一种丝氨酸改性的虫草素磷酸酯药物分子的制备方法与应用

1.本发明属于生物医药领域，具体涉及一种丝氨酸改性的虫草素磷酸酯药物分子的制备方法与应用。


背景技术：

2.抑郁症是一类重要的精神性疾病，其因高患病率、高致残性等因素成为困扰全球的严重健康问题。预计到2030年，抑郁症将成为全球疾病负担第一位的疾病。迄今，抑郁症的病因并不非常清楚，一般认为，抑郁症的致病因素是多方面的，与性别差异、慢性应激、饮食行为方式及滥用药物、酒精等有关。抑郁症可以表现为单次或反复多次的抑郁发作，具体症状表现为心情低落、思维迟缓、意志活动减退、认知功能损害等。
3.目前临床常用的抗抑郁药物多为作用于单胺类(5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素)神经递质的选择性再摄取抑制剂包括氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰等，此类药物能抑制突触前膜5-羟色胺转运体对5-羟色胺的摄取，进而增加突触间隙5-羟色胺的浓度。由于治疗药物的作用机制并未发生较大变化，现有抗抑郁药物存在的给药周期长、起效慢、患者应答率低、不同程度躯体及精神方面副作用、停药期间症状易复发等弊端，未从本质上得到改善。因此起效快且副作用小的抗抑郁药物的研发显得尤为重要。
4.虫草素(3
’‑
脱氧腺苷)是从真菌中分离出来的第一个脱氧核苷类抗生素，研究表明，其具有抗癌、抗菌、抗病毒、调节免疫、辅助睡眠、降血脂等功效。虫草素从分子结构来看是腺苷的类似物，有确切研究表明腺苷衍生物可以通过腺苷转运体经血脑屏障从血液进入大脑，且虫草素是腺苷受体(a1、a2a、a2b和a3)的非特异性激动剂，这意味着虫草素可经由腺苷转运体从外周循环通过血脑屏障直接作用于中枢神经系统。有研究证实了虫草素可经腺苷a1受体，调节活性氧和ca
2+
离子含量，同时抑制p-tau蛋白的生成，起到抑制阿尔兹海默症发生发展的作用。同时在小鼠行为学研究中显示虫草素可能通过调节ampa受体glur1 s845位点磷酸化水平，并调节glur1受体在前额叶皮层突触的表达量实现抗抑郁效果。
5.l-苏式-3,4-二羟基苯基丝氨酸是一种人工合成的去甲肾上腺素前体分子，临床上被用于与帕金森并、单纯性植物神经衰竭及多系统萎缩有关的、有征兆的神经性直立性低血压的治疗。
6.磷脂酰丝氨酸(ps)又称复合神经氨酸，是人体细胞膜中主要的酸性磷脂。ps对于大脑内神经细胞的正常运作尤为重要，有助于细胞间的信息传递。有研究表明，外源性ps补充剂能够有效促进外周神经系统中髓鞘的形成，从而间接起到调节nrg-1/erbb信号通路的作用，nrg-1细胞内信号传导可以减轻皮质神经元中风时的神经元损失，从而起到保护神经的功能。由于ps的超强亲脂性，外源补充的ps很容易穿过血脑屏障到达脑细胞，被人体有效吸收。


技术实现要素：

7.发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种丝氨酸
改性的虫草素磷酸酯药物分子。
8.本发明还要解决的技术问题是提供一种含上述丝氨酸改性的虫草素磷酸酯药物分子的组合物、药物制剂和药盒产品。
9.本发明还要解决的技术问题是提供上述丝氨酸改性的虫草素磷酸酯药物分子的制备方法。
10.本发明最后要解决的技术问题是提供上述丝氨酸改性的虫草素磷酸酯药物分子的应用。
11.为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种如式i所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物；
[0012][0013][0014]
其中，
[0015]
r1选自式a或式b所示的结构；
[0016]
若r1选自式a所示的结构，r2选自式c或式d所示的结构；
[0017]
若r1选自式b所示的结构，r2选自式d所示的结构。
[0018]
在一些实施例中，所述的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯为以下结构中的任意一种，优选为式i1所示的化合物；
[0019][0020]
为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了一种药物组合物，所述药物组合物的活性成分为上述第一个技术问题中所述的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯中的任意一种或几种组合，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物。
[0021]
在一些实施例中，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的载体。
[0022]
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
[0023]
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或ph缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
[0024]
本发明的药物组合物所述药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或者通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
[0025]
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。所述剂型包括但
不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。
[0026]
如当口服用药时，所述药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂等。口服混悬剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
[0027]
如当经皮或局部施用时，所述药物组合物可制成适当的软膏、洗剂或搽剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或搽剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[0028]
在一些实施方案中，所述药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂。
[0029]
本发明还提供了一种药盒产品，其含有上述第一个技术方案中所述的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯中的任意一种或几种组合，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物，或上述药物组合物，以及任选的药品说明书。
[0030]
为了解决上述第三个技术问题，本发明公开了上述第一个技术问题中所述丝氨酸改性的虫草素磷酸酯的制备方法，以式i1所示的化合物为例，其具体的反应过程如下：
[0031][0032]
具体地，所述制备方法包括以下步骤：
[0033]
s1：于第一有机溶剂中，在4-二甲氨基吡啶催化下，虫草素和氯磷酸二苯酯进行第一反应，得到式a所示的中间体化合物；
[0034]
s2：于第二有机溶剂中，在碱催化剂下，式a所示的中间体化合物，三氟甲磺酸酐，与l-苏式-3,4-二羟基苯基丝氨酸和/或磷脂酰丝氨酸进行第二反应，即得；
[0035][0036]
步骤s1中，所述氯磷酸二苯酯可以根据现有技术制备得到，也可以是市售的，也可以是按照如下方法制备得到：先将33.7g三氯氧磷与0.6g路易斯酸三氯化铝催化剂的混合物升温至90℃，然后在保温条件下将事先熔化得到的液体苯酚41.4g在1小时内滴加到三氯氧磷与三氯化铝催化剂的混合物中。滴加完毕后，升温到110℃反应2小时，减压蒸馏得到粗品，之后经过精馏获得氯磷酸二苯酯。
[0037]
步骤s1中，所述虫草素、氯磷酸二苯酯、4-二甲氨基吡啶和第一有机溶剂的摩尔体积比为8～12mmol:10～15mmol:1mmol:50～200ml，在一些实施例中所述虫草素、氯磷酸二苯酯、4-二甲氨基吡啶和第一有机溶剂的摩尔体积比为为10mmol:10～15mmol:1mmol:100～200ml，在一些实施例中所述虫草素、氯磷酸二苯酯、4-二甲氨基吡啶和第一有机溶剂的摩尔体积比为为10mmol:10mmol:1mmol:167ml。
[0038]
步骤s1中，所述第一有机溶剂为吡啶和/或二氯甲烷。
[0039]
步骤s1中，所述第一反应的温度为20～30℃，在一些实施例中所述第一反应的温度为25～30℃，在一些实施例中所述第一反应的温度为室温。
[0040]
步骤s1中，所述第一反应结束后，用饱和的氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥后，过层析柱，得到式a所示的中间体化合物；或用甲醇淬灭反应，真空浓缩，过层析柱，得到式a所示的中间体化合物。
[0041]
步骤s2中，所述式a所示的中间体化合物与l-苏式-3,4-二羟基苯基丝氨酸的摩尔比为1mmol:0.5～1.5mmol，在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与l-苏式-3,4-二羟基苯基丝氨酸的摩尔比为1mmol:0.8～1.2mmol，在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与l-苏式-3,4-二羟基苯基丝氨酸的摩尔比为1mmol:1mmol。
[0042]
步骤s2中，所述式a所示的中间体化合物与磷脂酰丝氨酸的摩尔比为1mmol:0.5～1.5mmol，在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与磷脂酰丝氨酸的摩尔比为1mmol:0.8～1.2mmol，在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与磷脂酰丝氨酸的摩尔比为1mmol:1mmol。
[0043]
步骤s2中，所述式a所示的中间体化合物与第二有机溶剂的用量比为1mmol:3～7ml，在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与第二有机溶剂的用量比为1mmol:4～6ml，在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与第二有机溶剂的用量比为1mmol:5ml。
[0044]
步骤s2中，所述式a所示的中间体化合物与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1mmol:0.5～2mmol，在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1mmol:0.8～1.2mmol，在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与三氟甲磺酸酐的摩尔比为
1mmol:1.5mmol
[0045]
步骤s2中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷，在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与第二有机溶剂的用量比为1mmol:1～9ml，在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与第二有机溶剂的用量比为1mmol:3～7ml，在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与第二有机溶剂的用量比为1mmol:5ml。
[0046]
步骤s2中，所述碱催化剂为吡啶；在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与碱催化剂的摩尔比为1:0.5～3.5，在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与碱催化剂的摩尔比为1:1～3，在一些实施例中所述式a所示的中间体化合物与碱催化剂的摩尔比为1:2。
[0047]
步骤s2中，所述第二反应的温度为20～30℃，在一些实施例所述第二反应的温度为25～30℃，在一些实施例所述第二反应的温度为室温。
[0048]
步骤s2中，所述第二反应结束后，减压蒸出溶剂，层析柱分离获得各类虫草素磷酸酯化合物。
[0049]
为了解决上述第四个技术问题，一方面，本发明公开了上述第一个技术方案中所述丝氨酸改性的虫草素磷酸酯，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物，或上述第二个技术方案中所述药物组合物或药盒产品的应用。
[0050]
在一些实施例中，所述应用为在制备抗抑郁药物中的应用。
[0051]
在一些实施例中，所述应用为在制备防治阿尔兹海默症药物中的应用。
[0052]
在一些实施例中，所述应用为在制备提高睡眠质量和/或神经细胞活力的保健营养品中的应用。
[0053]
另一方面，本发明提供了一种抗抑郁疾病、或防治阿尔兹海默疾病、或备提高睡眠质量和/或神经细胞活力的方法，包括向有此需要的个体给与有效量的上述第一个技术方案中所述丝氨酸改性的虫草素磷酸酯，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物，或上述第二个技术方案中所述药物组合物或药盒产品。
[0054]
本发明中所述术语“防治”包括预防和治疗。
[0055]
本发明中所述术语“抗”包括预防和治疗。
[0056]
本发明中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
[0057]
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
[0058]
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
[0059]
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或
驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
[0060]
综上，相较于虫草素母体结构，本发明提供的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯药物分子具有以下特点：1、比核苷母体药物有更好的亲脂性，可通过生物屏障发挥治疗作用；2、保护核苷不被代谢失活，也不易水解，在细胞内经酶作用释放活性母体药物，活性高，毒性低；3、不经激酶作用可产生真正的细胞活性成分，是核苷三磷酸酯的必要前体；4、比游离核苷具有更大的组织保留，存留在细胞中的时间比核苷更长，作用持久；5、l-苏式-3,4-二羟基苯基丝氨酸分子的引入，在生物体内可以经代谢产生去甲肾上腺素，提高神经细胞突触间隙中5-羟色胺浓度，可以有效提高抗抑郁药物活性；6、磷脂酰丝氨酸分子的引入，不仅提高了大分子的脂溶性效果，并且经代谢产生的ps可以起到保护和修复受损的神经细胞，降低去甲肾上腺素造成的副作用，提高整体药物分子的抗抑郁活性；因此，本发明提供的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯药物分子具有更为广泛的生物特性，可用于制备防治抑郁症药物，或制备防治阿尔兹海默症药物，或制备提高睡眠质量和/或神经细胞活力的保健营养。
[0061]
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
[0062]
本发明所提供的虫草素磷酸酯，其有更好的亲脂性，对细胞膜有更好的亲和性，留在体内的时间更长，使药物在体内代谢的半衰期更长，抗抑郁症活性高于相同剂量的母体虫草素。
附图说明
[0063]
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
[0064]
图1为自发活动行为的结果。
[0065]
图2为旷场实验的结果。
[0066]
图3为糖水偏好实验的结果。
[0067]
图4为游泳不动时间测定的结果。
[0068]
图5为水迷宫实验的结果之一(穿过目标平台的次数以及在目标象限的停留时间)。
[0069]
图6为水迷宫实验的结果之一(到达目标区域的运动轨迹)。
具体实施方式
[0070]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0071]
一般术语和定义
[0072]
除非下文中另有定义，本发明中所有技术术语和科学术语的含义与本领域技术人员通常所理解的相同。
[0073]
本发明中术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
[0074]
本发明中术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0075]
本文中可使用实线(—)、实楔形或虚楔膨描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如r及s对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
[0076]
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
[0077]
本发明中术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本技术的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
[0078]
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。实例包括碱金属、碱土金属、铵、烷基铵等形成的盐，与无机酸或有机酸形成的盐。这些盐可以列举甲酸盐等。
[0079]
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本技术中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
[0080]
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
[0081]
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
[0082]
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信
息可参见，例如，j.rautio et al.,nature reviews drug discovery(2008)7,255-270和prodrugs:challenges and rewards(v.stella et al.ed.,springer,2007)。
[0083]
如本文中所使用的，术语“室温”(缩写为rt)指约20-30℃，优选约25℃。
[0084]
下述实施例中所述氯磷酸二苯酯按照该方法进行制备：在100ml四口瓶中，配上温度计，搅拌器，回流冷凝装置，hcl气体吸收装置。搅拌下加入三氯氧磷33.7g，无水三氯化铝0.6g，油浴加热升温至90℃并维持内温在90℃，准确称取热熔化的苯酚41.4g，保温下滴加入反应体系，滴加时间1小时，滴加完成后升温至110℃反应2h。反应结束后，在真空2kpa以下减压蒸馏出粗产品，再将粗品在真空2kpa以下减压精馏，获得氯磷酸二苯酯39.6g，产率67％。
[0085]
实施例1：式a所示的中间体化合物的制备
[0086]
准确称量无水吡啶100ml，虫草素6mmol，氯磷酸二苯酯6mmol，4-二甲氨基吡啶0.6mmol，将称量好的无水吡啶、虫草素和4-二甲氨基吡啶放入三口烧瓶中，氯磷酸二苯酯放入恒压滴液漏斗中开始缓慢滴加(10min滴加结束)，磁力搅拌下室温反应3h，用甲醇淬灭反应，真空浓缩，过层析柱(乙酸乙酯：正己烷＝7：3)，得到式a所示的中间体化合物2.493g，产率为86％。
[0087]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.26(s,1h),8.18(s,1h),7.46
–
7.27(m,6h),7.20(m,6h),6.07(d,j＝2.2,1h),5.31(d,j＝4.2,1h),4.35(dq,j＝6.0,2.6,1h),4.18
–
3.93(m,3h),2.26(ddd,j＝13.2,9.1,5.9,1h),1.97(ddd,j＝13.2,6.3,2.8,1h).
[0088]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝156.25,152.46,150.23,149.94,140.38,130.28,121.18,120.16,119.61,98.42,74.87,74.41,69.04,34.58.
[0089]
msi-ms 484.3(ms+h
+
).
[0090]
实施例2：式i2所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯的制备
[0091]
将1.5mmol三氟甲磺酸酐溶解在5ml二氯甲烷中，并加入到25ml的双口烧瓶中，之后加入1mmol的式a所示的中间体化合物，后加入2mmol吡啶，常温搅拌10min，之后加入1mmol磷脂酰丝氨酸，室温下再搅拌反应30min，减压浓缩除去溶剂，将粗产品过层析柱(乙酸乙酯：正己烷＝1：2)分离纯化，得到式i2所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯0.688g，产率为53％。
[0092]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.33(s,1h),8.37(s,1h),8.18(s,1h),7.48
–
7.33(m,2h),7.27
–
7.03(m,5h),6.72(s,1h),6.01(dd,j＝4.0,0.9hz,1h),5.71(d,j＝9.7hz,1h),5.24(d,j＝5.3hz,1h),4.99(p,j＝5.1hz,1h),4.58
–
4.41(m,1h),4.36
–
4.20(m,5h),4.13(dt,j＝9.9,5.1hz,1h),4.08
–
3.93(m,4h),2.36
–
2.18(m,5h),1.94(dd,j＝6.5,3.0hz,1h),1.68
–
1.40(m,4h),1.38
–
1.17(m,56h),0.98
–
0.79(m,6h).
[0093]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝174.53,173.28,173.17,156.45,152.56,150.33,149.87,140.18,130.26,121.32,120.51,119.61,98.41,74.20,74.13,71.02,70.26,66.99,64.41,62.31,52.80,34.72,34.55,31.98,31.85,29.67.29.64,29.63,29.62,29.60,29.55,29.53,29.50,29.48,29.44,29.43,29.38,29.35,29.32,29.29,29.27,29.22,29.19,29.17,29.14,29.07,29.04,29.02,28.99,25.66,25.07,22.65,22.73,14.16,14.05.
[0094]
实施例3：式i3所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯的制备
[0095]
将1.5mmol三氟甲磺酸酐溶解在5ml二氯甲烷中，并加入到25ml的双口烧瓶中，之后加入1mmol的式a所示的中间体化合物，后加入2mmol吡啶，常温搅拌10min，之后加入1mmol l-苏式-3,4-二羟基苯基丝氨酸，室温下再搅拌反应30min，减压浓缩除去溶剂，将粗产品过层析柱(乙酸乙酯：正己烷＝1：2)分离纯化，得到式i3所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯0.367g，产率为61％。
[0096]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.56(s,1h),8.68(s,1h),8.36(s,1h),8.18(s,1h),7.89(s,1h),7.44
–
7.35(m,2h),7.26
–
7.08(m,5h),7.00
–
6.92(m,2h),6.77(d,j＝8.5,1h),5.90
–
5.85(m,2h),5.73(d,j＝4.5,1h),5.24(d,j＝5.3,1h),5.05(m,1h),4.59
–
4.50(m,1h),4.24(m,1h),4.16
–
3.97(m,3h),2.09(dd,j＝5.1,4.5,1h),1.99(dd,j＝6.6,3.1,1h).
[0097]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝173.53,155.45,152.56,150.23,149.50,146.23,145.92,140.28,134.77,130.23,121.46,120.69,120.32,119.61,116.41,114.61,98.41,77.20,77.14,73.84,72.90,59.70,35.73.
[0098]
msi-ms 603.2(ms+h
+
).
[0099]
实施例4：式i1所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯的制备
[0100]
将1.5mmol三氟甲磺酸酐溶解在5ml二氯甲烷中，并加入到25ml的双口烧瓶中，之后加入1mmol的式a所示的中间体化合物，后加入2mmol吡啶，常温搅拌10min，之后加入1mmoll-苏式-3,4-二羟基苯基丝氨酸和1mmol磷脂酰丝氨酸，室温下再搅拌反应2h，减压浓缩除去溶剂，将粗产品过层析柱(乙酸乙酯：正己烷＝1：2)分离纯化，得到式i1所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯0.623g，产率为48％。
[0101]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.48(s,1h),12.11(s,1h),8.68(s,1h),8.36(s,1h),8.18(s,1h),7.89(s,1h),7.34(s,1h),7.20
–
7.08(m,2h),6.99
–
6.91(m,2h),6.78(d,j＝8.6,1h),5.93(d,j＝4.0,1h),5.69(d,j＝4.5,1h),5.29
–
5.08(m,4h),5.01(m,1h),4.59
–
4.50(m,1h),4.39
–
4.07(m,7h),4.07
–
3.85(m,4h),2.28(dt,j＝24.0,8.6,4h),2.10
–
2.03(m,2h),1.54(m,4h),1.34
–
1.24(m,56h),0.95
–
0.83(m,6h).
[0102]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝173.53,173.48,171.34,171.27,155.45,152.56,150.93,145.23,145.00,140.18,134.82,120.67,119.61,115.61,114.11,98.41,77.27,77.21,73.79,72.74,72.59,67.43,65.38,62.37,60.94,53.83,34.55,34.43,34.11,31.92,31.78,29.70,29.66,29.64,29.59,29.58,29.53,29.49,29.48,29.44,29.43,29.38,29.35,29.32,29.29,29.27,29.24,29.22,29.19,29.17,29.14,29.07,29.04,29.02,28.99,25.26,25.07,22.73,22.65,14.11,14.05.
[0103]
实施例5：丝氨酸改性的虫草素磷酸酯在改善大鼠抑郁症的研究
[0104]
1、实验方法
[0105]
1.1动物分组
[0106]
大鼠实验前适应性饲养1周，以适应环境。用旷野实验进行自发活动行为学评分，选择得分相近的大鼠80只，随机分为8组，每组10只，分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组(氟西汀组10mg/kg和文拉法辛组10mg/kg)、虫草素组(50mg/kg)和虫草素磷酸酯组a(式i1所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯，50mg/kg)，虫草素磷酸酯组b(式i2所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯，50mg/kg)，虫草素磷酸酯组c(式i3所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸
酯，50mg/kg)。
[0107]
1.2抑郁症造模
[0108]
结合抑郁症发病机制相关文献报道，模拟人类出现抑郁症的原因，进行大鼠抑郁症模型建立。通过对大鼠进行单独喂养，改变其生存环境，创造一个孤独的无法交流的生活空间，以改变其喜欢群居聚集的生活特性，同时给予六种不同的慢性应激刺激，包括：禁水禁食，电击，冰水游泳，通宵照明剥夺睡眠环境，悬尾，夹尾。每天随机安排1种，同种刺激不连续出现，在实验的8周里平均每种刺激被采用8次，使大鼠不能预料即将发生的刺激。
[0109]
各种刺激方法具体如下：(1)禁水禁食：24小时断水，且不提供饲料；(2)电击：巧妙运用电针仪，用铁丝延长正负极探针长度，两探针置于大鼠身体不同部位，打开开关，电压36v，电流强度1ma，每次持续15s，关闭开关0.5分钟，重复20次，将大鼠放回饲养笼；(3)冰水游泳：将动物放入盛有4℃水的水桶中(水深15厘米)，大鼠的后足尖刚能触及桶底，5分钟后将动物取出放回笼中；(4)通宵照明：天黑时将日光灯打开，使大鼠在夜间处于光照状态；(5)悬尾：手持大鼠尾巴，使大鼠头部朝下，旋转大鼠，持续3分钟，将大鼠放回饲养笼；(6)夹尾：将大鼠放入固定笼中，露出尾巴，用止血钳夹住距尾根1cm处，用力不要过大，使大鼠发出哀叫声即可，持续1分钟，将大鼠放回饲养笼。
[0110]
1.3各组给药安排
[0111]
正常对照组：分两笼群居饲养，每笼5只，与其他组别大鼠在相互隔离的环境下饲养，按照需要正常给予饲料及饮水，不接受任何刺激。
[0112]
模型对照组：实验的8周内，该组大鼠均分别单笼喂养，并接受各种不同的慢性应激刺激，每天安排1种，平均每种刺激被采用8次，同种刺激不连续出现，使大鼠不能预料将发生的刺激，造模开始后，每日口服同剂量生理盐水。
[0113]
氟西汀组和文拉法辛组：饲养环境及刺激方式同模型对照组，每日刺激前30分钟按照剂量10mg/kg腹腔注射给药。
[0114]
虫草素组：饲养环境及刺激方式同模型对照组，每日刺激前30分钟按照剂量50mg/kg口服给药。
[0115]
虫草素磷酸酯组a、b、c：饲养环境及刺激方式同模型对照组，每日刺激前30分钟按照剂量50mg/kg口服给药。
[0116]
2、检测指标及实验结果
[0117]
2.1体重
[0118]
测量各组大鼠在实验开始时及过程中每周的体重，最后计算出各组大鼠体重增长情况。
[0119]
造模开始前，将所有大鼠随机分组，使各组大鼠体重相比无显著性差异。
[0120]
如表1所示，给药1周后模型对照组大鼠和正常对照组相比显著降低；各给药组与模型对照组相比无显著性差异。
[0121]
给药2周后模型对照组与正常对照组相比体重显著降低；虫草素组与氟西汀、文拉法辛组与模型对照组相比，体重略显增加；虫草素磷酸酯各组与模型对照组相比，体重增加较为明显，但所有给药组体重水平仍低于正常对照组水平。
[0122]
给药3周后模型对照组与正常对照组相比体重显著降低；各给药组与模型对照组相比体重有了明显提升，虫草素与虫草素磷酸酯各组与氟西汀、文拉法辛组无显著性差异。
[0123]
给药4周后模型对照组与正常对照组相比显著降低；各给药组与模型对照组相比体重水平显著增加；其中虫草素组与虫草素磷酸酯组的体重水平提升更为明显。
[0124]
给药5周后模型对照组体重与正常对照组相比显著降低；氟西汀、文拉法辛组与第3周水平相比无显著性差异，间接表明两种药物具有一定的耐药性；虫草素、所有虫草素磷酸酯组与模型对照组相比显著增加，与第3周水平相比，仍有提升趋势，间接表明虫草素与各类虫草素磷酸酯时效性较好。
[0125]
给药6周后模型对照组体重与正常对照组相比显著降低；氟西汀、文拉法辛组与第4周水平相比无显著性差异；虫草素、所有虫草素磷酸酯组与模型对照组相比显著增加，且均高于第4周各组体重水平。
[0126]
给药7周后模型组体重与正常组相比具有显著降低；氟西汀、文拉法辛组与第5周水平相比无显著性差异；虫草素、所有虫草素磷酸酯与模型对照组相比显著增加，且均高于第5周各组体重水平。
[0127]
给药8周后，模型对照组与正常对照组相比体重显著降低；氟西汀、文拉法辛组与第6周水平相比无显著性差异；虫草素、所有虫草素磷酸酯组与模型对照组相比显著增加，且均高于第6周各组体重水平。给药8周后，所有给药组均可缓解大鼠因抑郁厌食引起的体重减轻，其中氟西汀、文拉法辛组具有一定的耐药性，第4周之后体重水平相比无显著性变化，另外虫草素与虫草素磷酸酯各组相较于氟西汀、文拉法辛组具有更好的时效性，其中虫草素磷酸酯组a大鼠体重最接近于空白组，缓解厌食症状效果最好。
[0128]
表1给药8周内各组大鼠体重
[0129][0130]
注：*表示和正常对照组比较，*p《0.05，**p《0.01；#表示和模型对照组比较，#p《0.05，##p《0.01。
[0131]
2.2自发活动行为学检测
[0132]
该指标可以反映大鼠活动度及对新鲜环境的好奇度，是判断造模成功的指标，于给药第6和8周将各组大鼠置于动物行为全自动分析仪进行检测，最终比较各组大鼠在3min内移动总路程，通过比较评价造模是否成功以及给药的改善作用。
[0133]
如图1所示，在给药6周后，模型对照组大鼠总移动距离相较于正常对照组显著减少；与模型对照组相比，虫草素组和所有虫草素磷酸酯组大鼠的总移动距离显著增加。在给药8周后，模型组大鼠总移动距离相较于正常对照组均显著减少；与模型对照组相比，氟西汀和所有虫草素磷酸酯组大鼠的总移动距离显著增加，其他给药组大鼠的总移动距离与模型对照组相比无显著性差异。
[0134]
给药8周后，大鼠自发活动分析结果表明，氟西汀和所有虫草素磷酸酯组能够有效
提高抑郁症大鼠的活动度及对新鲜环境的好奇度，其中虫草素磷酸酯组a效果最好，其它各组无明显效应。
[0135]
2.3旷场实验
[0136]
旷场实验就是利用小鼠的天性，对其紧张度和探索性行为进行判断，系统评估小鼠的探索能力以及焦虑行为。每个旷场试验箱的尺寸为40cm*40cm*35cm，需将小鼠提前30-60min放置在实验区域附近。在给药8周时将各组小鼠轻放在箱子中央，让小鼠在实验箱内自由探索30min，用视频软件录制并分析小鼠30min内的运动轨迹。若小鼠更倾向于沿箱壁运动，解读为抑郁行为，若小鼠运动轨迹杂乱无章，则解读为抗抑郁行为。
[0137]
如图2所示，在给药8周后，模型对照组大鼠运动轨迹贴近箱壁，显示出典型的规律性；与模型对照组相比，氟西汀、文拉法辛、虫草素以及所有虫草素磷酸酯组小鼠运动轨迹均未显示出一定的规律性，所有给药组与正常对照组小鼠运动轨迹均显示出杂乱无章的现象。
[0138]
给药8周后，旷场实验结果表明，模型对照组大鼠显示出典型的抑郁现象；所有给药组包括氟西汀、文拉法辛、虫草素、所有虫草素磷酸酯组大鼠运动轨迹均杂乱无章，表明所有给药组均能够有效提高抑郁症症大鼠的运动行为状态。
[0139]
2.4糖水偏好实验
[0140]
该项指标模拟人类幸福感快感所设，为反映大鼠的快感的有效指标，于给药第6和8周测量。实验第1天所有将大鼠饮用水替换为两瓶1％蔗糖水；第2天将其中一瓶蔗糖水替换为正常饮用水；第3天所有大鼠禁食禁水；第4天给予一瓶蔗糖水和一瓶正常饮用水；24h后分别记录蔗糖水和正常饮用水的消耗体积，计算糖水偏好值。糖水偏好值＝糖水消耗体积/(糖水消耗体积+正常饮用水消耗体积)*100％。
[0141]
如图3所示，给药6周后，模型对照组大鼠糖水偏好值与正常对照组相比显著下降；与模型对照组相比，文拉法辛、虫草素、所有虫草素磷酸酯组糖水偏好值均显著上升。给药8周后，模型对照组与正常对照组相比糖水偏好值显著下降；与模型对照组相比，文拉法辛、虫草素、所有虫草素磷酸酯组糖水偏好值均显著上升。
[0142]
给药8周后，糖水偏好实验结果表明，除氟西汀外，其他给药组能够显著增加抑郁症大鼠饮用蔗糖水的欣快感，其中虫草素磷酸酯组a效果最好，效果最明显。
[0143]
2.5游泳不动时间测定
[0144]
水桶长、宽各25厘米、高40厘米，将大鼠放入水桶内，大鼠首先挣扎试图逃跑，随后处于一种不动状态，不动状态是指大鼠在水中停止挣扎，处于一种漂浮不动的状态，偶尔以肢体活动以保证头部浮在水面，这种状态被称为“行为绝望”，记录大鼠在5min内的游泳不动时间，于给药第6和8周测量。
[0145]
如图4所示，给药6周后，模型对照组游泳不动时间与正常对照组相比具有显著增加。与模型对照组相比，氟西汀、文拉法辛、虫草素、所有虫草素磷酸酯组游泳不动时间均显著下降。给药8周后，模型对照组游泳不动时间与正常对照组相比均显著增加。与模型对照组相比，各给药组游泳不动时间均显著减少。
[0146]
给药8周后，游泳不动时间结果表明，各给药组均能够有效减少抑郁症大鼠的游泳不动时间，增加其求生欲望，其中虫草素磷酸酯组a效果最好，效果最明显。
[0147]
实施例6：丝氨酸改性的虫草素磷酸酯在防治阿尔兹海默症中的研究
[0148]
1.1阿尔兹海默症建模
[0149]
(1)模式动物系：spf级sd大鼠，健康，雄性，体重为200g～250g。
[0150]
(2)实验周期4周。
[0151]
(3)实验分组：正常对照组、模型对照组、多奈哌齐组、加兰他敏组、虫草素组、虫草素磷酸酯a、b、c组，其中虫草素磷酸酯组a、b、c使用的药物分子分别对应式i1所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯、式i2所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯、式i3所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯。
[0152]
(4)建模方法：sd大鼠均采用1％戊巴比妥钠腹腔内注射麻醉，剂量为40μg/g，麻醉后将sd大鼠固定于脑立体定位仪上。对照大鼠脑立体定位图谱，以前囟为零点，前后3.5mm处为穿刺点，中线右侧旁开2mm，之后使用牙科钻钻开颅骨，采用微量注射器从脑表面垂直进针3mm，即(ap＝-3.5mm,ml＝2.0mm,dv＝3.0mm)，双侧海马ca1区缓慢匀速注射aβ1-40各10μg(1μl)(正常对照组不注射)，留针5min，退针后缝合伤口。造模后3d后，开始饲料喂食，各给药组将药品按剂量混入饲料中喂食，大鼠每只喂食饲料或混药饲料35g/次/d，连续给药21d后，进行水迷宫行为学检测。
[0153]
(5)各组给药安排
[0154]
正常对照组：建模时未注射aβ1-40，建模3d后喂食无药饲料，35g/次/d。
[0155]
模型对照组：建模3d后喂食无药饲料，35g/次/d。
[0156]
多奈哌齐组：建模3d后喂食混入多奈哌齐的饲料35g/次/d，多奈哌齐剂量为0.5mg/kg/d。
[0157]
加兰他敏组：建模3d后喂食混入加兰他敏的饲料35g/次/d，加兰他敏剂量为0.5mg/kg/d。
[0158]
虫草素组：建模3d后喂食混入虫草素的饲料35g/次/d，虫草素剂量为10mg/kg/d。
[0159]
虫草素磷酸酯组a、虫草素磷酸酯组b、虫草素磷酸酯组c：建模3d后分别喂食混入相应虫草素磷酸酯的饲料35g/次/d，各虫草素磷酸酯剂量为10mg/kg/d。
[0160]
1.2水迷宫实验
[0161]
通过对大鼠寻找平台所花费的时间进行统计分析，判断动物对于空间位置和方向的记忆能力。在圆形水池(直径120cm)中放置一个逃生平台(直径10cm)。水池注入水并用染料将水进行染色，水温保持在23
±
1℃，水迷宫东西南北方向自定义。大鼠连续接受3天的训练，每天4次，每次时间间隔30min，记录下大鼠从4个入水点和入水并找到平台所需要的时间，即逃避潜伏期。4次潜伏期的平均成绩作为当日的最终结果进入到最后统计。实验的第1和3天训练结束时，分别撤去平台，从距离平台的最远端入水后，将大鼠放入水中，记录下60s内大鼠的游泳轨迹，并观察分析大鼠在目标象限的停留时间，以及它的穿越平台的次数以及第3天时各组大鼠第一次经过逃生平台时的路径。
[0162]
1.3实验结果
[0163]
如图5所示，给药21d后，在水迷宫实验中，在第1天和第3天统计结果显示，各给药组大鼠在目标象限的停留时间均优于模型对照组。在第1天和第3天统计结果显示，所有给药组大鼠通过逃生平台的次数相比于正常对照组和模型对照组都有所提高。如图6所示，第3天实验结果显示，各给药组大鼠第一次经过逃生平台时的路径明显短于模型对照组。其中虫草素磷酸酯组a效果最好，具有显著改善大鼠ad症状的功效。
[0164]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

技术特征：
1.一种如式i所示的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物；其中，r1选自式a或式b所示的结构；若r1选自式a所示的结构，r2选自式c或式d所示的结构；若r1选自式b所示的结构，r2选自式d所示的结构。2.根据权利要求1所述的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯，其特征在于，为以下结构中的任意一种，优选为式i1所示的化合物；
3.一种药物组合物，其特征在于，其活性成分为权利要求1或2所述的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯中的任意一种或几种组合，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物。4.药盒产品，其特征在于，其含有权利要求1或2所述的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯中的任意一种或几种组合，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物，或权利要求3所述药物组合物，以及任选的药品说明书。5.权利要求1所述的丝氨酸改性的虫草素磷酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：s1：于第一有机溶剂中，在4-二甲氨基吡啶催化下，虫草素和氯磷酸二苯酯进行第一反应，得到式a所示的中间体化合物；s2：于第二有机溶剂中，在碱催化剂下，式a所示的中间体化合物，三氟甲磺酸酐，与l-苏式-3,4-二羟基苯基丝氨酸和/或磷脂酰丝氨酸进行第二反应，即得；6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述虫草素、氯磷酸二苯酯、4-二甲氨基吡啶和第一有机溶剂的摩尔体积比为8～12mmol:10～15mmol:1mmol:50～200ml，优选为10mmol:10～15mmol:1mmol:100～200ml，进一步优选为10mmol:10mmol:1mmol:167ml。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述第一有机溶剂为吡啶和/或二氯甲烷；优选地，所述第一反应的温度为20～30℃，优选为25～30℃，进一步优选为室温。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述式a所示的中间体化合物与l-苏式-3,4-二羟基苯基丝氨酸的摩尔比为1mmol:0.5～1.5mmol，优选为1mmol:0.8～
1.2mmol，进一步优选为1mmol:1mmol；所述式a所示的中间体化合物与磷脂酰丝氨酸的摩尔比为1mmol:0.5～1.5mmol，优选为1mmol:0.8～1.2mmol，进一步优选为1mmol:1mmol；优选地，所述式a所示的中间体化合物与第二有机溶剂的用量比为1mmol:3～7ml，优选为1mmol:4～6ml，进一步优选为1mmol:5ml；优选地，所述式a所示的中间体化合物与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1mmol:0.5～2mmol，优选为1mmol:0.8～1.2mmol，进一步优选为1mmol:1.5mmol。9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷；优选地，所述式a所示的中间体化合物与第二有机溶剂的用量比为1mmol:1～9ml，进一步优选为1mmol:3～7ml，进一步优选为1mmol:5ml；优选地，所述碱催化剂为吡啶；优选地，所述式a所示的中间体化合物与碱催化剂的摩尔比为1:0.5～3.5，优选为1:1～3，进一步优选为1:2；优选地，所述第二反应的温度为20～30℃，优选为25～30℃，进一步优选为室温。10.权利要求1或2所述丝氨酸改性的虫草素磷酸酯，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物，或权利要求3所述药物组合物，或权利要求4所述药盒产品在制备抗抑郁药物中的应用，或在制备防治阿尔兹海默症药物中的应用，或在制备提高睡眠质量和/或神经细胞活力的保健营养品中的应用。

技术总结
本发明公开了一种丝氨酸改性的虫草素磷酸酯药物分子的制备方法与应用，本发明所提供的虫草素磷酸酯分子可以改善睡眠，预防和辅助治疗抑郁症，且兼具有一定的维护和修复受损的神经细胞功能。相对于母体分子虫草素，其有更好的亲脂性，更长的半衰期，更高的生物利用度，代谢后更容易进入血脑屏障。代谢后更容易进入血脑屏障。代谢后更容易进入血脑屏障。代谢后更容易进入血脑屏障。


技术研发人员：应汉杰 许梦蛟 沈涛 唐成伦 庄伟 陈勇 柳东 邹逢霞 杨朋朋 朱晨杰
受保护的技术使用者：南京工业大学
技术研发日：2023.04.12
技术公布日：2023/7/28