复方多巴丝肼双释制剂制备方法及其制剂与流程

1.本发明涉及医药制备技术领域，具体涉及一种复方多巴丝肼双释制剂制备方法及其制剂。


背景技术：

2.多巴丝肼是1970年由罗氏制药研制并上市，用于治疗帕金森病，多巴丝肼片是由左旋多巴与盐酸苄丝肼按照4：1的比例制备的复合制剂。
3.研究表明，帕金森综合症病人的基底神经节中缺乏神经递质多巴胺，左旋多巴以穿过血脑屏障进入中枢，来作为多巴胺的直接代谢前驱物。但是，左旋多巴在大脑外迅速脱羧而转变成多巴胺，导致左旋多巴的大量浪费和不良反应的频繁发生。而盐酸苄丝肼可以抑制左旋多巴在脑外的脱羧，增强治疗效果。
4.多巴丝肼片于2003年在我国上市，上市商品名为美多芭的规格为250mg(左旋多巴200mg，苄丝肼50mg)，在餐前30分钟或餐后1小时服用，首次推荐量是美多芭每次0.5片，每日三次，以后每周的日服量增加0.5片，直至达到适合该病人的治疗量为止。稳定状态下，病人口服每天2～4片，日分3～4次服用，每天的服量不超过5片，用药次数频繁，患者服药依从性较差。
5.现有技术us4424235a公开了一种含有左旋多巴和脱羧酶抑制剂的流体力学平衡控释组合物，提高了血液中左旋多巴的水平与更持久的血液水平，但是这种效果是有限的，尤其是对初始血液中左旋多巴的水平的提高。
6.由于盐酸苄丝肼的稳定性较差，影响其稳定性的因素较多，如原辅料水分、ph值、温度等，盐酸苄丝肼易发生水解，而现有的生产工艺不能覆盖影响盐酸苄丝肼稳定性的影响因素，如现有技术cn114224878a公开了一种用于治疗帕金森症的复方药物，在制备多巴丝肼复方药物的过程中，将盐酸苄丝肼全量和甘露醇全量过筛，搅拌混合成第二混合物，加入余量聚维酮的乙醇溶液制备成第二湿颗粒，湿法制粒对盐酸苄丝肼稳定性不利，易发生水解。因此，制备的多巴丝肼片产品稳定性也相对较差，所以需要研究多巴丝肼片新的制备方法工艺，从而提高多巴丝肼片产品的稳定性。


技术实现要素：

7.本发明针对现有技术复方多巴丝肼片制备方法工艺制备的复方多巴丝肼稳定性较差，现有技术复方多巴丝肼片用药次数频繁，患者服药依从性较差的技术问题，提供了一种复方多巴丝肼双释制剂制备方法及其制剂，通过改变api混合方式，将盐酸苄丝肼外加，减少盐酸苄丝肼的降解以及将第一组缓释材料进行湿法制粒，控制颗粒水分，提高复方多巴丝肼缓释制剂产品的稳定性。具体的技术方案如下：
8.第一方面，本发明提供了一种复方多巴丝肼双释制剂制备方法，包括以下步骤：
9.s1、含药速释层颗粒的制备：称取适量的左旋多巴、第一组填充剂、崩解剂、粘合剂，用有机酸溶液进行湿法制粒；湿法制粒后进行湿整粒；对湿颗粒进行干燥；干燥后进行
干整粒；干整粒后，加入润滑剂和第二组填充剂进行预混，再加入适量的盐酸苄丝肼进行总混，制得含药速释层颗粒；
10.s2、含药缓释层颗粒的制备：称取适量的左旋多巴、第一组缓释材料、填充剂、粘合剂，用有机酸溶液进行湿法制粒；湿法制粒后进行湿整粒；对湿颗粒进行干燥；干燥后进行干整粒；干整粒后，加入润滑剂、助流剂和第二组缓释材料进行预混，再加入适量的盐酸苄丝肼进行总混，制得含药缓释层颗粒；
11.s3、复方多巴丝肼双释制剂素片的制备：称取适量的含药缓释层颗粒置于压片机的冲模内，预压；再称取适量的含药速释层颗粒置于压片机的冲模内，压制成复方多巴丝肼双释制剂素片；
12.s4、包衣：利用包衣液，将步骤s3中所得的复方多巴丝肼双释制剂素片进行包衣，获得复方多巴丝肼双释制剂。
13.进一步的，s1含药速释层颗粒的制备中，称取的左旋多巴的含量为6％～10％；第一组填充剂的含量为4％～10％；崩解剂的含量为0.1％～2％；粘合剂的含量为0.5％～3％；有机酸的含量为0.1％～0.5％；润滑剂的含量为0.1％～1％；第二组填充剂的含量为2％～5％；盐酸苄丝肼的含量为1％～3％；所述第一组填充剂与所述第二组填充剂相同或不相同；
14.在一些实施例中，优选的，s1含药速释层颗粒的制备中，左旋多巴的含量为6％～9％；第一组填充剂的含量为4％～8％；崩解剂的含量为0.6％～0.8％；粘合剂的含量为0.5％～1.2％；有机酸的含量为0.1％～0.2％；润滑剂的含量为0.15％～0.3％；第二组填充剂的含量为2％～5％；盐酸苄丝肼的含量为1.5％～3％；
15.进一步的，s2含药缓释层颗粒的制备中，称取的左旋多巴的含量为14％～20％；第一组缓释材料的含量为22％～35％；填充剂的含量为17％～25％；粘合剂的含量为1％～5％；有机酸的含量为0.1％～1.5％；润滑剂的含量为0.1％～2％；助流剂的含量为0.2～1％；第二组缓释材料的含量为3％～5％；盐酸苄丝肼的含量为4％～7％；所述第一组缓释材料与所述第二组缓释材料相同或不相同；
16.在一些实施例中，优选的，s2含药缓释层颗粒的制备中，左旋多巴的含量为14％～16％；第一组缓释材料的含量为25％～30％；填充剂的含量为19％～22％；粘合剂的含量为3％～5％；有机酸的含量为0.3％～0.7％；润滑剂的含量为0.6％～1％；助流剂的含量为0.5％～1％；第二组缓释材料的含量为3％～5％；盐酸苄丝肼的含量为4％～5％；
17.进一步的，s3复方多巴丝肼双释制剂素片的制备中，含药缓释层颗粒与含药速释层颗粒的质量比为3～4：1；
18.进一步的，s1和s2中对湿颗粒进行干燥，湿颗粒干燥后水分含量均不超过3％。
19.进一步的，s1和s2中，盐酸苄丝肼的粒径不超过0.425mm；
20.进一步的，s1和s2中，有机酸选自酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸的晶体中一种或多种；缓释材料选自羟丙甲纤维素、黄原胶、海藻酸钠、聚氧乙烯的一种或多种；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和预胶化淀粉的一种或多种；填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉或预胶化淀粉的一种或多种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮的一种或多种；助流剂选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁的一种或多种；润滑剂选自滑石粉、胶态二氧化硅、
硬脂富马酸钠或硬脂酸镁的一种或多种；
21.进一步的，s1中第一组填充剂加入湿法制粒；干整粒后，第二组填充剂加入预混；所述第一组填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉或预胶化淀粉的一种或多种；所述第二组缓释材料选自微晶纤维素、甘露醇的一种或两种；
22.进一步的，s2中第一组缓释材料加入湿法制粒；干整粒后，第二组缓释材料加入预混；所述第一组缓释材料选自羟丙甲纤维素、黄原胶、海藻酸钠中的一种或多种，所述第二组缓释材料选自海藻酸钠、聚氧乙烯的一种或两种。
23.在一些实施例中，优选的，有机酸优选为酒石酸；缓释材料优选为羟丙甲纤维素、海藻酸钠和聚氧乙烯；崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素；填充剂优选为微晶纤维素；粘合剂优选为羟丙甲纤维素；助流剂优选为胶态二氧化硅；润滑剂优选为硬脂酸镁或滑石粉；
24.进一步的，s4中包衣液由成膜材料、遮光剂、增塑剂、抗粘剂、着色剂配置而成；包衣增重2％～5％；
25.包衣增重是指干燥衣膜的质量占复方多巴丝肼双释制剂总质量的百分比。
26.所述成膜材料为聚乙烯醇，所述遮光剂为二氧化钛，所述增塑剂为聚乙二醇，所述抗粘剂为滑石粉，所述着色剂为氧化铁；
27.所述包衣液中，聚乙烯醇的含量为1％～2％，二氧化钛的含量为0.5％～1.0％，聚乙二醇的含量为0.5％～0.6％，滑石粉的含量为0.3％～0.5％，氧化铁的含量为0.003％～0.007％。
28.第二方面，本发明提供了一种复方多巴丝肼双释制剂，可由第一方面所述的制备方法制备，所述复方多巴丝肼双释制剂由含左旋多巴与盐酸苄丝肼的含药速释层与相邻的含左旋多巴与盐酸苄丝肼的含药缓释层组成；
29.进一步的，所述含药速释层还包括有机酸、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂；所述含药缓释层还包括有机酸、缓释材料、填充剂、粘合剂、助流剂和润滑剂；
30.所述复方多巴丝肼双释制剂中，左旋多巴含量为20～30％，盐酸苄丝肼含量为5～10％，有机酸含量为0.2～2.0％，缓释材料的含量为25～40％，崩解剂的含量为0.1～2％，填充剂的含量为23～40％，粘合剂的含量为1.5～8％，助流剂的含量为0.2～1％，润滑剂的含量为0.2～3％；
31.优选的，所述复方多巴丝肼双释制剂中，左旋多巴含量优选为20～25％，盐酸苄丝肼含量优选为5～8％，有机酸含量优选为0.2～1％，缓释材料的含量优选为30～40％，崩解剂的含量优选为0.5～1％，填充剂的含量优选为25～30％，粘合剂的含量优选为3～5％，助流剂的含量优选为0.5～1％，润滑剂的含量优选为0.5～1.5％；
32.进一步的，有机酸选自酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸的晶体中一种或多种；缓释材料选自羟丙甲纤维素、黄原胶、海藻酸钠、聚氧乙烯的一种或多种；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和预胶化淀粉的一种或多种；填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉或预胶化淀粉的一种或多种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮的一种或多种；助流剂选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁的一种或多种；润滑剂选自滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠或硬脂酸镁的一种或多种；
33.优选的，有机酸优选为酒石酸；缓释材料优选为羟丙甲纤维素、海藻酸钠和聚氧乙烯；崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素；填充剂优选为微晶纤维素；粘合剂优选为羟丙甲纤维素；助流剂优选为胶态二氧化硅；润滑剂优选为硬脂酸镁或滑石粉；
34.第一方面和第二方面中的各组分的“含量”是指各组分的质量占复方多巴丝肼双释制剂总质量的百分比。
35.通过第一方面制备方法制备的复方多巴丝肼双释制剂或第二方面提供的复方多巴丝肼双释制剂，患者治疗时的初始剂量为300mg/75mg(大规格)，以后每周的日服量增加100mg/25mg(小规格)，直至达到适合患者的治疗量为止，最大剂量为800/200mg，患者服药后，既可以达到与市售普通片一样快速起效；也可以通过稳定地控制药物释放来维持长时间有效，通过调整药物规格，减少每日服药次数，保持血药浓度平稳，增加患者依从性。
36.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
37.本发明提供了一种复方多巴丝肼双释制剂制备方法，在含药速释层颗粒制备过程中，将所需处方量的左旋多巴、第一组填充剂、崩解剂、粘合剂，用酒石酸溶液进行湿法制粒，湿整粒过筛网，干燥，干整粒后，加入润滑剂和第二组填充剂预混，再加入盐酸苄丝肼总混；在含药缓释层颗粒制备过程中，将所需处方量的左旋多巴、第一组缓释材料、填充剂，粘合剂，用酒石酸溶液进行湿法制粒，湿整粒过筛网，干燥，干整粒后加入润滑剂、助流剂、第二组缓释材料预混，再加入盐酸苄丝肼总混。
38.在含药速释层颗粒与含药缓释层颗粒的制备中，盐酸苄丝肼不进行湿法制粒，在预混后才加入进行总混；在含药缓释层颗粒的制备过程中，第一组缓释材料与左旋多巴及其他辅料一起进行湿法制粒，并对干整粒进行水分控制；通过盐酸苄丝肼的特殊的加入方式、第一组缓释材料的湿法制粒、含药缓释层颗粒制备过程中的干整粒的水分控制，减少水分、温度对盐酸苄丝肼的影响，减少盐酸苄丝肼的降解，提高制备获得的复方多巴丝肼双释制剂的稳定性，进而可使用高密度聚乙烯瓶进行储存，不需使用价值较高的外包装来进行储存，减少包装成本。
39.本发明提供了一种复方多巴丝肼双释制剂，采取含药速释层与相邻含药缓释层双层片的设计，结合速释和缓释剂型的优点，患者服药后，药物既可以达到与市售普通片一样快速起效；也可以通过稳定地控制药物释放来维持长时间有效，通过调整api规格，从而减少患者每日服药次数，保持血药浓度平稳，增加患者依从性。
附图说明
40.以下将结合附图和优选实施例来对本发明进行进一步详细描述，但是本领域技术人员将领会的是，这些附图仅是出于解释优选实施例的目的而绘制的，并且因此不应当作为对本发明范围的限制。此外，除非特别指出，附图仅示意在概念性地表示所描述对象的组成或构造并可能包含夸张性显示，并且附图也并非一定按比例绘制。
41.图1实施例1复方多巴丝肼双释制剂制备方法图；
42.图2实施例4与对比例5盐酸苄丝肼溶出度检测结果图；
43.图3实施例4与对比例5左旋多巴溶出度检测结果图；
44.图4实施例7复方多巴丝肼双释制剂结构示意图。
具体实施方式
45.下面结合附图1至4，对本发明作详细的说明。
46.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
47.复方多巴丝肼双释制剂的质量标准，如表1所示。
48.表1复方多巴丝肼双释制剂的质量标准
[0049][0050][0051]
实施例1复方多巴丝肼双释制剂制备方法
[0052]
本发明实施例1提供了一种复方多巴丝肼双释制剂制备方法，如图1所示，包括：
[0053]
s1、含药速释层颗粒的制备：称取92g左旋多巴、97.2g微晶纤维素ph101、9.5g低取代羟丙基纤维素、15g羟丙甲纤维素e5，加入适量酒石酸溶液(含1.6g酒石酸)，过60目筛进行湿法制粒，湿法制粒过程的酒石酸溶液的加液时间为0～3min，搅拌速度为4～8r/s，剪切速度为5～20r/s，原辅料混合时间为5min，湿法制粒时间为0.5～3min；
[0054]
经电机频率5hz孔径为2.0mm的筛网进行湿整粒，湿整粒粒径不超过2.0mm；
[0055]
在55～65℃中烘箱中干燥，控制水分不超过3％；
[0056]
干燥后经电机频率5hz孔径为1.0mm的筛网进行进行干整粒，干整粒粒径不超过1.0mm；
[0057]
干整粒后，加入过40目筛的3g滑石粉和31.7g微晶纤维素ph102进行预混；预混后再加入30g的盐酸苄丝肼，盐酸苄丝肼的粒径不超过0.425mm，进行总混，总混的转速为12rmp，总混时间7min，得到含药速释层颗粒；
[0058]
s2、含药缓释层颗粒的制备：称取190g左旋多巴、280g微晶纤维素、105g海藻酸钠、103g羟丙甲纤维素k100m、134g羟丙甲纤维素k200m、42g聚维酮k30，加入适量酒石酸溶液(含9g酒石酸)，过60目筛进行湿法制粒，湿法制粒过程的酒石酸溶液的加液时间为0.5～3min，搅拌速度为4～8r/s，剪切速度为5～20r/s，原辅料混合时间为5min，湿法制粒时间为0.5～3min；
[0059]
经电机频率5hz孔径为2.0mm的筛网进行湿整粒，湿整粒粒径不超过2.0mm；
[0060]
在进风温度为50～70℃流化床中干燥，进风量为5～30hz，控制水分不超过3％；
[0061]
干燥后经电机频率5hz孔径为1.5mm的筛网进行干整粒，干整粒粒径不超过1.5mm；干整粒后，加入过40目筛的53g聚氧乙烯、12g滑石粉、10g胶态二氧化硅进行预混；预混后再加入62g过40目筛的的盐酸苄丝肼，盐酸苄丝肼的粒径不超过0.425mm，进行总混，总混的转速为15rpm，总混时间为3min，得到含药缓释层颗粒；
[0062]
s3、复方多巴丝肼双释制剂素片的制备：称取1000mg含药缓释层颗粒置于压片机的冲模内，预压；再称取280mg含药速释层颗粒置于压片机的冲模内，压制成复方多巴丝肼双释制剂素片；
[0063]
s4、包衣：利用包衣液，将步骤s3中所得的复方多巴丝肼双释制剂素片进行包衣，获得复方多巴丝肼双释制剂。
[0064]
包衣液由聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、黄氧化铁、红氧化铁配制而成，包衣增重为37.2mg。
[0065]
将s4中获取的复方多巴丝肼双释制剂进行检测，检测结果在复方多巴丝肼双释制剂的质量标准范围内。
[0066]
实施例2与对比例1考察盐酸苄丝肼加入方式
[0067]
盐酸苄丝肼加入方式分为2种，实施例2是将盐酸苄丝肼分别在湿法制粒后加入速释层与缓释层(称为外加方式)，实验过程与实施例1相同；
[0068]
对比例1是将盐酸苄丝肼与左旋多巴及其他辅料一起湿制粒(称为内加方式)，其余实验过程与实施例1相同。实施例2和对比例1各原辅料种类与加入量如表3所示。
[0069]
表3实施例2和对比例1物料表
[0070]
[0071][0072]
将分别通过外加方式与内加方式加入盐酸苄丝肼获得的复方多巴丝肼双释制剂进行缓释层盐酸苄丝肼含量检测，检测结果如表4所示。
[0073]
表4不同盐酸苄丝肼加入方式获取的复方多巴丝肼双释制剂检测结果
[0074]
产品参数检测结果(％)实施例2缓释层盐酸苄丝肼含量97.80对比例1缓释层盐酸苄丝肼含量87.20
[0075]
由表4可知，外加方式获取的复方多巴丝肼双释制剂中，缓释层盐酸苄丝肼物料含量达到97.8％，合格；而内加方式获取的复方多巴丝肼双释制剂中，缓释层盐酸苄丝肼物料含量仅为87.20％，不合格。因此，复方多巴丝肼双释制剂制备方法中盐酸苄丝肼分别在预混后加入速释层与缓释层，即外加的方式为宜。由于盐酸苄丝肼不稳定，通过内加的方式，即将盐酸苄丝肼与左旋多巴一起湿制粒，会导致盐酸苄丝肼分解，含量降低。
[0076]
实施例3和对比例2考察第一组缓释材料湿法制粒对复方多巴丝肼双释制剂制备的影响
[0077]
实施例3采用将第一组缓释材料与左旋多巴及其他辅料一起湿制粒，实验过程与实施例1相同；
[0078]
对比例2采用将第一组缓释材料不与左旋多巴及其他辅料一起湿制粒，在干整粒后再加入预混的方式，考察对缓释层盐酸苄丝肼含量的影响。其余实验过程与实施例1相同。
[0079]
实施例3与对比例2各原辅料种类与加入量如表4所示。
[0080]
表5实施例3与对比例2物料表
[0081][0082][0083]
将第一组缓释材料湿法制粒与不进行湿法制粒分别获得的复方多巴丝肼双释制剂进行缓释层盐酸苄丝肼含量检测，检测结果如表6所示。
[0084]
表6第一组缓释材料湿法制粒与不湿法制粒获取的复方多巴丝肼双释制剂检测结
果
[0085]
产品参数检测结果(％)实施例3缓释层盐酸苄丝肼物料含量98.2对比例2缓释层盐酸苄丝肼物料含量91.7
[0086]
由表6可知，第一组缓释材料湿法制粒获取的复方多巴丝肼双释制剂中，缓释层盐酸苄丝肼物料含量达到98.2％，合格；而第一组缓释材料不进行湿法制粒获取的复方多巴丝肼双释制剂中，缓释层盐酸苄丝肼物料含量仅为87.2％，不合格。因此，复方多巴丝肼双释制剂制备方法中含药缓释层的制备第一组缓释材料采用与左旋多巴及其他辅料一起湿法制粒的方式为宜。
[0087]
出现上述结果的原因是，含药缓释层制备过程中，第一组缓释材料与左旋多巴及其他辅料一起湿法制粒，湿整粒后会在进行干燥，干整粒，从而使干整粒中的水分降低，降低水分对预混后加入的盐酸苄丝肼的水解作用。
[0088]
实施例2与对比例3考察含药速释层第二组填充剂种类对复方多巴丝肼双释制剂制备的影响
[0089]
对比例3采用玉米淀粉作为第二组填充剂，考察不同的第二组填充剂对制备获得的复方多巴丝肼双释制剂的外观与脆碎度的影响，实验过程与实施例1相同。对比例3采用玉米淀粉作为第二组填充剂的物料表如表7所示。
[0090]
表7对比例3物料表
[0091]
[0092][0093]
将分别采用微晶纤维素、玉米淀粉作为第二组填充剂制备的复方多巴丝肼双释制剂进行外观观察与脆碎度检测，检测结果如表8所示。
[0094]
表8含药速释层第二组填充剂种类对复方多巴丝肼双释制剂外观与脆碎度影响的检测结果
[0095][0096][0097]
由表8可知，采用微晶纤维素作为第二组填充剂制备的复方多巴丝肼双释制剂，外
观正常，脆碎度0.08％，合格；而采用玉米淀粉作为第二组填充剂制备的复方多巴丝肼双释制剂，外观磕边严重，脆碎度10.5％，不合格。因此，复方多巴丝肼双释制剂制备方法中含药速释层的第二组填充剂优选微晶纤维素。
[0098]
实施例4与对比例4考察含药缓释层干整粒水分对复方多巴丝肼双释制剂制备的影响
[0099]
实施例4含药缓释层制备过程中，将左旋多巴、第一组缓释材料、填充剂、粘合剂用酒石酸溶液湿法制粒后干燥，干整粒控制水分≤2％，实验过程与实施例1相同；
[0100]
对比例4含药缓释层制备过程中，左旋多巴、第一组缓释材料、填充剂、粘合剂，不进行湿法制粒，不控制水分，水分经检测为8％，其余实验过程与实施例1相同；考察控制水分与不控制水分条件对制备获得的复方多巴丝肼双释制剂的缓释层盐酸苄丝肼含量的影响。实施例4与对比例4的物料表如表9所示。
[0101]
表9实施例4与对比例4物料表
[0102]
[0103][0104]
将实施例4分别控制水分与对比例4不控制水分制备的复方多巴丝肼双释制剂进行缓释层盐酸苄丝肼含量检测，检测结果如表10所示。
[0105]
表10水分对复方多巴丝肼双释制剂缓释层盐酸苄丝肼含量影响的检测结果
[0106]
产品参数检测结果(％)实施例4缓释层盐酸苄丝肼含量95.2对比例4缓释层盐酸苄丝肼含量92.56
[0107]
由表10可知，实施例4控制水分制备的复方多巴丝肼双释制剂缓释层盐酸苄丝肼含量为95.2％，合格；而对比例4不控制水分制备的复方多巴丝肼双释制剂缓释层盐酸苄丝肼含量为92.56％，不合格。因此，复方多巴丝肼双释制剂制备的过程中需要控制湿法制粒后干整粒的水分。
[0108]
产生上述结果的原因是，盐酸苄丝肼不稳定，水分高，盐酸苄丝肼易分解。
[0109]
实施例4与对比例5考察含药缓释层第一组缓释材料对复方多巴丝肼双释制剂制备的影响
[0110]
实施例4采用海藻酸钠、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素k200m作为第一组缓释材料，实验过程与实施例1相同；
[0111]
对比例5采用海藻酸钠、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素k15m作为第一组缓释材料，物料组成与用量如表11所示，实验过程与实施例1相同。
[0112]
表11对比例5物料表
[0113][0114]
对采用海藻酸钠、羟丙甲基纤维素k100m、羟丙甲基纤维素k200m作为第一组缓释材料的实施例4，采用海藻酸钠、羟丙甲基纤维素k100m、羟丙甲基纤维素k15m作为第一组缓释材料的对比例5，分别制备的复方多巴丝肼双释制剂进行左旋多巴与盐酸苄丝肼溶出度检测，如图2～3所示。
[0115]
由图2～3可知，采用海藻酸钠、羟丙甲基纤维素k100m、羟丙甲基纤维素k200m作为第一组缓释材料制备的复方多巴丝肼双释制剂，盐酸苄丝肼在4小时的溶出度为63.9％，在16小时的溶出度是88.4％；左旋多巴在4小时的溶出度为54.9％，在16小时的溶出度是89.5％。
[0116]
采用海藻酸钠、羟丙甲基纤维素k100m、羟丙甲基纤维素k15m作为另一个第一组缓释材料分别制备的复方多巴丝肼双释制剂，盐酸苄丝肼在4小时的溶出度为90％，在16小时的溶出度是94.3％；左旋多巴在4小时的溶出度为58.6％，在16小时的溶出度是89.8％。
[0117]
实施例4制备的复方多巴丝肼双释制剂，盐酸苄丝肼与左旋多巴的溶出度均合格，表明羟丙甲基纤维素k200m是优选的缓释材料。
[0118]
实施例5与对比例6考察有机酸对复方多巴丝肼双释制剂制备的影响
[0119]
实施例5采用正常处方量的酒石酸溶液分别对速释层和缓释层进行湿法制粒；对比例6物料中不使用酒石酸；2组物料制备复方多巴丝肼双释制剂的制备方法与实施例1相同。考察2组物料分别制备的复方多巴丝肼双释制剂中杂质的含量。实施例5与对比例6所使用的物料组成与用量如表12所示。
[0120]
表12实施例5与对比例6物料表
[0121]
[0122][0123]
对两组物料分别制备的复方多巴丝肼双释制剂的杂质进行检测，检测结果如表13所示。
[0124]
表13有机酸对复方多巴丝肼双释制剂杂质影响的检测结果
[0125]
产品参数检测结果(％)实施例5杂质含量0.5对比例6杂质含量6.6
[0126]
由表13可知，正常处方量酒石酸溶液湿法制粒制备的复方多巴丝肼双释制剂中杂质的含量仅为0.5％，表明复方多巴丝肼双释制剂较少发生降解，产品稳定；而未使用酒石酸溶液湿法制粒制备的复方多巴丝肼双释制剂中杂质的含量达到6.6％，表明制备获得的复方多巴丝肼双释制剂发生了较大程度的降解；由此可知，酒石酸的使用，增加了制备获得的复方多巴丝肼双释制剂的稳定性，这是因为盐酸苄丝肼的ph值为4.0～5.0，盐酸苄丝肼在酸性环境中较为稳定，酒石酸作为有机酸，相当于稳定剂，为盐酸苄丝肼提供酸性环境，
使其稳定。
[0127]
实施例6、对比例7考察速释层粘合剂种类对复方多巴丝肼双释制剂制备的影响实施例6速释层粘合剂选用羟丙甲纤维素e5；
[0128]
对比例7速释层粘合剂选用选用聚维酮k30。
[0129]
各组物料制备复方多巴丝肼双释制剂的制备方法与实施例1相同。考察两组物料分别制备的速释层粉体的流动性。实施例6、对比例7所使用的物料组成与用量如表14所示。
[0130]
表14实施例6和对比例7物料表
[0131]
[0132][0133]
对两组物料分别制备的含药速释层的粉体流动性进行检测，检测结果如表15所示。
[0134]
表15实施例6和对比例7速释层粘合剂对速释层粉体流动性影响的检测结果
[0135]
产品休止角
°
检测结果实施例6速释层44.08合格对比例7速释层47.73不合格
[0136]
当粉体休止角大于45
°
时，粉体流动性较差。由表2、表15可知，采用羟丙甲纤维素e5作为粘合剂的速释层粉体流动性合格；而采用聚维酮k30作为粘合剂的速释层粉体流动性差。由此可知，羟丙甲纤维素是优选的速释层粘合剂。
[0137]
实施例7一种复方多巴丝肼双释制剂
[0138]
本发明实施例7提供了一种复方多巴丝肼双释制剂，如图4所示，可由实施例1～实施例6的任一实施例制备而得，所述复方多巴丝肼双释制剂由含左旋多巴与盐酸苄丝肼的含药速释层与相邻的含左旋多巴与盐酸苄丝肼的含药缓释层组成；
[0139]
所述含药速释层还包括有机酸、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂；所述含药缓释层还包括有机酸、缓释材料、填充剂、粘合剂、助流剂和润滑剂；
[0140]
所述复方多巴丝肼双释制剂中，左旋多巴含量为20％～30％，盐酸苄丝肼含量为5％～10％，有机酸含量为0.2％～2.0％，缓释材料的含量为25％～40％，崩解剂的含量为0.1％～2％，填充剂的含量为23％～40％，粘合剂的含量为1.5％～8％，助流剂的含量为0.2％～1％，润滑剂的含量为0.2％～3％；
[0141]
优选的，所述复方多巴丝肼双释制剂中，左旋多巴含量优选为20～25％，盐酸苄丝
肼含量优选为5～8％，有机酸含量优选为0.2～1％，缓释材料的含量优选为30～40％，崩解剂的含量优选为0.5～1％，填充剂的含量优选为25～30％，粘合剂的含量优选为3～5％，助流剂的含量优选为0.5～1％，润滑剂的含量优选为0.5～1.5％；
[0142]
有机酸选自酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸的晶体中一种或多种，优选酒石酸；
[0143]
缓释材料选自羟丙甲纤维素、黄原胶、海藻酸钠、聚氧化乙烯的一种或多种，优选羟丙甲纤维素、海藻酸钠和聚氧乙烯；
[0144]
崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和预胶化淀粉的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素；
[0145]
填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉或预胶化淀粉的一种或多种，优选微晶纤维素；
[0146]
粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素的一种或多种，优选羟丙甲纤维素；
[0147]
助流剂选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁的一种或多种，优选胶态二氧化硅；
[0148]
润滑剂选自滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠或硬脂酸镁的一种或多种，优选硬脂酸镁或滑石粉。
[0149]
以上对本发明进行了详细介绍，本发明中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明及核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

技术特征：
1.一种复方多巴丝肼双释制剂制备方法，其特征在于，包括以下步骤：s1、含药速释层颗粒的制备：称取适量的左旋多巴、第一组填充剂、崩解剂、粘合剂，用有机酸溶液进行湿法制粒；湿法制粒后进行湿整粒；对湿颗粒进行干燥；干燥后进行干整粒；干整粒后，加入润滑剂和第二组填充剂进行预混，再加入适量的盐酸苄丝肼进行总混，制得含药速释层颗粒；s2、含药缓释层颗粒的制备：称取适量的左旋多巴、第一组缓释材料、填充剂、粘合剂，用有机酸溶液进行湿法制粒；湿法制粒后进行湿整粒；对湿颗粒进行干燥；干燥后进行干整粒；干整粒后，加入润滑剂、助流剂和第二组缓释材料进行预混，再加入适量的盐酸苄丝肼进行总混，制得含药缓释层颗粒；s3、复方多巴丝肼双释制剂素片的制备：称取适量的含药缓释层颗粒置于压片机的冲模内，预压；再称取适量的含药速释层颗粒置于压片机的冲模内，压制成复方多巴丝肼双释制剂素片；s4、包衣：利用包衣液，将步骤s3中所得的复方多巴丝肼双释制剂素片进行包衣，获得复方多巴丝肼双释制剂。2.如权利要求1所述的复方多巴丝肼双释制剂制备方法，其特征在于，s1含药速释层颗粒的制备中，称取的左旋多巴的含量为6％～10％；第一组填充剂的含量为4％～10％；崩解剂的含量为0.1％～2％；粘合剂的含量为0.5％～3％；有机酸的含量为0.1％～0.5％；润滑剂的含量为0.1％～1％；第二组填充剂的含量为2％～5％；盐酸苄丝肼的含量为1％～3％；所述第一组填充剂与所述第二组填充剂相同或不相同。3.如权利要求1所述的复方多巴丝肼双释制剂制备方法，其特征在于，s2含药缓释层颗粒的制备中，称取的左旋多巴的含量为14％～20％；第一组缓释材料的含量为22％～35％；填充剂的含量为17％～25％；粘合剂的含量为1％～5％；有机酸的含量为0.1％～1.5％；润滑剂的含量为0.1％～2％；助流剂的含量为0.2～1％；第二组缓释材料的含量为3％～5％；盐酸苄丝肼的含量为4％～7％；所述第一组缓释材料与所述第二组缓释材料相同或不相同。4.如权利要求1所述的复方多巴丝肼双释制剂制备方法，其特征在于，s3复方多巴丝肼双释制剂素片的制备中，含药缓释层颗粒与含药速释层颗粒的质量比为3：1～4：1；s1和s2中对湿整粒进行干燥，湿颗粒干燥后水分含量均不超过3％；s1和s2中盐酸苄丝肼的粒径不超过0.425mm。5.如权利要求1所述的复方多巴丝肼双释制剂制备方法，其特征在于，s1和s2中，有机酸选自酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸的晶体中一种或多种；缓释材料选自羟丙甲纤维素、黄原胶、海藻酸钠、聚氧乙烯的一种或多种；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和预胶化淀粉的一种或多种；填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉或预胶化淀粉的一种或多种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮的一种或多种；助流剂选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁的一种或多种；润滑剂选自滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠或硬脂酸镁的一种或多种。6.如权利要求1所述的复方多巴丝肼双释制剂制备方法，其特征在于，s1中第一组填充剂加入湿法制粒；干整粒后，第二组填充剂加入预混；所述第一组填充剂选自乳糖、微晶纤
维素、甘露醇、淀粉或预胶化淀粉的一种或多种；所述第二组缓释材料选自微晶纤维素、甘露醇的一种或两种；s2中第一组缓释材料加入湿法制粒；干整粒后，第二组缓释材料加入预混；所述第一组缓释材料选自羟丙甲纤维素、黄原胶、海藻酸钠中的一种或多种；所述第二组缓释材料选自海藻酸钠、聚氧乙烯的一种或两种。7.如权利要求1所述的复方多巴丝肼双释制剂制备方法，其特征在于，s4中包衣液由成膜材料、遮光剂、增塑剂、抗粘剂、着色剂配置而成；包衣增重2％～5％。8.一种复方多巴丝肼双释制剂，可由权利要求1～7所述的制备方法制备，其特征在于，所述复方多巴丝肼双释制剂由含左旋多巴与盐酸苄丝肼的含药速释层与相邻的含左旋多巴与盐酸苄丝肼的含药缓释层组成。9.如权利要求8所述的复方多巴丝肼双释制剂，其特征在于，所述含药速释层还包括有机酸、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂；所述含药缓释层还包括有机酸、缓释材料、填充剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。10.如权利要求9所述的复方多巴丝肼双释制剂，其特征在于，所述复方多巴丝肼双释制剂中，左旋多巴含量为20％～30％，盐酸苄丝肼含量为5％～10％，有机酸含量为0.2％～2.0％，缓释材料的含量为25％～40％，崩解剂的含量为0.1％～2％，填充剂的含量为23％～40％，粘合剂的含量为1.5％～8％，助流剂的含量为0.2％～1％，润滑剂的含量为0.2％～3％。

技术总结
本发明提供了一种复方多巴丝肼双释制剂制备方法，通过盐酸苄丝肼的加入方式、第一组缓释材料的湿法制粒、含药缓释层颗粒制备过程中干整粒的水分控制，减少水分、温度对盐酸苄丝肼的影响，减少盐酸苄丝肼的降解，提高复方多巴丝肼双释制剂的稳定性。本发明提供了一种复方多巴丝肼双释制剂，采取含药速释层与相邻含药缓释层双层片的设计，患者服药后，药物既可以快速起效；又可以通过稳定地控制药物释放来维持长时间有效，从而减少患者服药次数，保持血药浓度平稳，增加患者依从性。增加患者依从性。增加患者依从性。


技术研发人员：鲁华 赵晨旭
受保护的技术使用者：越洋医药开发（广州）有限公司
技术研发日：2023.04.03
技术公布日：2023/8/4