一类化合物在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途的制作方法

1.本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种式(i)化合物在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途。


背景技术：

2.醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase 2，aldh2)是aldh超家族的重要成员，位于线粒体内，广泛分布于大脑、肝脏等器官。研究表明，aldh2除了参与酒精代谢产物乙醛的代谢外，也是脂质氧化产物4-羟基壬烯醛、丙二醛和丙烯醛等小分子毒性醛类物质体内清除的主要氧化酶，因此是体内醛相关损伤防御体系的关键酶。aldh2由染色体12q24.2上的基因位点编码，主要包括aldh2*1基因和aldh2*2基因两种类型，约40％的东亚人是aldh2*2基因携带者，特别是汉族人。aldh2*1基因的第12个外显子碱基a被g替换后突变为aldh2*2基因，导致寡聚结构域第487位谷氨酸突变为赖氨酸(e487k)。e487k扰乱了寡聚结构域的残基序列，造成四个关键结构域关键残基构象异常，最终导致突变型aldh2酶活性降低甚至完全丧失。大量流行病学研究证实aldh2与很多疾病密切相关，包括心脑血管疾病、癌症和酒精中毒等，aldh2是相关损伤疾病的重要潜在靶点，其激动剂通过变构效应可加速醛类毒性物质的代谢清除，可成为一类潜在的新型治疗药物，具有重要的临床价值。
3.乙醛脱氢酶2(aldh2)与缺血性心脏病等相关疾病的发生发展密切相关，其激活剂的开发具有重要的潜在临床价值。本发明通过虚拟筛选发现了具有aldh2激动活性的化合物。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种具有式(i)所示的化合物在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途。本发明的实验表明，所述化合物具有良好的与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状防治活性，而且具有较好的安全性。
5.本发明的第一目的在于提供了一种具有式(i)所示的化合物在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途，
[0006][0007]
其中r1选自苯基、1,3-苯并二恶唑基、c
1-6
烷氧基取代的苯基、卤代苯基；
[0008]
r2选自氢、-cor4，r4选自卤代苯；
[0009]
r3选自氢、-cooh、-ch2cooh、-ch2ch2cooh；
[0010]
或r2、r3环合形成c
1-6
烷基取代的哌嗪二酮。
[0011]
进一步的，r1选自苯基、1,3-苯并二恶唑基、c
1-6
烷氧基单取代的苯基；
[0012]
r2选自氢、-cor4，r4选自氯代苯、溴代苯；
[0013]
r3选自氢、-cooh；
[0014]
或r2、r3环合形成哌嗪二酮，所述哌嗪二酮的氨基被c
1-6
烷基取代。
[0015]
进一步的，r1选自苯基、1,3-苯并二恶唑基、c
1-3
烷氧基单取代的苯基；
[0016]
r2选自氢、-cor4，r4选自氯代苯、溴代苯；
[0017]
r3选自氢、-cooh；
[0018]
或r2、r3环合形成哌嗪二酮，所述哌嗪二酮的氨基被c
1-3
烷基取代。
[0019]
进一步的，式(i)的化合物选自如下化合物：
[0020][0021]
优选的，提供了他达拉非及其类似物在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
[0022]
tadalafil(他达拉非)，购买来源：drugbank分子库(上海陶素生化科技有限公司购买)，其结构式如下：
[0023][0024]
优选的，提供了化合物a在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
[0025]
优选的，提供了化合物b在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
[0026]
优选的，提供了化合物c在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中
的用途。
[0027]
优选的，提供了化合物d在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
[0028]
优选的，提供了化合物e在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途。化合物a-e来源是specs分子库(specs compound handling b.v.)。
[0029]
优选的，提供一种组合物，包括治疗量的所述的具有治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状作用的式(i)的化合物以及其他药学上可接受的辅料
[0030]
优选的，提供一种组合物，包括治疗量的所述的具有治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状作用的他达拉非以及其他药学上可接受的辅料。
[0031]
优选的，提供一种组合物，包括治疗量的所述的具有治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状作用的化合物a以及其他药学上可接受的辅料。
[0032]
优选的，提供一种组合物，包括治疗量的所述的具有治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状作用的化合物b以及其他药学上可接受的辅料。
[0033]
优选的，提供一种组合物，包括治疗量的所述的具有治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状作用的化合物c以及其他药学上可接受的辅料。
[0034]
优选的，提供一种组合物，包括治疗量的所述的具有治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状作用的化合物d以及其他药学上可接受的辅料。
[0035]
优选的，提供一种组合物，包括治疗量的所述的具有治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状作用的化合物e以及其他药学上可接受的辅料。
[0036]
所述组合物的剂型可以包括口服剂和注射剂，可以通过常规方法制备成片剂、胶囊剂或注射剂。
[0037]
所述与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状包括急性酒精中毒、恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移。
[0038]
所述心脑血管疾病包括心肌缺血、心力衰竭、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中。
[0039]
本发明的治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定，并且包括对于哺乳动物的每天约0.05-1000mg/kg、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可以单剂量或以单独的分剂量的形式(如每天1至4次)施用。应理解，任何特定受试者的特定剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长度，受试者的物种、年龄、体重、总体健康、性别和饮食，施用的模式和时间，排泄速率，药物组合，以及特定病症的严重性。用于治疗的优选受试者包括动物，最优选哺乳动物物种，如人，以及家畜，如狗、猫、马等。
[0040]
术语“醛脱氢酶”或“aldh”指能在nad
+-依赖性或nadp
+-依赖性反应中，将醛(如外源醛、生源醛，或由摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成其相应酸的酶。例如，aldh能氧化以下化合物分解产生的醛：例如摄入、吸收、吸入或氧化应激产生的毒性化合物，或正常代谢过程，例如视黄醛转化成视黄酸所产生的毒性化合物。生源醛的一个例子是醇脱氢酶活性作用于摄入乙醇所产生的乙醛。醛脱氢酶也显示有酯酶活性和/或还原酶活性。
[0041]
术语“aldh”包括在胞质溶胶、线粒体、微粒体或其它细胞腔室中发现的aldh。术语“aldh”包括主要在一种或少数几种组织，例如角膜、唾液、肝脏等或干细胞和胚胎中发现的aldh。术语“aldh”包括任何已知的aldh同工酶，包括aldh1、aldh2、aldh3、aldh4、aldh5等。
[0042]
术语“醛脱氢酶2”或“aldh2”指在nad
+-依赖性反应中，将醛(如外源醛，生源醛，或由摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成其相应酸的酶。例如，aldh2能氧化在(例如)摄入、吸收、吸入或正常代谢过程中产生的有毒化合物分解产生的醛。线粒体aldh2是线粒体中天然发现的。
[0043]
术语“aldh2”包括各种物种的aldh2。各种物种的aldh2的氨基酸序列公众可获得。例如，人aldh2的氨基酸序列见genbank登录号aah02967和np_000681；小鼠aldh2的氨基酸序列见genbank登录号np_033786；大鼠aldh2的氨基酸序列见genbank登录号np_115792。
[0044]
本发明的有益效果在于：
[0045]
1、本发明的式(i)的化合物显示了对aldh2较高的激动活性，因此式(i)的化合物具有制备与aldh2活性相关的疾病的治疗药物的潜在用途。
[0046]
2、本发明的他达拉非及其类似物在100μm浓度下，对aldh2的激动活性可达阳性对照物alda-1的20～100％，有良好的活性。因此，本发明要求保护的通式药物可望有良好的开发前景。
具体实施方式
[0047]
以下结合实施例对本发明作进一步作具体描述，但不局限于此。
[0048]
实施例1：aldh2激动活性测试
[0049]
目标化合物a、b、c、d、e以及他达拉非aldh2激动活性测试的基本原理是酶在nad
+
的辅助下将乙醛氧化为乙酸，同时还原nad
+
为nadh，因此nadh的生成速率与aldh2的活性成正比，使用染料与nadh耦合形成黄色产物，监测黄色产物的450nm下吸光度值，得出nadh的浓度变化。由此可计算酶在目标化合物a、b、c、d、e以及他达拉非作用下的激动活性。测定化合物a、b、c、d、e以及他达拉非对酶的最大激动倍数作为评价指标，以aldh2激动剂alda-1作为对照药。
[0050][0051][0052]
*
++++：活性为阳性药物alda-1的200％以上；+++：活性为阳性药物alda-1的150-200％；++：活性为阳性药物alda-1的100-150％；+：活性为阳性药物alda-1的20～100％(science.2008,321(5895):1493-5)
[0053]
结果表明，本发明的化合物a、b、c、d、e以及他达拉非显示了与aldh2较好的激动活性，因此化合物a、b、c、d、e以及他达拉非具有制备与aldh2活性相关的疾病的治疗药物的潜在用途。
[0054]
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种具有式(i)所示的化合物在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途，其中r1选自苯基、1,3-苯并二恶唑基、c
1-6
烷氧基取代的苯基、卤代苯基；r2选自氢、-cor4，r4选自卤代苯；r3选自氢、-cooh、-ch2cooh、-ch2ch2cooh；或r2、r3环合形成c
1-6
烷基取代的哌嗪二酮。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，r1选自苯基、1,3-苯并二恶唑基、c
1-6
烷氧基单取代的苯基；r2选自氢、-cor4，r4选自氯代苯、溴代苯；r3选自氢、-cooh；或r2、r3环合形成哌嗪二酮，所述哌嗪二酮的氨基被c
1-6
烷基取代。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，r1选自苯基、1,3-苯并二恶唑基、c
1-3
烷氧基单取代的苯基；r2选自氢、-cor4，r4选自氯代苯、溴代苯；r3选自氢、-cooh；或r2、r3环合形成哌嗪二酮，所述哌嗪二酮的氨基被c
1-3
烷基取代。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，式(i)的化合物选自如下化合物：5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述与醛脱氢酶2活性相关的疾
病或症状包括急性酒精中毒、恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症和放射性皮炎。6.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述心脑血管疾病包括心肌缺血、心力衰竭、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中。7.一种组合物，其特征在于，包括治疗量的权利要求1-4任一项所述的具有治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状作用的式(i)的化合物以及其他药学上可接受的辅料。8.一种组合物，其特征在于，包括治疗量的权利要求4所述的具有治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状作用的式(i)的化合物以及其他药学上可接受的辅料。

技术总结
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及具有式(I)所示的化合物在制备治疗与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状的药物中的用途。所述化合物具有良好的与醛脱氢酶2活性相关的疾病或症状防治活性，而且具有较好的安全性。该化合物具备开发成与ALDH2活性相关的疾病的治疗药物的潜力，式(I)化合物结构如下：式(I)化合物结构如下：式(I)化合物结构如下：


技术研发人员：田巍 孙湘沛 高兴 王文涛
受保护的技术使用者：中国人民解放军中部战区总医院
技术研发日：2023.05.30
技术公布日：2023/8/6