中释放的速率。口服剂型的药物释放速率通常测量为体外溶出速率，即，在例如fda批准的系统中每单位时间从剂型释放的药物量。此类系统包含例如美国药典(usp)溶出设备i、ii和iii。
[0007]
药物的治疗窗是血浆药物浓度在治疗有效血浆药物浓度范围内的时期。然而，因为血浆药物浓度随时间推移下降，所以必须以适当的间隔施用多个剂量的药物剂型以确保血浆药物浓度保持在或再次升高到治疗窗。然而，同时，需要避免或最小化导致不期望副作用的血浆药物浓度。
[0008]
美国专利第9,296,739号中公开了若干种包括氘代丁苯那嗪的剂型。可以在延长的时间段内以受控方式递送氘代丁苯那嗪的剂型将实现更有利的给药方案例如，允许每日一次(“qd”)施用同时保持目前实现的治疗效果的给药方案。存在对此类替代剂型的需求。


技术实现要素：

[0009]
本文公开了用于每日一次向有需要的受试者口服施用氘代丁苯那嗪的控释胃滞留剂型。
[0010]
本发明的控释口服剂型包括一定量的氘代丁苯那嗪；至少两种控释聚合物，每种
独立地具有2,000cps或更高的粘度；以及药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂包括至少一种崩解剂，其中控释聚合物的总量相对于所述剂型的总重量为至少30wt.％。
[0011]
在其它实施例中，剂型包含药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂包括至少一种崩解剂和至少一种稀释剂、粘合剂、气体发生剂、抗氧化剂、润滑剂或其组合。
[0012]
在一些实施例中，控释胃滞留剂型包括中值粒度为1至30微米(μm)的氘代丁苯那嗪。
[0013]
在又其它实施例中，本发明提供了可用于治疗vmat2介导的病症的方法。在一些实施例中，治疗vmat2介导的病症的方法包括向有需要的患者口服施用本文所公开的控释剂型。
附图说明
[0014]
图1示出了样品1、2和3在ph 3的500ml酸性缓冲液中在具有沉降器的uspii设备中以75rpm的溶出曲线。与未研磨的样品相比，共研磨和微研磨的颗粒在ph 3下表现出更慢的溶出曲线。三角形表示微研磨的样品的释放曲线，示出了缓慢释放(在14小时后约50％)；正方形表示共研磨的氘代丁苯那嗪的释放曲线，并且菱形表示未研磨的氘代丁苯那嗪的释放曲线。
[0015]
图2是示出了样品4-7在ph 3.0的邻苯二甲酸盐缓冲液中在具有沉降器的uspii中以75rpm的溶出曲线的图。
[0016]
图3是示出了样品8-9在ph 3.0的邻苯二甲酸盐缓冲液中在具有沉降器的uspii中以75rpm的溶出曲线的图。
[0017]
图4是示出了样品10-11在ph 3.0的邻苯二甲酸盐缓冲液中在具有沉降器的uspii中以75rpm的溶出曲线的图。
[0018]
图5是示出了样品12-13在ph 3.0的邻苯二甲酸盐缓冲液中在具有沉降器的uspii中以75rpm的溶出曲线的图。
[0019]
图6是示出了样品14-17在ph 3.0的邻苯二甲酸盐缓冲液中在具有沉降器的uspii中以75rpm的溶出曲线的图。
[0020]
图7是示出了样品18-19在ph 3.0的邻苯二甲酸盐缓冲液中在具有沉降器的uspii中以75rpm的溶出曲线的图。
[0021]
图8是示出了样品20-21在ph 3.0的邻苯二甲酸盐缓冲液中在具有沉降器的uspii中以75rpm的溶出曲线的图。
[0022]
图9是示出了样品22-23在ph 3.0的邻苯二甲酸盐缓冲液中在具有沉降器的uspii中以75rpm的溶出曲线的图。
具体实施方式
[0023]
可以通过参考形成本公开的一部分的以下详细描述更容易地理解本发明主题。应当理解，本发明不限于本文描述和/或示出的具体方法、条件或参数，并且本文使用的术语仅出于通过实例描述特定实施例的目的，并非旨在限制要求保护的本发明。
[0024]
除非本文中另外定义，否则结合本技术使用的科学和技术术语应具有所属领域的
普通技术人员通常理解的含义。
[0025]
如上文和整个公开中所采用的，除非另有说明，否则以下术语和缩略语应被理解为具有以下含义。
[0026]
除非另有具体地说明，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”可以指代复数冠词。
[0027]
如本文所用，术语“约”旨在对其修饰的数值进行量化，从而表示此类值在+10％裕度内是可变的。
[0028]
当表达值的范围时，另一个实施例包含从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应当理解，特定值形成另一个实施例。所有范围都是包含性的且可组合的。
[0029]
如本文所用，术语“化合物”、“药物(drug)”、“药理活性剂”、“活性剂”或“药物(medicament)”在本文中可互换使用，是指在施用于受试者(人或动物)时，通过局部和/或全身作用诱导期望的药理学和/或生理学效果的一种或多种化合物或物质的组合物。本文所公开的活性剂优选地是氘代丁苯那嗪。“氘代丁苯那嗪”是丁苯那嗪的一种选择性氘取代的稳定非放射性同位素形式，其中两个o-连接的甲基上的六个氢原子已被氘原子替代(即，-ocd3而不是-och3部分)。
[0030]
如本文所使用的，“剂型”是指具有胃滞留特性的口服药物形式，如本文所描述。
[0031]“控释”是指能够在延长的时间段内释放活性剂的剂型，例如长达约12小时、15小时、18小时、21小时或长达约24小时。如本文所公开的，活性剂优选地是氘代丁苯那嗪。在一些实施例中，剂型在两小时内释放剂型中约20wt.％-40wt.％的活性剂；在8小时内释放约60wt.％-80wt.％，如在uspii设备中在ph 3下测量的。在其它实施例中，剂型在7小时内释放剂型中约40-60wt％的活性剂，如在uspii设备中在ph 3下测量的。在其它实施例中，剂型在7小时内释放约50wt％的氘代丁苯那嗪，如在uspii设备中在ph 3下测量的。
[0032]
如本文所使用的，聚合物的粘度意指在约20-25℃下在含2wt.％聚合物的水溶液中测量的粘度。
[0033]
本发明的控释固体口服剂型在胃区(即，胃)中保留数小时，例如长达24小时(防止进一步移动通过胃肠道)并因此显著延长活性剂的胃停留时间。优选地，本发明的控释固体口服剂型在胃中保留6-20小时。延长的胃滞留时间会提高生物利用度，减少药物浪费，并且可以提高在高ph环境(即肠道环境)中溶解度较低的药物的利用度。在不受任何机制或理论的束缚的情况下，延长的胃滞留可以至少部分地基于剂型内的一种或多种赋形剂产生的气体和/或调配物的粘膜粘附特性。为了获得粘膜粘附特性，可以使用多种生物粘附聚合物。此类聚合物在水中溶胀并且附着在粘膜表面。特定聚合物的溶胀，任选地与剂型内的另外赋形剂(即，崩解剂)组合，在与胃环境接触时提供漂浮特性。本文所描述的控释固体口服剂型在与胃液接触时优选地溶胀至其未溶胀体积的至少约两倍的大小。
[0034]
如本文所使用的，“漂浮”与“漂浮胃滞留剂型”结合使用，所述漂浮胃滞留剂型表现出比胃液的堆积密度低的堆积密度[timmermans,j.和moes,a.j.,(1990)漂浮剂型的漂浮效果如何？(how well do floating dosage forms float？)《国际药物科学杂志(int.j pharm.)》62:207
–
216]。此类剂型是“漂浮的”，因为它们在目标时间段内保持在胃的胃液中漂浮。然后漂浮剂型能够保留在胃中，同时释放活性剂。
[0035]
如本文所使用的，关于剂型内的聚合物的术语“可溶胀的”和“溶胀的”是指聚合物能够吸收流体并增大大小，即，当与如胃环境等流体环境接触时溶胀。
[0036]
如本文所用，术语“治疗方法”或“疗法”(以及其不同形式)包含预防性(例如，预防性)、治愈性或姑息性治疗。如本文所使用的，术语“治疗”包含减轻或减少病状、疾病或病症的至少一种不利或负面作用或症状。这种病状、疾病或病症可以指多动性运动障碍，如但不限于与亨廷顿氏病相关的舞蹈症、迟发性异动症、图雷特综合症(tourette syndrome)、肌张力障碍、脑瘫中的异动症(dcp)和帕金森氏病(parkinson's disease)中的左旋多巴诱发的异动症(lid)。
[0037]
术语“施用”意指向患者提供本发明的药物组合物或剂型(本文可互换使用)。
[0038]
术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，并且指人，向其提供用本文所描述的剂型的治疗，包含预防性治疗。
[0039]“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合于与人的组织接触而不会产生过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题并发症的与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或赋形剂。
[0040]
如本文所使用的，术语“粒度分布”是指与所有粒度相关的体积份额的统计分布并且由d90、d50或d10值表示。整体体积分布的d90值在本发明的上下文中定义为粒径，在所述粒径下，90体积％的颗粒具有比对应于d90值的直径更小的直径。例如，15μm的d90意指90％(按体积计)的颗粒直径小于或等于15μm。10μm的d50意指50％(按体积计)的颗粒直径小于或等于10μm。3μm的d10意指10％(按体积计)的颗粒直径小于或等于3μm。粒度分布通过激光衍射测定。更具体地，使用来自马尔文仪器公司(malvern instruments)的mastersizer 3000测定粒度分布。
[0041]
如本文所使用的，“控释”和“释放控制”可互换使用，并且是指剂型中使用的聚合物的特性。与速释调配物相比，当此类聚合物与api一起包含在剂型中时，能够减缓api在生理条件下的释放，并且有助于在延长的时间段内释放活性剂。
[0042]
虽然恒释剂型已被证明对许多不同的药物疗法有效，但在存在这些剂型并不完全令人满意的临床情况。已经观察到，对于一些患者，药物的治疗有效性在期望的疗法期结束之前降低到低于治疗有效阈值，但维持基本上恒定的药物释放预期会提供持续的有效性。
[0043]
已经令人惊奇地发现，可以实现表现出期望的释放速率并因此在延长的时间内表现出期望的药代动力学特征的包括氘代丁苯那嗪的口服剂型。在一些实施例中，当前公开的胃滞留剂型在每日一次(qd)向受试者口服施用时提供与每日两次(bid)施用的剂型的药代动力学特征相当的药代动力学特性，例如生物等效的。
[0044]
本文提供了用于每日一次施用氘代丁苯那嗪的控释胃滞留口服剂型，所述控释胃滞留口服剂型包括：一定量的氘代丁苯那嗪；至少两种控释聚合物，每种独立地具有2,000cps或更高的粘度；以及药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂包括至少一种崩解剂，其中控释聚合物的总量相对于所述剂型的总重量为至少30wt.％。
[0045]
本公开的剂型包含相对于所述剂型的总重量，总的2-15wt.％的氘代丁苯那嗪。在一些实施例中，剂型包含相对于所述剂型的总重量，总的3-10wt.％的氘代丁苯那嗪。在一些实施例中，剂型包含相对于所述剂型的总重量，总的4-7wt.％的氘代丁苯那嗪。在某些实施例中，剂型包含相对于所述剂型的总重量，总的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、
15wt.％的氘代丁苯那嗪。
[0046]
剂型进一步包含两种或更多种控释聚合物。在一些实施例中，所述两种控释聚合物中的每种控释聚合物独立地具有在2,000至80,000cps范围内的粘度。在一些实施例中，所述两种控释聚合物中的每种控释聚合物独立地具有2,000至60,000cps、2,000至40,000cps、2,000至20,000cps、2,000至10,000cps、2,000至8,000cps、2,000至6,000cps、或2,000至4,000cps的粘度。在一个具体实施例中，两种控释聚合物中的每种控释聚合物独立地具有2,000至4,000cps的粘度。在一些实施例中，所述两种控释聚合物中的每种控释聚合物独立地具有10,000至80,000cps、20,000至80,000cps、30,000至70,000cps、或40,000至60,000cps的粘度。在一个具体实施例中，两种控释聚合物中的每种控释聚合物独立地具有40,000至60,000cps的粘度。在一个具体实施例中，控释聚合物中的至少一种控释聚合物具有2,000至4,000cps的粘度，并且控释聚合物中的至少一种控释聚合物具有40,000至60,000cps的粘度。
[0047]
剂型可以任选地进一步包含一种或多种另外的控释聚合物，其具有约3至约80,000cps的粘度。在一些实施例中，所述一种或多种另外的控释聚合物独立地具有3至60,000cps、3至40,000cps、3至20,000cps、或3至15,000cps的粘度。在一个具体实施例中，剂型包括两种控释聚合物，每种独立地具有在2,000至80.000cps范围内的粘度以及一种另外的具有在3至15,000cps范围内的粘度的控释聚合物。在又另一个特定实施例中，剂型包括至少一种具有在2,000至4,000cps范围内的粘度的控释聚合物和至少一种具有在40,000至60,000cps范围内的粘度的控释聚合物，并且进一步包含至少一种另外的具有在3至15,000cps范围内的粘度的控释聚合物。
[0048]
本公开的释放控制(本文也称为“控释”)聚合物包括水溶性聚合物、水不溶性聚合物或其混合物。在一些实施例中，剂型包含水溶性聚合物。在一些实施例中，水溶性聚合物是或包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸聚合物或其混合物。在优选的实施例中，水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸聚合物或其混合物。在另一个优选的实施例中，聚丙烯酸聚合物包括如等交联的聚丙烯酸聚合物。在又另一个优选的实施例中，剂型包含水不溶性聚合物。在一些实施例中，水不溶性聚合物是或包括共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、胶态二氧化硅、二氧化硅、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯或其混合物。在另一个优选的实施例中，水不溶性聚合物包括共聚维酮或其混合物。在一个具体实施例中，共聚维酮是
[0049]
在一些实施例中，剂型中的控释聚合物包含一种或多种水溶性聚合物和一种或多种水不溶性聚合物的混合物。在一个实施例中，剂型包括共聚维酮、羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸聚合物的释放控制聚合物混合物。
[0050]
释放控制聚合物相对于固体口服剂型的总重量，以30至65wt.％的范围存在于剂型中。在一些实施例中，释放控制聚合物相对于固体口服剂型的总重量，以30至60wt.％的范围存在于剂型中。在一些实施例中，释放控制聚合物相对于固体口服剂型的总重量，以30至55wt.％的范围存在于剂型中。在一些实施例中，释放控制聚合物相对于固体口服剂型的总重量，以35至55wt.％的范围存在于剂型中。在一些实施例中，释放控制聚合物相对于固体口服剂型的总重量，以40至55wt.％的范围存在于剂型中。在一些实施例中，释放控制聚合物相对于固体口服剂型的总重量，以45至55wt.％的范围存在于剂型中。在一些实施例
中，释放控制聚合物相对于固体口服剂型的总重量，以40至50wt.％的范围存在于剂型中。在一些方面，释放控制聚合物相对于固体口服剂型的总重量，以30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65wt.％存在于剂型中。
[0051]
剂型进一步包含药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂包括至少一种崩解剂。在一个实施例中，崩解剂是或包括交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、微晶纤维素、交聚维酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉和其混合物。
[0052]
药学上可接受的赋形剂可以进一步包括稀释剂、粘合剂、气体发生剂、抗氧化剂、润滑剂或其组合中的至少一种。通常，使用药学上可接受的赋形剂材料的组合。
[0053]
赋形剂可以包括气体发生剂。在一个实施例中，所述气体发生剂包括可以选自以下的碳酸盐：碳酸氢钠、碳酸氢钠和柠檬酸的混合物、碳酸钙、碳酸钙和柠檬酸的混合物以及其混合物。气体发生剂相对于固体口服剂型的总重量，以5至15wt.％的范围存在于剂型中。在一些实施例中，赋形剂包括相对于所述剂型的总重量，约(按wt.％计)5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、13.0、14.0或15.0wt.％。在一些实施例中，赋形剂包括相对于所述剂型的总重量，约(按wt.％计)5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15wt.％。
[0054]
赋形剂可以包括抗氧化剂。在一个实施例中，抗氧化剂是或包括没食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧基喹啉)、去甲二氢愈创木酸(ndga)、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯或其任何混合物。在优选的实施例中，抗氧化剂包括丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的混合物。抗氧化剂相对于固体口服剂型的总重量，以0.1至1.0wt.％、或约0.2-1.0wt.％、或约0.5-0.8wt.％的范围存在于剂型中。例如，抗氧化剂相对于固体口服剂型的总重量，以0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0wt.％存在于剂型中。
[0055]
赋形剂可以包括粘合剂。在一些实施例中，所述粘合剂包括水溶性粘合剂、水不溶性粘合剂或其组合。在一些实施例中，粘合剂包括水溶性粘合剂，所述水溶性粘合剂可以是基于纤维素的粘合剂，包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸聚合物、聚醚、碳水化合物聚合物(天然或合成的)或其组合。在一些实施例中，粘合剂是基于纤维素的粘合剂，所述基于纤维素的粘合剂选自由以下组成的组：甲基纤维素(mc)、乙基纤维素(ec)、丙基纤维素(pc)、羟甲基纤维素(hmc)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)，羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙甲纤维素(inn)、乙酸纤维素和其组合。在一些实施例中，粘合剂是聚醚。合适的聚醚包含聚乙二醇(peg)聚合物。在另外的实施例中，所述粘合剂包括水不溶性聚合物，所述水不溶性聚合物是或包括交聚维酮、共聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅、二氧化硅、乙基纤维素、乳酸聚合物、乳酸和谷氨酸共聚物、聚乙酸乙烯酯或其组合。在一些实施例中，粘合剂包括微晶纤维素、明胶、琼脂、天然和合成树胶或其任何混合物。在一个具体实施例中，粘合剂包括微晶纤维素。在一些实施例中，粘合剂相对于固体口服剂型的总重量，以5至50wt.％的范围存在于剂型中。在优选的实施例中，粘合剂相对于固体口服剂型的总重量，以30至50wt.％的范围存在于剂型中。例如，粘合剂相对于固体口服剂型的总重量，以5、10、15、20、25、30、35、40、45或50wt.％存在于剂型中。
[0056]
在一些实施例中，赋形剂包括选自由以下组成的组的稀释剂：糖、二糖、多糖、多元醇、微晶纤维素、天然和合成树胶、明胶、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、二碱式磷酸钙、高岭土、无机盐、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钠和其组合。糖可以是例如葡萄糖、半乳糖、右旋糖、果糖；二糖可以是例如蔗糖、乳糖、乳糖一水合物、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖；多糖可以是例如淀粉、麦芽糖糊精；并且多元醇可以是例如山梨醇、木糖醇、肌醇、乳糖醇、甘露醇、喷雾干燥的甘露醇。在一些实施例中，稀释剂是微晶纤维素、乳糖一水合物或其组合。
[0057]
赋形剂可以包括润滑剂。在一些实施例中，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、山萮酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌和其混合物。
[0058]
在某些实施例中，剂型包括相对于剂型的总重量，4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；相对于剂型的总重量，20-40wt.％的交聚维酮；相对于剂型的总重量，20-50wt.％的羟丙基甲基纤维素；相对于剂型的总重量，15-45wt.％的聚丙烯酸聚合物；以及相对于剂型的总重量，0.3-2wt.％的硬脂酸镁。
[0059]
在某些实施例中，剂型包括相对于剂型的总重量，4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；相对于剂型的总重量，10-30wt.％的共聚维酮；相对于剂型的总重量，20-40wt.％的交聚维酮；相对于剂型的总重量，20-50wt.％的羟丙基甲基纤维素；相对于剂型的总重量，2-15wt.％的聚丙烯酸聚合物；以及相对于剂型的总重量，0.3-2wt.％的硬脂酸镁。
[0060]
在某些实施例中，剂型包括相对于剂型的总重量，4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；相对于剂型的总重量，5-20wt.％的微晶纤维素；相对于剂型的总重量，10-30wt.％的共聚维酮；相对于剂型的总重量，20-40wt.％的交聚维酮；相对于剂型的总重量，20-50wt.％的羟丙基甲基纤维素；相对于剂型的总重量，2-15wt.％的聚丙烯酸聚合物；以及相对于剂型的总重量，0.3-2wt.％的硬脂酸镁。
[0061]
在某些实施例中，剂型包括相对于剂型的总重量，4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；相对于剂型的总重量，0.2-0.5wt.％的丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的混合物；相对于剂型的总重量，20-50wt.％的微晶纤维素；相对于剂型的总重量，4-8wt.％的共聚维酮；相对于剂型的总重量，20-40wt.％的交聚维酮；相对于剂型的总重量，5-20wt.％的羟丙基甲基纤维素；相对于剂型的总重量，2-15wt.％的聚丙烯酸聚合物；以及相对于剂型的总重量，0.3-2wt.％的硬脂酸镁。
[0062]
在某些实施例中，剂型包括相对于剂型的总重量，4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；相对于剂型的总重量，0.2-0.5wt.％的丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的混合物；相对于剂型的总重量，20-50wt.％的微晶纤维素；相对于剂型的总重量，4-8wt.％的共聚维酮；相对于剂型的总重量，20-40wt.％的交聚维酮；相对于剂型的总重量，5-20wt.％的羟丙基甲基纤维素；相对于剂型的总重量，2-15wt.％的聚丙烯酸聚合物；相对于剂型的总重量，0.1-0.7wt.％的碳酸氢钠；以及相对于剂型的总重量，0.3-2wt.％的硬脂酸镁。
[0063]
现在相关的是，当氘代丁苯那嗪的中值粒度为1至30微米(μm)、或1至20微米、或1至10微米、1至9微米、1至8微米或约1至约7微米时，剂型如所公开的发挥作用。期望的中值粒度可以通过例如将药物物质研磨成低微米大小来产生。在一些实施例中，所述氘代丁苯那嗪具有由约30微米的d
90
表征的粒度分布。在一些实施例中，所述氘代丁苯那嗪具有由约10微米的d
50
表征的粒度分布。在一些实施例中，所述氘代丁苯那嗪具有由约1微米的d
10
表征的粒度分布。在一些实施例中，所述氘代丁苯那嗪具有由约30微米的d
90
、约10微米的d
50
和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含稳态下约400,000至800,000小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-24
和/或稳态下小于约40,000pg/ml的平均c
max
。
[0076]
在一个实施例中，包括36mg氘代丁苯那嗪的所公开的口服剂型的施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含稳态下约615,000至1,200,000小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-24
和/或稳态下小于约60,000pg/ml的平均c
max
。
[0077]
在一个实施例中，包括48mg氘代丁苯那嗪的所公开的口服剂型的施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含稳态下约800,000至1,600,000小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-24
和/或稳态下小于约80,000pg/ml的平均c
max
。
[0078]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型的单剂量施用提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约90,000至142,750小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。
[0079]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约4,600pg/ml的几何平均c
max
。
[0080]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约180,00至285,500小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。
[0081]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约9,200pg/ml的几何平均c
max
。
[0082]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约360,000至571,000小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。
[0083]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约18,400pg/ml的几何平均c
max
。
[0084]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，
所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约540,000至856,500小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。
[0085]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约27,600pg/ml的几何平均c
max
。
[0086]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约720,000至1,142,000小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。
[0087]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型的单剂量给药提供了总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约36,800pg/ml的几何平均c
max
。
[0088]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约102,500至200,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。
[0089]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约10,000pg/ml的平均c
max
。
[0090]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约205,000至400,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。
[0091]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约20,000pg/ml的平均c
max
。
[0092]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃
滞留剂型，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约410,000至800,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。
[0093]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约40,000pg/ml的平均c
max
。
[0094]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约615,000至1,200,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。
[0095]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约60,000pg/ml的平均c
max
。
[0096]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约820,000至1,600,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。
[0097]
在一个实施例中，本发明提供了治疗有需要的受试者的多动性运动障碍的方法，所述方法包括每日一次向受试者口服施用根据本发明的实施例中的任何一个实施例的胃滞留剂型，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型提供了稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约80,000pg/ml的平均c
max
。
[0098]
在一个实施例中，在施用根据本文所描述的实施例的胃滞留剂型之后，当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，2小时后释放不超过40％的氘代丁苯那嗪。
[0099]
在一个实施例中，在施用根据本文所描述的实施例的胃滞留剂型之后，当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，2小时后释放不超过20％的氘代丁苯那嗪。
[0100]
在一个实施例中，在施用根据本文所描述的实施例的胃滞留剂型之后，当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，8小时后释放不超过80％的氘代丁苯那嗪。
[0101]
在一个实施例中，在施用根据本文所描述的实施例的胃滞留剂型之后，当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，8小时后释放不超过60％的氘代丁苯那嗪。
[0102]
在一个实施例中，在施用根据本文所描述的实施例的胃滞留剂型之后，当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，7小时后释放40％-60％的氘代
丁苯那嗪。
[0103]
在一个实施例中，在施用根据本文所描述的实施例的胃滞留剂型之后，当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，7小时后释放约50％的氘代丁苯那嗪。
[0104]
本文进一步提供了用于制造本文所描述的胃滞留剂型的方法，所述方法包括将氘代丁苯那嗪与至少两种控释聚合物以及药学上可接受的赋形剂的混合物干法和直接共混，每种控释聚合物独立地具有2,000cps至约80,000cps的粘度。可以将干燥共混物进一步压缩成单层片剂。
[0105]
本文进一步提供了用于制造本文所描述的胃滞留剂型的方法，所述方法包括将氘代丁苯那嗪与至少两种控释聚合物以及药学上可接受的赋形剂的混合物干法制粒，每种控释聚合物独立地具有2,000cps至约80,000cps的粘度。可以将细粒进一步压缩成单层片剂。
[0106]
本文进一步提供了微粉化氘代丁苯那嗪，所述微粉化氘代丁苯那嗪的中值粒度为1至30微米(μm)、或1至20微米、或1至10微米、1至9微米、1至8微米或约1至约7微米。在一些实施例中，所述氘代丁苯那嗪具有由约30微米的d90、约10微米的d50和约1微米的d10表征的粒度分布。
[0107]
实例
[0108]
提供以下实例以补充先前公开并提供对本文描述的主题的更好理解。这些实例不应被视为限制所描述的主题。应理解，本文中所描述的实例和实施例是仅出于说明性目的，并且根据其进行的各种修改或改变对本领域技术人员而言是显而易见的并被包含在本公开的真实范围内，并且可以在不脱离本公开的真实范围的情况下做出。
[0109]
实例1-制造方法开发
[0110]
用于胃滞留剂型的制造方法包含以下步骤：
[0111]
a.制造氘代丁苯那嗪共混物；
[0112]
b.压缩片剂；
[0113]
c.任选包装
[0114]
药物物质物理表征
[0115]
表1示出了制造(未处理)、研磨(四次共研磨)和微粉化(空气喷射研磨)后的氘代丁苯那嗪粒度分布。
[0116]
表1.未研磨和研磨的药物物质的粒度分布(psd)
[0117]
psd未研磨的共研磨的微研磨的d10(μm)9.086.111.08d50(μm)59.6633.553.31d90(μm)213.07131.557.05
[0118]
对于研磨和未研磨的氘代丁苯那嗪的干法测量，优选地使用以下设置：
[0119]
分析模型米氏(mie)遮蔽1.12％样品测量时间24秒
[0120]
氘代丁苯那嗪是一种弱碱性化合物，在酸性环境(ph《4)中溶解度相对较好，并且在ph》4(《2.3mg/ml)下溶解度较差。在大鼠灌注模型中，氘代丁苯那嗪可渗透小肠(si)段。
在人中，在人[
14
c]-ame研究中大约80％的放射性剂量在尿液中回收，其中氘代丁苯那嗪作为粉末胶囊(pic)给药，表明所述化合物在小肠和大肠/结肠中吸收良好。氘代丁苯那嗪在大鼠下gi中的吸收水平示出为空肠《中小肠《结肠《回肠，其中回肠吸收为约0.0006厘米/秒。
[0121]
本文所公开的剂型使用单个日剂量(qd)实现与2个日剂量(bid)的12mg片剂相当的药代动力学(pk)。与共研磨和微研磨的ds批次相比，在ph大于》3下，在未研磨的药物物质(ds)批次中测试了药物溶解度。
[0122]
对于所有三个批次，将氘代丁苯那嗪与释放控制聚合物和润滑剂干混。对于样品1、2和3，分别使用未研磨的氘代丁苯那嗪、粒度为d90《150微米的氘代丁苯那嗪和粒度为d90《10微米的氘代丁苯那嗪。将所有三种共混物压缩成片剂。表2示出了样品1、2和3的氘代丁苯那嗪片剂的组成。
[0123]
在下文的所有实例中，剂型的溶出在ph 3的500ml酸性缓冲液、usp-ii设备、75rpm中进行长达14小时。在1、2、3、4、5、6、8、10、12和14小时时收集样品。
[0124]
表2：样品1、2和3的组成.
[0125][0126]
图1示出了样品1、2和3的溶出曲线。与未研磨的样品相比，共研磨和微研磨的颗粒在ph 3下表现出更低的溶出曲线。三角形表示微研磨的样品的释放曲线，示出了缓慢释放(在14小时后约50％)；正方形表示共研磨的氘代丁苯那嗪的释放曲线，并且菱形表示未研磨的氘代丁苯那嗪的释放曲线。在不受任何理论的束缚的情况下，据信较细颗粒的较低溶出曲线可以归因于与控释聚合物的较好混合。
[0127]
实例2-控释胃滞留固体口服剂型
[0128]
a.干法直接共混
[0129]
使用空气喷射研磨工艺将氘代丁苯那嗪粒度减小至微米大小(《10微米)。将研磨的氘代丁苯那嗪与不溶性和水溶性聚合物干混。筛选润滑剂并且进一步与共混物混合。将共混物在旋转压片机上压缩。制造了另外的样品剂型并且测试了溶出度。
[0130]
以下表3中提供了样品4-7的组成。
[0131]
表3
[0132][0133]
提供了样品4-7的药物释放曲线作为图2中的图表。
[0134]
表4中提供了样品8-9的组成。
[0135]
表4
[0136][0137]
提供了样品8-9的药物释放曲线作为图3中的图表。
[0138]
表5中提供了样品10-11的组成。
[0139]
表5
[0140][0141]
提供了样品10-11的药物释放曲线作为图4中的图表。表6中提供了样品12-13的组成。
[0142]
表6
[0143]
[0144]
提供了样品12-13的药物释放曲线作为图5中的图表。以下样品也是在干混工艺中产生的，并且在干燥混合物中添加了抗氧化剂。表7中提供了样品14-17的组成。
[0145]
表7
[0146][0147]
提供了样品14-17的药物释放曲线作为图6中的图表。
[0148]
表8中提供了样品18-19的组成。
[0149]
表8
[0150][0151]
提供了样品18-19的药物释放曲线作为图7中的图表。
[0152]
表9中提供了样品20-21的组成。
[0153]
表9
[0154]
[0155][0156]
提供了样品20-21的药物释放曲线作为图8中的图表。
[0157]
b.制粒
[0158]
将丁基化羟基甲苯和丁基化羟基茴香醚溶解于乙醇usp中。微粉化活性硅化微晶纤维素，nf(smcc 50)和碳酸氢钠，usp(样品23)通过#30目筛选并使用gmx-5混合5分钟。使用丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯溶液将干燥共混物制粒。将颗粒剂在60℃的盘式干燥器中干燥，以使lod低于2％。颗粒剂通过#20目筛选。在通过#20目筛选15分钟后，将筛选过的颗粒剂与sr、交聚维酮、nf(xl-10)、羟丙甲纤维素2208、usp和71g、nf共混，然后用硬脂酸镁(#30目筛选)润滑5分钟。使用0.5512”x 0.3937”菱形冲头压缩共混物。
[0159]
表10中提供了样品22-23的组成。
[0160]
表10
[0161][0162]
提供了样品22-23的药物释放曲线作为图9中的图表。
[0163]
实例3-狗的体内释放曲线
[0164]
所述试验是作为开放标签、随机、单剂量、部分交叉比较生物利用度研究进行的。所述研究旨在确定氘代丁苯那嗪和总氘代α-和β-二氢丁苯那嗪(deuhtbz)代谢物的auc0-t，auc0-24，cmax和tmax。样品组由4只雄性比格犬组成。每只狗施用两种治疗。第一种治疗，即治疗a，包含单次12mg片剂，施用两次，间隔8小时(bid)；第二种治疗，即治疗b，包含样品20的胃滞留剂型的单次施用。在进入下一种治疗之前保持14天的清除期。每只狗用10ml水施用单次口服剂量。在每次剂量施用之前，用五肽胃泌素(以刺激胃酸分泌)对狗进行预处理。
[0165]
在给药前和给药后24小时内的预定时间点采集血液样品。使用lc-ms/ms方法分析样品的血浆中的氘代丁苯那嗪和总deuhtbz。表11呈现了两种治疗口服施用后的pk特征。
[0166]
表11
[0167][0168]
*值是平均值(sd)，除了作为中位数[范围]的针对tmax的值。
[0169]
结果
[0170]
测试的胃滞留剂型(治疗b)在狗中单次口服剂量后耐受性良好，没有任何不良临床体征或呕吐的情况。测试的胃滞留剂型产生低于的氘代丁苯那嗪和总deuhtbz的峰值血浆浓度(c
max
)和总全身暴露(auc)。这些初步研究提供了关于调配物的设计和其体内行为的有利指示。观察到的c
max
和auc较低侧上的值可以归因于狗与人之间的差异(氘代丁苯那嗪/deuhtbz c
max
比率在狗中为约10％，并且在人中《1％)。
[0171]
实例4
–
人单剂量生物利用度评估
[0172]
含有氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型如实例2中所公开的产生，并且在单剂量药代动力学研究中进行了研究。
[0173]
主要目标是评估单次施用胃滞留剂型(“测试”)后与在禁食条件下，间隔12小时(bid)，两次施用单次12mg片剂(“参考”)相比，氘代丁苯那嗪和总deuhtbz代谢物的比较生物利用度(ba)。
[0174]
研究群体和受试者数量：所述研究包含健康的男性和女性非吸烟受试者。
[0175]
受试者参与的持续时间：所述研究包含2-4周的筛选期(第1期)、使用每日一次胃滞留测试剂型(“测试”)和参考调配物(“参考”)的开放标签治疗期(第2期)以及至少1天后的随访(第3期)。
[0176]
治疗：
[0177]
治疗序列a：
[0178]
第1天-施用测试。
[0179]
第2-3天-至少6小时清除测试，随后施用参考。
[0180]
治疗序列b：
[0181]
第1天-施用参考。
[0182]
第2-3天-至少6小时清除参考，随后施用测试。
[0183]
使用以下参数解决了主要目标：
[0184]-最大观察浓度(cmax)
[0185]-从时间0到最后可测量血浆浓度(auc0-t)的时间的血浆浓度-时间曲线下面积(auc)
[0186]-auc外推到无穷大(auc0-∞)
[0187]-给药后0至24小时的auc(auc0-24h)
[0188]
分析
[0189]
auc0-t、auc0-∞和auc0-24h是使用梯形法则计算的。cmax、auc0-t、auc0-∞和auc0-24h数据在统计分析之前进行自然对数转换。治疗之间的cmax、auc0-t、auc0-∞和auc0-24h的比较(测试与参考)将使用单独的参数方差分析(anova)模型进行，所述模型具有序列、周期、治疗组的固定效应项和序列内受试者的随机效应。参考与测试之间的差异将基于对数转换的cmax、auc0-t、auc0-∞和auc0-24h的anova的最小二乘均数，通过构建测试/参考比率的90％置信区间来评估。将从对数尺度上的anova估计的治疗差异和相关的90％置信区间进行反向转换，以获得治疗组之间几何平均值的估计比率和此比率的90％置信区间。
[0190]
结果
[0191]
每日一次剂量的测试剂型提供了与针对参考观察到的类似deuhtbz血浆浓度。本文所公开的胃滞留剂型每日施用一次，并且提供与的治疗效果类似的治疗效果并且也没有安全问题。
[0192]
实例5
–
多剂量生物利用度评估
[0193]
含有24mg氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型如实例2中所公开的产生，并且在健康志愿者中的开放标签、随机、多剂量、2路交叉研究中进行了研究。
[0194]
主要目标是评估在禁食或进食条件下与bid施用参考相比，qd施用测试的生物等效性(be)。
[0195]
治疗包含7天重复给药测试，每日一次与7天重复给药参考，bid。
[0196]
在稳态下分析氘代丁苯那嗪和deuhtbz的auct、c
max
、t
max
、c
min
、c
av
。
[0197]
结果
[0198]
在稳态下测试的多次给药具有与参考的多次给药相当的pk参数。因此，预计每天一次施用会有类似的疗效反应，没有安全问题。
[0199]
实例6-食物影响研究
[0200]
含有氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型如实例2中所公开的产生，并且在开放标签、随机、双路交叉研究中进行研究，以评估在每日一次(qd)单次施用24mg胃滞留调配物后，氘代丁苯那嗪和deuhtbz在进食中与禁食状态下相比的比较生物利用度。
[0201]
治疗包含：
[0202]
a-胃滞留调配物，在至少10小时的过夜禁食后作为单次口服剂量用水给予。
[0203]
b-胃滞留调配物，在至少10小时的过夜禁食后施用的标准高卡路里、高脂肪早餐开始后30分钟后作为单次口服剂量用水给予。
[0204]
受试者将接受至少6天清除期的治疗a/b。
[0205]
将分析氘代丁苯那嗪和deuhtbz的auct、cmax、tmax、cmin、cav。
[0206]
结果
[0207]
在有或没有食物的情况下单次施用后，氘代丁苯那嗪和deuhtbz的类似血浆浓度表明，胃滞留剂量可以独立于食物摄入施用。
[0208]
说明书中提及的所有专利、专利申请和出版物指示了本发明所属领域的普通技术人员的水平。所有专利、专利申请和公开案均以引用的方式并入本文中，其程度如同每一个别公开案专门地且单独地指示为将以引用的方式并入。在不存在非特定公开于本文中的任何要素的情况下，可以适当地实践本文所说明性地描述的本发明。因此，例如，在本文的每种情况下，术语“包括”、“基本上由
…
组成”和“由
…
组成”中的任一个都可以用其它两个术语中的任一个代替。已经采用的术语和表达被用作说明性而非限制性术语，并且不旨在使用不包含所示出和描述的特征或其部分的任何等同物的此类术语和表达，但是应认识到，在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解，尽管已经通过优选实施例和任选特征明确地公开了本发明，但是本领域的技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变更，并且此类修改和变更被认为是在如由所附权利要求书限定的本发明的范围之内。
[0209]
对于前述实施例，本文所公开的每个实施例被设想为适用于其它所公开的实施例中的每个实施例。例如，方法实施例中叙述的要素可以在本文所描述的药物组合物、包装和用途实施例中使用，并且反之亦然。
[0210]
方面
[0211]
方面1.一种用于每日一次施用氘代丁苯那嗪的控释胃滞留固体口服剂型，所述控释胃滞留固体口服剂型包括氘代丁苯那嗪、至少一种释放控制聚合物和药学上可接受的赋形剂。
[0212]
方面2.根据方面1所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述释放控制聚合物包括水溶性聚合物、水不溶性聚合物或其混合物。
[0213]
方面3.根据方面2所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述水溶性聚合物包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸聚合物或其混合物。
[0214]
方面4.根据方面3所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸聚合物或其混合物。
[0215]
方面5.根据方面4所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述聚丙烯酸聚合物包括如等交联的聚丙烯酸聚合物。
[0216]
方面6.根据方面2所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述水不溶性聚合物包括交聚维酮、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、胶态二氧化硅、二氧化硅、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯或其混合物。
[0217]
方面7.根据方面6所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述水不溶性聚合物包括交聚维酮、共聚维酮或其混合物。
[0218]
方面8.根据方面7所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述共聚维酮是
[0219]
方面9.根据前述方面中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其包括交聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸聚合物的释放控制聚合物混合物。
[0220]
方面10.根据前述方面中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其相对于所述固体口服剂型的总重量，包括5至65wt.％的所述释放控制聚合物。
[0221]
方面11.根据前述方面中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、气体发生剂、抗氧化剂、润滑剂或其组合。
[0222]
方面12.根据方面11所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括气体发生剂，并且其中所述气体发生剂包括选自由以下组成的组的碳酸盐：碳酸氢钠、碳酸氢钠和柠檬酸的混合物、碳酸钙、碳酸钙和柠檬酸的混合物以及其混合物。
[0223]
方面13.根据方面12所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述气体发生剂相对于所述固体口服剂型的总重量，以5至15wt.％的量存在。
[0224]
方面14.根据前述方面11至13中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括抗氧化剂，并且其中所述抗氧化剂包括没食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧基喹啉)、去甲二氢愈创木酸(ndga)、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯或其任何混合物。
[0225]
方面15.根据方面14所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述抗氧化剂包括丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的混合物。
[0226]
方面16.根据方面11至15中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述抗氧化剂相对于所述固体口服剂型的总重量，以0.1至1wt.％的量存在。
[0227]
方面17.根据方面11至16中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，并且其中所述粘合剂包括微晶纤维素、淀粉、明胶、琼脂、天然和合成树胶或其任何混合物。
[0228]
方面18.根据方面11至17中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述粘合剂相对于所述固体口服剂型的总重量，以5至50wt.％的量存在。
[0229]
方面19.根据前述方面中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其相对于所述剂型的总重量，包括4-7wt.％的氘代丁苯那嗪。
[0230]
方面20.根据前述方面中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪的总量为约6mg至约48mg。
[0231]
方面21.根据方面20所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪的总量为6mg。
[0232]
方面22.根据方面20所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪的总量为12mg。
[0233]
方面23.根据方面20所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪的总量为24mg。
[0234]
方面24.根据方面20所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪的总量为36mg。
[0235]
方面25.根据方面20所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪的总量为48mg。
[0236]
方面26.根据前述方面中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述氘代丁苯
那嗪是微粉化氘代丁苯那嗪，所述微粉化氘代丁苯那嗪的平均粒度为直径约1μm至约30μm。
[0237]
方面27.根据方面26所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述氘代丁苯那嗪具有由30μm的d90表征的粒度分布。
[0238]
方面28.根据方面26所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述氘代丁苯那嗪具有由10μm的d50表征的粒度分布。
[0239]
方面29.根据方面26所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述氘代丁苯那嗪具有由1μm的d10表征的粒度分布。
[0240]
方面30.根据前述方面中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其包括：
[0241]
a.4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；
[0242]
b.20-40wt.％的交聚维酮；
[0243]
c.20-50wt.％的羟丙基甲基纤维素；
[0244]
d.15-45wt.％的微晶纤维素；
[0245]
e.0.3-2wt.％的硬脂酸镁。
[0246]
方面31.根据前述方面1至29中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其包括：
[0247]
a.4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；
[0248]
b.20-40wt.％的交聚维酮；
[0249]
c.20-50wt.％的羟丙基甲基纤维素；
[0250]
d.15-45wt.％的聚丙烯酸聚合物；
[0251]
e.0.3-2wt.％的硬脂酸镁。
[0252]
方面32.根据前述方面1至29中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其包括：
[0253]
a.4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；
[0254]
b.10-30wt.％的共聚维酮；
[0255]
c.20-40wt.％的交聚维酮；
[0256]
d.20-50wt.％的羟丙基甲基纤维素；
[0257]
e.2-15wt.％的聚丙烯酸聚合物；
[0258]
f.0.3-2wt.％的硬脂酸镁。
[0259]
方面33.根据前述方面1至29中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其包括：
[0260]
a.4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；
[0261]
b.5-20wt.％的微晶纤维素；
[0262]
c.10-30wt.％的共聚维酮；
[0263]
d.20-40wt.％的交聚维酮；
[0264]
e.20-50wt.％的羟丙基甲基纤维素；
[0265]
f.2-15wt.％的聚丙烯酸聚合物；
[0266]
g.0.3-2wt.％的硬脂酸镁。
[0267]
方面34.根据前述方面1至29中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其包括：
[0268]
a.4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；
[0269]
b.0.2-0.5wt.％的丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的混合物；
[0270]
c.20-50wt.％的微晶纤维素；
[0271]
d.4-8wt.％的共聚维酮；
[0272]
e.20-40wt.％的交聚维酮；
[0273]
f.5-20wt.％的羟丙基甲基纤维素；
[0274]
g.2-15wt.％的聚丙烯酸聚合物；
[0275]
h.0.3-2wt.％的硬脂酸镁。
[0276]
方面35.根据前述方面1至29中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其包括：
[0277]
a.4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；
[0278]
b.0.2-0.5wt.％的丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的混合物；
[0279]
c.20-50wt.％的微晶纤维素；
[0280]
d.4-8wt.％的共聚维酮；
[0281]
e.20-40wt.％的交聚维酮；
[0282]
f.5-20wt.％的羟丙基甲基纤维素；
[0283]
g.2-15wt.％的聚丙烯酸聚合物；
[0284]
h.0.1-0.7wt.％的碳酸氢钠；
[0285]
i.0.3-2wt.％的硬脂酸镁。
[0286]
方面36.根据前述方面中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型是片剂。
[0287]
方面37.根据方面36所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述片剂是单层片剂。
[0288]
方面38.根据前述方面中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中当所述剂型被引入受试者的胃环境时，所述受试者的胃滞留是气体生成和溶胀的一种或多种漂浮机制的结果。
[0289]
方面39.根据方面38所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型在与胃液接触时溶胀未溶胀剂型重量的约200wt.％。
[0290]
方面40.根据方面38至39中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型在所述受试者的所述胃环境中漂浮长达24小时。
[0291]
方面41.根据前述方面38至40中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型在所述受试者的胃环境中漂浮6-20小时。
[0292]
方面42.根据前述方面中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，2小时后释放不超过40wt.％的所述氘代丁苯那嗪。
[0293]
方面43.根据方面42所述的胃滞留固体口服剂型，其中当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，2小时后释放不超过20wt.％的所述氘代丁苯那嗪。
[0294]
方面44.根据方面1至41中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，8小时后释放不超过80wt.％的所述氘代丁苯那嗪。
[0295]
方面45.根据方面44所述的胃滞留固体口服剂型，其中当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，8小时后释放不超过60wt.％的所述氘代丁苯那嗪。
[0296]
方面46.根据前述方面中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其用于治疗vmat2介
导的病症。
[0297]
方面47.一种治疗有需要的受试者的vmat2介导的病症的方法，所述方法包括按每日一次向所述受试者口服施用根据方面1至45中任一项所述的胃滞留固体口服剂型。
[0298]
方面48.根据方面46所述的剂型或根据方面47所述的方法，其中所述vmat2介导的病症是多动性运动障碍。
[0299]
方面49.根据方面48所述的剂型或方法，其中所述多动性运动障碍是慢性多动性运动障碍。
[0300]
方面50.根据方面49所述的剂型或方法，其中所述慢性多动性运动障碍选自亨廷顿氏病、迟发性异动症和脑瘫中的异动症。
[0301]
方面51.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约91,250至142,750小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。
[0302]
方面52.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约4,600pg/ml的几何平均c
max
。
[0303]
方面53.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约182,500至285,500小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。
[0304]
方面54.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约9,200pg/ml的几何平均c
max
。
[0305]
方面55.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约365,000至571,000小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。
[0306]
方面56.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约18,400pg/ml的几何平均c
max
。
[0307]
方面57.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约547,500至856,500小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。
[0308]
方面58.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约27,600pg/ml的几何平均c
max
。
[0309]
方面59.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯
那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约730,000至1,142,000小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。
[0310]
方面60.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约36,800pg/ml的几何平均c
max
。
[0311]
方面61.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约102,500至200,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。
[0312]
方面62.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约10,000pg/ml的平均c
max
。
[0313]
方面63.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约205,000至400,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。
[0314]
方面64.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约20,000pg/ml的平均c
max
。
[0315]
方面65.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约410,000至800,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。
[0316]
方面66.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约40,000pg/ml的平均c
max
。
[0317]
方面67.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约615,000至1,200,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。
[0318]
方面68.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约60,000pg/ml的平均c
max
。
[0319]
方面69.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约820,000至1,600,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。
[0320]
方面70.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯
那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约80,000pg/ml的平均c
max
。
[0321]
方面71.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中在施用根据方面1至45中任一项所述的胃滞留固体口服剂型之后，当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，2小时后释放不超过40wt.％的所述氘代丁苯那嗪。
[0322]
方面72.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中在施用根据方面1至45中任一项所述的胃滞留固体口服剂型之后，当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，2小时后释放不超过20wt.％的所述氘代丁苯那嗪。
[0323]
方面73.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中在施用根据方面1至45中任一项所述的胃滞留固体口服剂型之后，当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，8小时后释放不超过80wt.％的所述氘代丁苯那嗪。
[0324]
方面74.根据方面46至50中任一项所述的剂型或方法，其中在施用根据方面1至45中任一项所述的胃滞留固体口服剂型之后，当使用usp ii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，8小时后释放不超过60wt.％的所述氘代丁苯那嗪。
[0325]
方面75.根据方面46至74中任一项所述的剂型或方法，其中所述剂型与食物一起施用。
[0326]
方面76.根据方面46至74中任一项所述的剂型或方法，其中所述剂型独立于食物摄入施用。

技术特征：
1.一种用于每日一次施用氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)的控释胃滞留固体口服剂型，所述控释胃滞留固体口服剂型包括：a.一定量的氘代丁苯那嗪；b.至少两种控释聚合物，每种独立地具有2,000cps或更高的粘度；以及c.药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂包括至少一种崩解剂；其中控释聚合物的总量相对于所述剂型的总重量为至少30wt.％。2.根据权利要求1所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述控释聚合物中的每种控释聚合物独立地具有约2,000至约80,000cps的粘度。3.根据权利要求1所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述两种控释聚合物中的至少一种控释聚合物具有约2,000至约4,000cps的粘度。4.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述两种控释聚合物中的至少一种控释聚合物具有约40,000至约60,000cps的粘度。5.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其进一步包括至少一种另外的控释聚合物，每种独立地具有约3至约80,000cps、或约3至约15cps的粘度。6.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述控释聚合物或所述另外的控释聚合物包括水溶性聚合物、水不溶性聚合物或其混合物。7.根据权利要求6所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述水溶性聚合物包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸聚合物或其混合物。8.根据权利要求6至7中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚丙烯酸聚合物或其混合物。9.根据权利要求8所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述聚丙烯酸聚合物包括如等交联的聚丙烯酸聚合物。10.根据权利要求6所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述水不溶性聚合物包括共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、胶态二氧化硅、二氧化硅、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯或其混合物。11.根据权利要求6或10中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述水不溶性聚合物包括共聚维酮或其混合物。12.根据权利要求11所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述共聚维酮是13.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其包括共聚维酮、羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸聚合物的控释聚合物混合物。14.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述至少一种崩解剂包括：交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、微晶纤维素、交聚维酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉或其混合物。15.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述至少一种崩解剂包括交聚维酮。16.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其相对于所述固体口服剂型的总重量，包括30至65wt.％、35至55wt.％或40至50wt.％的释放控制聚合物。17.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂进一步包括稀释剂、粘合剂、气体发生剂、抗氧化剂、润滑剂或其组合。
18.根据权利要求17所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括气体发生剂，并且其中所述气体发生剂包括选自由以下组成的组的碳酸盐：碳酸氢钠、碳酸氢钠和柠檬酸的混合物、碳酸钙、碳酸钙和柠檬酸的混合物以及其混合物。19.根据权利要求18所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述气体发生剂相对于所述固体口服剂型的总重量，以5至15wt.％的量存在。20.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括抗氧化剂，并且其中所述抗氧化剂包括没食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧基喹啉)、去甲二氢愈创木酸(ndga)、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯或其任何混合物。21.根据权利要求20所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述抗氧化剂包括丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的混合物。22.根据权利要求17至21中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述抗氧化剂相对于所述固体口服剂型的总重量，以0.1至1.0wt.％的量存在。23.根据权利要求17至22中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，并且其中所述粘合剂包括微晶纤维素、淀粉、明胶、琼脂、天然和合成树胶或其任何混合物。24.根据权利要求23所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述粘合剂相对于所述固体口服剂型的总重量，以5至50wt.％的量存在。25.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其相对于所述剂型的总重量，包括2-15wt.％、3-10wt％或4-7wt.％的氘代丁苯那嗪。26.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪的总量为约6mg至约48mg。27.根据权利要求26所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪的总量为6mg。28.根据权利要求26所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪的总量为12mg。29.根据权利要求26所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪的总量为24mg。30.根据权利要求26所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪的总量为36mg。31.根据权利要求26所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪的总量为48mg。32.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述氘代丁苯那嗪是微粉化氘代丁苯那嗪，所述微粉化氘代丁苯那嗪的平均粒度为直径约1μm至约30μm。33.根据权利要求32所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述氘代丁苯那嗪具有由30μm的d90表征的粒度分布。34.根据权利要求32所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述氘代丁苯那嗪具有由10μm的d50表征的粒度分布。35.根据权利要求32所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述氘代丁苯那嗪具有由1μm的
d10表征的粒度分布。36.根据权利要求1至35中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其包括：a.相对于所述剂型的总重量，4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；b.相对于所述剂型的总重量，20-40wt.％的交聚维酮；c.相对于所述剂型的总重量，20-50wt.％的羟丙基甲基纤维素；d.相对于所述剂型的总重量，15-45wt.％的聚丙烯酸聚合物；e.相对于所述剂型的总重量，0.3-2wt.％的硬脂酸镁。37.根据权利要求1至35中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其包括：a.相对于所述剂型的总重量，4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；b.相对于所述剂型的总重量，10-30wt.％的共聚维酮；c.相对于所述剂型的总重量，20-40wt.％的交聚维酮；d.相对于所述剂型的总重量，20-50wt.％的羟丙基甲基纤维素；e.相对于所述剂型的总重量，2-15wt.％的聚丙烯酸聚合物；f.相对于所述剂型的总重量，0.3-2wt.％的硬脂酸镁。38.根据权利要求1至35中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其包括：a.相对于所述剂型的总重量，4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；b.相对于所述剂型的总重量，5-20wt.％的微晶纤维素；c.相对于所述剂型的总重量，10-30wt.％的共聚维酮；d.相对于所述剂型的总重量，20-40wt.％的交聚维酮；e.相对于所述剂型的总重量，20-50wt.％的羟丙基甲基纤维素；f.相对于所述剂型的总重量，2-15wt.％的聚丙烯酸聚合物；g.相对于所述剂型的总重量，0.3-2wt.％的硬脂酸镁。39.根据权利要求1至35中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其包括：a.相对于所述剂型的总重量，4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；b.相对于所述剂型的总重量，0.2-0.5wt.％的丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的混合物；c.相对于所述剂型的总重量，20-50wt.％的微晶纤维素；d.相对于所述剂型的总重量，4-8wt.％的共聚维酮；e.相对于所述剂型的总重量，20-40wt.％的交聚维酮；f.相对于所述剂型的总重量，5-20wt.％的羟丙基甲基纤维素；g.相对于所述剂型的总重量，2-15wt.％的聚丙烯酸聚合物；h.相对于所述剂型的总重量，0.3-2wt.％的硬脂酸镁。40.根据权利要求1至35中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其包括：a.相对于所述剂型的总重量，4-7wt.％的氘代丁苯那嗪；b.相对于所述剂型的总重量，0.2-0.5wt.％的丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的混合物；c.相对于所述剂型的总重量，20-50wt.％的微晶纤维素；d.相对于所述剂型的总重量，4-8wt.％的共聚维酮；e.相对于所述剂型的总重量，20-40wt.％的交聚维酮；
f.相对于所述剂型的总重量，5-20wt.％的羟丙基甲基纤维素；g.相对于所述剂型的总重量，2-15wt.％的聚丙烯酸聚合物；h.相对于所述剂型的总重量，0.1-0.7wt.％的碳酸氢钠；i.相对于所述剂型的总重量，0.3-2wt.％的硬脂酸镁。41.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型是片剂。42.根据权利要求41所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述片剂是单层片剂。43.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中当所述剂型被引入受试者的胃环境时，所述受试者的胃滞留是气体生成和/或溶胀的漂浮机制中的一种或多种漂浮机制的结果。44.根据权利要求43所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型在与胃液接触时溶胀未溶胀剂型重量的约200wt.％。45.根据权利要求43至44中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型在所述受试者的所述胃环境中漂浮长达24小时。46.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中所述剂型在所述受试者的胃环境中漂浮6-20小时。47.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中当使用uspii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，2小时后释放不超过40wt.％的所述氘代丁苯那嗪。48.根据权利要求1至46中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中当使用uspii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，2小时后释放不超过20wt.％的所述氘代丁苯那嗪。49.根据权利要求1至46任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中当使用uspii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，8小时后释放不超过80wt.％的所述氘代丁苯那嗪。50.根据权利要求1至46任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其中当使用uspii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中测试时，8小时后释放不超过60wt.％的所述氘代丁苯那嗪。51.根据前述权利要求中任一项所述的胃滞留固体口服剂型，其用于治疗vmat2介导的病症。52.一种治疗有需要的受试者的vmat2介导的病症的方法，所述方法包括按每日一次向所述受试者口服施用根据权利要求1至50中任一项所述的胃滞留固体口服剂型。53.根据权利要求51所述的胃滞留固体口服剂型或根据权利要求52所述的方法，其中所述vmat2介导的病症是多动性运动障碍。54.根据权利要求53所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中所述多动性运动障碍是慢性多动性运动障碍。55.根据权利要求54所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中所述慢性多动性运动障碍选自与亨廷顿氏病(huntington's disease)相关的舞蹈症、迟发性异动症和脑瘫中的异动症。56.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量
为6mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约91,250至142,750小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。57.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约4,600pg/ml的几何平均c
max
。58.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约182,500至285,500小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。59.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约9,200pg/ml的几何平均c
max
。60.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约365,000至571,000小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。61.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约18,400pg/ml的几何平均c
max
。62.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约547,500至856,500小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。63.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约27,600pg/ml的几何平均c
max
。64.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约730,000至1,142,000小时*皮克/毫升的几何平均auc
0-inf
。65.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的单剂量施用提供总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约36,800pg/ml的几何平均c
max
。66.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量
为6mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约102,500至200,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。67.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约10,000pg/ml的平均c
max
。68.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约205,000至400,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。69.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约20,000pg/ml的平均c
max
。70.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约410,000至800,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。71.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约40,000pg/ml的平均c
max
。72.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约615,000至1,200,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。73.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约60,000pg/ml的平均c
max
。74.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含约820,000至1,600,000小时*皮克/毫升的平均auc
0-24
。75.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪的每日一次胃滞留固体口服剂型的施用提供稳态下总的α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆曲线，所述体内血浆曲线包含小于约80,000pg/ml的平均c
max
。76.根据权利要求51至55中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中在施用根据权利要求1至50中任一项所述的胃滞留固体口服剂型之后，当使用uspii溶出设备在ph 3.0的500ml酸性磷酸盐缓冲液中体外测试时，7小时后释放约50wt.％的所述氘代丁苯那嗪。77.根据权利要求51至76中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中所述剂型
与食物一起施用。78.根据权利要求51至76中任一项所述的胃滞留固体口服剂型或方法，其中所述剂型独立于食物摄入施用。

技术总结
本文提供了用于治疗例如多动性运动障碍的含有氘代丁苯那嗪的控释胃滞留剂型。当按每日一次向受试者口服施用时，所述剂型提供了有利的药代动力学特征。利的药代动力学特征。


技术研发人员：马扬克
受保护的技术使用者：奥斯佩克斯医药公司
技术研发日：2021.10.12
技术公布日：2023/7/22