一种升陷祛瘀化浊的中药组合物及其制备方法和应用

1.本发明属于心衰药物技术领域，特别是涉及一种升陷祛瘀化浊的中药组合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.射血分数保留型心力衰竭(hfpef)是以左心舒张功能障碍为主的心衰。中医中没有hfp ef病名，根据其胸闷、气短、喘息，甚至心绞痛的发作等临床表现将其归属于心悸、咳喘、水肿等病证的范畴。现代医学认为hfpef是一种多器官功能障碍的疾病，涉及心、肺、肝、肾、骨骼肌、血管和外周储备功能的全面丧失，这与中医认为的hfpef以心为主，本虚为心脾肾虚，标实以痰浊瘀血为主，同时与肝肺相关的观点有异曲同工之处。
3.正因为hfpef伴有多种合并症，生理病理机制复杂，因此，对于射血分数降低型心力衰竭(hfref)能发挥改善作用的治疗药物在用于hfpef时，却并不都能达到理想结果，仍需开发能够改善hfpef多种症状的药物，以改善患者症状，提高患者的生存率和生存质量。


技术实现要素：

4.针对以上技术问题，本发明提供一种升陷祛瘀化浊的中药组合物及其制备方法和应用。该中药组合物能够益气升陷、活血通络，又能化痰解郁，使大气得充，气陷得举，胸阳得展，气血通行，标本同治，可改善右心舒张功能以及体重、血压和运动耐力。
5.为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
6.一方面，本发明提供一种升陷祛瘀化浊的中药组合物，其原料按质量分数配比包括生黄芪24～36份、党参16～24份、醋莪术12～18份、赤芍12～18份、桂枝7.2～10.8份、薤白16～24份、瓜蒌16～24份、清半夏12～18份、葶苈子12～18份、柴胡4.8～7.2份、升麻4.8～7.2份、知母8～12份和炙甘草9.6～14.4份。
7.宗气理论对于心系疾病的诊治中发挥了不可替代的指导作用，其首见于《黄帝内经》,《内经灵枢
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邪客》曰“宗气积于胸中,出于喉咙,以贯心脉,而行呼吸焉”，是推动和维持心脏活动的精微物质,宗气失调则直接影响心肺的功能,宗气“助心行血”,可推动血液循行、调节心率和心律。宗气足,心气充沛,气血则通畅,精神饱满,身体健旺。宗气不足,不能助心行血,则气血失调,而形成一系列的心系疾病。清末医家张锡纯遵从《黄帝内经》之旨，提出了“大气下陷”学说。大气即是宗气，为生命之宗主，大气居于胸中，行呼吸，贯心脉，为诸气及血脉之纲领。故大气受损是心衰发生的重要原因。过劳、久病、误治、外感等因素均可损伤胸中大气，导致“呼吸之外气与内气不相接续者”，即大气下陷，不能坚守其位(上焦)而下陷于中、下二焦。气为血帅，气行则血行。大气下陷，无力掣血，循环受阻，而致血瘀。加之目前人们生活水平的提高，工作及生活节奏的增快，营养过盛、饮食不节，损伤脾胃，导致脾气亏虚，水湿不化，痰浊内生。因此，本发明首次提出大气下陷、血瘀痰浊阻络是射血分数保留型心力衰竭的主要病机，在此基础上，本发明以升陷祛瘀化浊作为射血分数保留型心力衰竭的主要治法治则，基于临床用药经验，提供了上述升陷祛瘀化浊的中药组合物。
8.生黄芪，性微温，味甘，归脾、肺经，具有健脾补中、升阳举陷、益卫固表、利尿消肿、托毒生肌的功效；
9.党参，性平，味甘，归肺、脾经，具有补中益气、健脾补肺、生津养血的功效；
10.醋莪术，性温，味苦、辛，归肝、脾经，具有祛风散寒、通经络、行气破血、消积止痛的功效；
11.赤芍，性微寒，味苦，归肝经，具有清泄肝火、凉血、活血、散瘀止痛的功效；
12.桂枝，性温，味辛、甘，归心、肺经，具有发汗解肌、散寒止痛、温通经脉以及助阳化气的功效；
13.薤白，性温，味辛、苦，归心、肺、胃、大肠经，具有理气、宽中、通阳散结，行气导滞的功效；
14.瓜蒌，性寒，味甘，归肺、胃、大肠经，具有清肺润燥、清热涤痰、利气宽胸、消肿散结、润肠通便的功效；
15.清半夏，性温，味辛，归脾、胃、肺经，具有燥湿化痰、降逆止呕、软坚散结的功效；
16.葶苈子性寒，味苦、辛，入肺、膀胱经，具有泻肺降气，祛痰平喘，利水消肿，泄热逐邪的功效；
17.柴胡，性微寒，味苦，归肝、胆经，具有和解表里、疏散退热、疏肝解郁、升阳举陷的功效；
18.升麻，性微寒，味辛、甘，归肺、脾、大肠、胃经，具有发表透疹、清热解毒、升阳举陷的功效；
19.知母，性寒，味苦、甘，归肺、胃、肾经，具有清热泻火、滋阴润燥的功效；
20.炙甘草，性平，味甘，归心、脾、肺、胃经，具有补脾和胃、滋阴养血、益气通阳、复脉定悸的功效。
21.本发明提供的中药组合物以黄芪为君，既善补气，又善升气，升举下陷之宗气；
22.臣以党参补脾气，益后天气血生化之源；以莪术、赤芍化瘀通络，桂枝、瓜蒌、薤白、清半夏、葶苈子通阳散结，祛痰化浊、泻肺平喘；
23.佐以柴胡、升麻既能升陷又能解郁，知母性凉可制黄芪之性温；
24.使以炙甘草益气健脾，又可调和诸药。
25.诸药合用，既能益气升陷、活血通络，又能化痰解郁，使大气得充，气陷得举，胸阳得展，气血通行，标本同治。
26.经试验验证，本发明提供的上述中药组合物可显著改善hfpef小鼠的右心舒张功能以及体重、血压和运动耐力。
27.优选地，所述中药组合物的原料按质量分数配比包括生黄芪27～33份、党参18～22份、醋莪术13.5～16.5份、赤芍13.5～16.5份、桂枝8.1～9.9份、薤白18～22份、瓜蒌18～22份、清半夏13.5～16.5份、葶苈子13.5～16.5份、柴胡5.4～6.6份、升麻5.4～6.6份、知母9～11份和炙甘草10.8～13.2份。
28.优选地，所述中药组合物的原料按质量分数配比包括生黄芪30份、党参20份、醋莪术15份、赤芍15份、桂枝9份、薤白20份、瓜蒌20份、清半夏15份、葶苈子15份、柴胡6份、升麻6份、知母10份和炙甘草12份。
29.第二方面，本发明还提供了上述中药组合物的制备方法，包括：将所述原料以水提
取。所得提取液可直接浓缩、干燥后使用，也可以将提取液或干燥品与赋形剂共同制成临床常用制剂后使用。
30.优选地，所述水的质量为所述原料质量的6～10倍。
31.优选地，所述提取方法为煎煮提取，提取2～3次，每次提取时间可选40～80min，优选提取2次，每次1h。
32.第五方面，本发明实施例还提供了上述中药组合物或按上述制备方法制得的中药组合物在制备治疗射血分数保留型心力衰竭的药物中的应用。
33.优选地，所述药物为口服制剂。
34.将本发明所提供的中药组合物制成口服制剂后，通过口服的给药方式，即可发挥治疗射血分数保留型心力衰竭的作用。
35.优选地，所述药物还包括赋形剂。
36.将所得中药提取物经提取后与赋形剂制成常规口服制剂，即得。
37.优选地，所述药物为治疗伴有高血脂的射血分数保留型心力衰竭的药物。
附图说明
38.图1为实施例12中三组小鼠射血分数(ef)；
39.图2为实施例12中三组小鼠心室舒张早期和心室舒张末期时的血流流速比(e/a)；
40.图3为实施例12中三组小鼠等容舒张期左心室压力下降的最大速率(dp/dt max)；
41.图4为实施例12中三组小鼠等容舒张期左心室压力下降的最小速率(dp/dt min)；
42.图5为实施例12中三组小鼠心脏重量与胫骨长度比(hw/tl)；
43.图6为实施例12中三组小鼠的体重；
44.图7为实施例12中三组小鼠的收缩压；
45.图8为实施例12中三组小鼠的舒张压；
46.图9为实施例12中三组小鼠的力竭位移；
47.图10为实施例12中三组小鼠的力竭时间；
48.以上图1～图10中：**表示与control比较，p＜0.01；##表示与model比较，p＜0.01；#表示与model比较，p＜0.05。
具体实施方式
49.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步举例说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
50.以下实施例中所使用的生黄芪、党参、醋莪术、赤芍、桂枝、薤白、瓜蒌、清半夏、葶苈子、柴胡、升麻、知母和炙甘草均符合《中国药典》(2020年版)一部正文各药材项下的有关规定。
51.以下实施例中所采用的原料、试剂等，如无特殊说明，均从商业途径获得。
52.实施例1
53.本发明实施例提供了一种升陷祛瘀化浊的中药组合物，其原料包括生黄芪30份、党参20份、醋莪术15份、赤芍15份、桂枝9份、薤白20份、瓜蒌20份、清半夏15份、葶苈子15份、
柴胡6份、升麻6份、知母10份和炙甘草12份。
54.制备方法为：取上述中药饮片，先以8倍量的水煎煮提取1h，提取液过滤，再将药渣以7倍量的水煎煮提取1h，提取液过滤，合并滤液，在50℃减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(70℃)的清膏，即得。
55.实施例2
56.本发明实施例提供了一种升陷祛瘀化浊的中药组合物，其原料包括生黄芪27份、党参22份、醋莪术13.5份、赤芍16.5份、桂枝8.1份、薤白22份、瓜蒌22份、清半夏13.5份、葶苈子13.5份、柴胡5.4份、升麻6.6份、知母9份和炙甘草10.8份。
57.制备方法为：取上述中药饮片，先以8倍量的水煎煮提取1h，提取液过滤，再将药渣以7倍量的水煎煮提取1h，提取液过滤，合并滤液，在50℃减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(70℃)的清膏，即得。
58.实施例3
59.本发明实施例提供了一种升陷祛瘀化浊的中药组合物，其原料包括生黄芪33份、党参18份、醋莪术16.5份、赤芍13.5份、桂枝9.9份、薤白18份、瓜蒌18份、清半夏16.5份、葶苈子16.5份、柴胡6.6份、升麻5.4份、知母11份和炙甘草13.2份。
60.制备方法为：取上述中药饮片，先以8倍量的水煎煮提取1h，提取液过滤，再将药渣以7倍量的水煎煮提取1h，提取液过滤，合并滤液，在50℃减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(70℃)的清膏，即得。
61.实施例4
62.本发明实施例提供了一种升陷祛瘀化浊的中药组合物，其原料包括生黄芪24份、党参24份、醋莪术12份、赤芍18份、桂枝7.2份、薤白24份、瓜蒌24份、清半夏12份、葶苈子12份、柴胡4.8份、升麻7.2份、知母8份和炙甘草9.6份。
63.制备方法为：取上述中药饮片，先以10倍量的水煎煮提取80min，提取液过滤，再将药渣以6倍量的水煎煮提取40min，提取液过滤，合并滤液，在50℃减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(70℃)的清膏，即得。
64.实施例5
65.本发明实施例提供了一种升陷祛瘀化浊的中药组合物，其原料包括生黄芪36份、党参16份、醋莪术18份、赤芍12份、桂枝10.8份、薤白16份、瓜蒌16份、清半夏18份、葶苈子18份、柴胡7.2份、升麻4.8份、知母12份和炙甘草14.4份。
66.制备方法为：取上述中药饮片，先以10倍量的水煎煮提取80min，提取液过滤，再将药渣以6倍量的水煎煮提取40min，提取液过滤，合并滤液，在50℃减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(70℃)的清膏，即得。
67.实施例6
68.本发明实施例提供了实施例1所得中药组合物在制备治疗射血分数保留型心力衰竭的片剂中的应用，具体方法为：将实施例1所得中药组合物根据所需剂型加入药学上可接受的相应剂型的辅料，按该剂型的常规方法进行制备，即得。
69.该方法也可用于实施例2～5所得中药组合物。
70.实施例7
71.本发明实施例提供了一种升陷祛瘀化浊的中药颗粒，其制备方法为：将实施例1～
5中任一实施例所得清膏与糊精混合，18～20目制粒，50～60℃干燥后20～22目整粒，分装，即得。
72.糊精可以替换为其他药学可接受的颗粒剂辅料。该颗粒剂中还可根据临床需要加入矫味剂等辅料。
73.实施例8
74.本发明实施例提供了一种升陷祛瘀化浊的中药片剂，其制备方法为：将实施例1～5中任一实施例所得清膏与淀粉、糊精混合，22～24目制粒，50～60℃干燥后24～26目整粒，加入2％交联聚维酮、1％硬脂酸镁和1％滑石粉，压片，即得。
75.淀粉和糊精可以替换为其他药学可接受的填充剂，交联聚维酮可以替换为其他药学可接受的崩解剂，硬脂酸镁和滑石粉可以替换为其他药学可接受的润滑剂。该片剂还可以根据临床需要进行薄膜包衣。
76.实施例9
77.本发明实施例提供了一种升陷祛瘀化浊的中药硬胶囊剂，其制备方法为：将实施例1～5中任一实施例所得清膏与糊精混合，18～20目制粒，50～60℃干燥后20～22目整粒，加入1％硬脂酸镁，装入硬胶囊壳，即得。
78.糊精可以替换为其他药学可接受的填充剂，硬脂酸镁可以替换为其他药学可接受的润滑剂。
79.实施例10
80.本发明实施例提供了一种升陷祛瘀化浊的中药散剂，其制备方法为：将实施例1～5中任一实施例所得清膏于50～60℃干燥后粉碎，分装，即得。
81.该散剂可根据临床需要加入药学可接受的散剂辅料。
82.实施例11
83.本发明实施例提供了一种升陷祛瘀化浊的中药软胶囊剂，其制备方法为：将实施例1～5中任一实施例所得清膏与大豆油混合，在软胶囊压制机中用囊皮压制成软胶囊，即得。
84.大豆油可以替换为其他药学可接受的软胶囊内容物填充剂。
85.实施例12
86.本发明实施例提供了实施例1所得中药组合物对射血分数保留型心力衰竭小鼠右心舒张功能、体重、血压和运动耐力的影响。
87.1、造模及药物干预
88.8周龄雄c57bl/6小鼠，分为3个组，包括空白组(control)、模型组(model)以及给药组(sxqyhz)，每组8只。采用小鼠标准饲养方法，明暗环境每12h交替一次，适应性饲养一周后开始实验。其中空白组给予对照饲料(d12450b调整型，北京小黍有泰生物科技有限公司)和正常水；模型组和给药组予高脂饲料(d12492，北京小黍有泰生物科技有限公司)联合0.5g/l nω-硝基-i-精氨酸甲脂饮用水，持续16周，诱导射血分数保留型心衰(hfpef)模型。16周之后，给药组给予实施例1所得中药组合物，按照每10g给予0.1ml体积每日灌胃一次，给药量为5.2g/kg/d(以生药计)，持续给药6周。正常组和模型组均以灌胃方式给予等体积超纯水。
89.2、结果
90.2.1右心舒张功能
91.结果如图1所示，三组小鼠射血分数无明显变化；如图2～图5所示，与control组小鼠比较，model组e/a、dp/dt max、dp/dt min明显下降，dp/dt max、hw/tl明显升高；经实施例1所得中药组合物治疗后，sxqyhz组与model组比较，e/a、dp/dt max、dp/dt min明显下降，dp/dt max、hw/tl明显降低。可见，实施例1所得中药组合物可改善hfpef小鼠的右心舒张功能。
92.2.2体重、血压和运动耐力
93.结果如图6～图10所示，与control组比较，model组小鼠体重、收缩压、舒张压明显升高，力竭位移和力竭时间明显下降；经实施例1所得中药组合物治疗后，sxqyhz组与model组比较，小鼠体重、收缩压、舒张压明显降低，力竭位移和力竭时间明显提升。可见，实施例1所得中药组合物可改善hfpef小鼠的体重、血压和运动耐力。
94.以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种升陷祛瘀化浊的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的原料按质量分数配比包括生黄芪24～36份、党参16～24份、醋莪术12～18份、赤芍12～18份、桂枝7.2～10.8份、薤白16～24份、瓜蒌16～24份、清半夏12～18份、葶苈子12～18份、柴胡4.8～7.2份、升麻4.8～7.2份、知母8～12份和炙甘草9.6～14.4份。2.根据权利要求1所述的升陷祛瘀化浊的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的原料按质量分数配比包括生黄芪27～33份、党参18～22份、醋莪术13.5～16.5份、赤芍13.5～16.5份、桂枝8.1～9.9份、薤白18～22份、瓜蒌18～22份、清半夏13.5～16.5份、葶苈子13.5～16.5份、柴胡5.4～6.6份、升麻5.4～6.6份、知母9～11份和炙甘草10.8～13.2份。3.根据权利要求2所述的升陷祛瘀化浊的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的原料按质量分数配比包括生黄芪30份、党参20份、醋莪术15份、赤芍15份、桂枝9份、薤白20份、瓜蒌20份、清半夏15份、葶苈子15份、柴胡6份、升麻6份、知母10份和炙甘草12份。4.权利要求1～3任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，将所述原料以水提取。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述水的质量为所述原料质量的6～10倍。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述提取方法为煎煮提取，提取2～3次，每次提取时间为40～80min。7.权利要求1～3任一项所述中药组合物或按权利要求4～6任一项制备方法制得的中药组合物在制备治疗射血分数保留型心力衰竭的药物中的应用。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂。9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物还包括赋形剂。10.根据权利要求7～9任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗伴有高血脂的射血分数保留型心力衰竭的药物。

技术总结
本发明属于心衰药物技术领域，特别是涉及一种升陷祛瘀化浊的中药组合物及其制备方法和应用。该中药组合物包括生黄芪、党参、醋莪术、赤芍、桂枝、薤白、瓜蒌、清半夏、葶苈子、柴胡、升麻、知母和炙甘草。该中药组合物具有升陷祛瘀化浊的功效，既能益气升陷、活血通络，又能化痰解郁，使大气得充，气陷得举，胸阳得展，气血通行，标本同治，可显著改善右心舒张功能以及体重、血压和运动耐力。因此该中药组合物可用于制成治疗射血分数保留型心力衰竭的药物。用于制成治疗射血分数保留型心力衰竭的药物。用于制成治疗射血分数保留型心力衰竭的药物。


技术研发人员：朱明军 王永霞 樊官伟 董政委 王新陆 邢作英 李彬 于瑞 陈鹏 曹英杰
受保护的技术使用者：河南中医药大学第一附属医院
技术研发日：2023.05.16
技术公布日：2023/8/9