一种香柑内酯的合成方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种香柑内酯的合成方法。


背景技术：

2.香柑内酯(xanthotoxin)又名5-甲氧基补骨脂素，是一种呋喃香豆素类天然化合物，存在于伞形科植物旱芹的茎叶，羌活的根及根茎，桑科榕属植物无花果的叶、根和根皮植物中，具有抗菌、抗病毒、抗细胞增生、抗肿瘤、增强自身免疫力等功效，另外将香柑内酯添加至卷烟中，抽吸时显露优雅的豆香香韵，能显著提升卷烟内在品质，具有重要的应用价值。但其合成方法报道较少，主要通过从天然植物中分离获得，导致香柑内酯的价格昂贵，限制了其在卷烟和药品中的应用。
3.目前合成方法主要包括：1)以间苯三酚为原料，经醚化、pechmann缩合、碘代、醚化、氧化、环化、取代等9步反应合成香柑内酯，步骤较长，产率较低，过程中使用了昂贵的pd(oac)2作催化剂；2)以间苯三酚为原料，经醚化、缩合环化、还原、环化、催化脱氢等5步反应合成香柑内酯，步骤虽然较短，但产率较低，且前四步反应均需在无水条件下反应，第一步和第三步反应使用了hcl气体，第五步催化脱氢时使用了较昂贵的pd-c作催化剂。
4.因此，开发新的香柑内酯合成方法显得尤为重要。


技术实现要素：

5.本发明所要解决的技术问题是提供一种香柑内酯的合成方法，该合成方法通过分析香柑内酯的结构，以廉价间苯三酚为原料，通过醚化、pechmann缩合、醚化、claisen重排、氧化成环等5步反应合成生成香柑内酯，合成方法操作简单、产率高、易规模化生产。
6.本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
7.一种香柑内酯的合成方法，包括以下步骤：(1)以间苯三酚为原料，通过选择性醚化反应合成5-甲氧基-1,3-苯二酚；(2)采用pechmann缩合反应成制备5-甲氧基-7-羟基香豆素；(3)经醚化反应得到5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素；(4)通过claisen重排反应制得5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素；(5)通过氧化成环反应合成天然化合物香柑内酯；
8.反应式如下：
9.10.优选地，包括以下步骤：
11.(1)5-甲氧基-1,3-苯二酚的制备：在圆底烧瓶中，加入间苯三酚、溶剂和催化剂，于冰浴中冷至0-5℃，向体系内加入碘甲烷，继续搅拌0.5～2h，之后室温反应8～12h，反应结束后过滤，以乙酸乙酯洗涤固体，合并有机相，减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到5-甲氧基-1,3-苯二酚；
12.(2)5-甲氧基-7-羟基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入浓h2so4，于低温反应器中冷却至0～-25℃，然后在搅拌条件下，将5-甲氧基-1,3-苯二酚和苹果酸混合固体缓慢加入浓h2so4中，5-甲氧基-1,3-苯二酚和苹果酸加入后，在低温条件下继续搅拌0.5～2h，后升至室温反应12～30h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，粗产物以硅胶柱层析分离，得到5-甲氧基-7-羟基香豆素；
13.(3)5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入有机溶剂、5-甲氧基-7-羟基香豆素和催化剂，在搅拌条件下，将含有烯丙基溴的有机溶液缓慢滴加入反应体系中，滴加结束后，加热回流5～12h，反应结束后，减压蒸除溶剂，加蒸馏水搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到式的5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素；
14.(4)5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素和有机碱，加热回流2～6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以硅胶柱层析分离，得到5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素；
15.(5)香柑内酯的制备：在圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素、氧化剂和溶剂，室温反应12～24h，反应结束后，加入无机酸继续搅拌0.5～2h，将反应混合物倾入冰水中，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到香柑内酯。
16.优选地，步骤(1)中，溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；间苯三酚、碘甲烷和催化剂的摩尔比为1：(1～1.1)：(1～1.2)。
17.优选地，步骤(2)中，浓h2so4质量分数为70％～98％；5-甲氧基-1,3-苯二酚和苹果酸的摩尔比为1：(1～1.3)。
18.优选地，步骤(3)中，有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；5-甲氧基-7-羟基香豆素、催化剂和烯丙基溴的摩尔比为1：(1～1.2):(1～1.3)。
19.优选地，步骤(4)中，有机碱为三乙胺、n,n-二甲基苯胺或n,n-二乙基苯胺中的一种；有机碱既为溶剂，又为催化剂。
20.优选地，步骤(5)中，氧化剂为四氧化锇、高碘酸钾或高氯酸钾中的一种或几种；溶剂为甲醇、乙醇或蒸馏水中的一种或几种；无机酸为98％ h2so4、37％hcl或85％ h3po4中的一种。
21.本发明上述技术方案，具有如下有益效果：
22.本技术的香柑内酯的合成方法，其工艺简单，所用原料廉价易得，产物分离纯化简单，产率均高于69％，最后香柑内酯纯度达到99％以上，能够进行大规模生产，具有广泛的应用前景。
附图说明
23.被结合在说明书中并构成说明书的一部分的附图示出了本发明的实施例，并且连同其说明一起用于解释本发明的原理。
24.图1为香柑内酯的核磁共振氢谱图；
25.图2为香柑内酯的核磁共振碳谱图；
26.图3为香柑内酯的质谱图。
具体实施方式
27.现在将参照附图来详细描述本发明的各种示例性实施例。应注意到：除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本发明的范围。
28.一种香柑内酯的合成方法，包括以下步骤：
29.(1)以间苯三酚为原料，通过选择性醚化反应合成5-甲氧基-1,3-苯二酚；(2)采用pechmann缩合反应成制备5-甲氧基-7-羟基香豆素；(3)经醚化反应得到5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素；(4)通过claisen重排反应制得5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素；(5)通过氧化成环反应合成天然化合物香柑内酯；
30.反应式如下：
[0031][0032]
其中，式(1)为5-甲氧基-1,3-苯二酚，式(2)为5-甲氧基-7-羟基香豆素，式(3)为5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素，式(4)为5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素，式(5)为香柑内酯。以下以实施例详细来说：
[0033]
实施例1
[0034]
一种香柑内酯的合成方法，包括以下步骤：
[0035]
(1)5-甲氧基-1,3-苯二酚(1)的制备：在250ml的圆底烧瓶中，加入间苯三酚(12.60g，100mmol)、丙酮(150ml)和碳酸钾(13.80g)，于冰浴中冷至5℃，向体系内加入14.20g碘甲烷，滴加结束后，室温反应12h，反应结束后过滤，以40ml乙酸乙酯洗涤碳酸钾2次，合并有机相，干燥后减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到10.20g白色5-甲氧基-1,3-苯二酚，产率72.86％。
[0036]
(2)5-甲氧基-7-羟基香豆素(2)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入60ml h2so4(98％)，于低温反应器中冷至-20℃以下，在搅拌条件下，将5-甲氧基-1,3-苯二酚(7.00g，50mmol)和苹果酸(7.40g,55mmol)混合固体缓慢加入浓h2so4中，保持反应温度-20℃。反应
物加入后，在-20℃下继续搅拌1h，后升至室温反应24h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到6.63g白色片状5-甲氧基-7-羟基香豆素，产率69.06％。
[0037]
(3)5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素(3)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入丙酮(70ml)、5-甲氧基-7-羟基香豆素(5.76g，30mmol)和碳酸钾(4.14g，30mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(4.02g，33mmol)的丙酮溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流10h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到5.87g白色5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素，产率84.34％。
[0038]
(4)5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素(4)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素(4.64g，20mmol)和n,n-二乙基苯胺(50ml)，加热回流4h，反应结束后，减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到3.21g白色5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素，产率69.18％。
[0039]
(5)香柑内酯(5)的制备：在50ml的圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素(2.32g，10mmol)、四氧化锇(0.25g，1mmol)、高碘酸钾(1.00g)、甲醇(20ml)和蒸馏水(10ml)，室温反应20h，反应结束后，加入85％ h3po4(8ml)继续搅拌1h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到1.58g白色针状香柑内酯，产率73.15％。
[0040]
实施例2
[0041]
一种香柑内酯的合成方法，包括以下步骤：
[0042]
(1)5-甲氧基-1,3-苯二酚(1)的制备：在250ml的圆底烧瓶中，加入间苯三酚(12.60g，100mmol)、二氯甲烷(150ml)和碳酸钠(11.66g)，于冰浴中冷至5℃，向体系内加入14.20g碘甲烷，滴加结束后，室温反应10h，反应结束后过滤，以40ml乙酸乙酯洗涤碳酸钾2次，合并有机相，干燥后减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到8.54g白色5-甲氧基-1,3-苯二酚，产率61.00％。
[0043]
(2)5-甲氧基-7-羟基香豆素(2)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入60ml h2so4(90％)，于低温反应器中冷至-15℃以下，在搅拌条件下，将5-甲氧基-1,3-苯二酚(7.00g，50mmol)和苹果酸(8.04g,60mmol)混合固体缓慢加入浓h2so4中，保持反应温度-15℃。反应物加入后，在-15℃下继续搅拌2h，后升至室温反应30h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到6.22g白色片状5-甲氧基-7-羟基香豆素，产率64.79％。
[0044]
(3)5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素(3)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(70ml)、5-甲氧基-7-羟基香豆素(5.76g，30mmol)和碳酸钠(3.50g，33mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(4.02g，33mmol)的二氯甲烷溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流10h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到4.98g白色5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素，产率71.55％。
[0045]
(4)5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素(4)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素(4.64g，20mmol)和三乙胺(50ml)，加热回流6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到1.56g白色5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素，产率33.62％。
[0046]
(5)香柑内酯(5)的制备：在50ml的圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素(2.32g，10mmol)、四氧化锇(0.25g，1mmol)、高氯酸钾(1.00g)、甲醇(20ml)和蒸馏水(10ml)，室温反应20h，反应结束后，加入37％ hcl(8ml)继续搅拌1h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到1.12g白色针状香柑内酯，产率51.85％。
[0047]
实施例3
[0048]
一种香柑内酯的合成方法，包括以下步骤：
[0049]
(1)5-甲氧基-1,3-苯二酚(1)的制备：在250ml的圆底烧瓶中，加入间苯三酚(12.60g，100mmol)、三氯甲烷(150ml)和氢氧化钾(6.11g)，于冰浴中冷至5℃，向体系内加入14.20g碘甲烷，滴加结束后，室温反应10h，反应结束后过滤，以40ml乙酸乙酯洗涤碳酸钾2次，合并有机相，干燥后减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到7.63g白色5-甲氧基-1,3-苯二酚，产率54.50％。
[0050]
(2)5-甲氧基-7-羟基香豆素(2)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入60ml h2so4(80％)，于低温反应器中冷至-10℃以下，在搅拌条件下，将5-甲氧基-1,3-苯二酚(7.00g，50mmol)和苹果酸(7.40g,55mmol)混合固体缓慢加入浓h2so4中，保持反应温度-10℃。反应物加入后，在-10℃下继续搅拌0.5h，后升至室温反应20h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到6.09g白色片状5-甲氧基-7-羟基香豆素，产率63.44％。
[0051]
(3)5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素(3)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入三氯甲烷(70ml)、5-甲氧基-7-羟基香豆素(5.76g，30mmol)和氢氧化钾(1.85g，33mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(4.02g，33mmol)的三氯甲烷溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流12h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到5.46g白色5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素，产率78.45％。
[0052]
(4)5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素(4)的制备：在100ml的圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素(4.64g，20mmol)和n,n-二甲基苯胺(50ml)，加热回流5h，反应结束后，减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到2.77g白色5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素，产率59.70％。
[0053]
(5)香柑内酯(5)的制备：在50ml的圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素(2.32g，10mmol)、四氧化锇(0.25g，1mmol)、高碘酸钾(1.00g)、乙醇(20ml)和蒸馏水(10ml)，室温反应24h，反应结束后，加入98％ h2so4(8ml)继续搅拌2h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到1.42g白色针状香柑内酯，产率65.74％。
[0054]
化合物的结构表征数据：
[0055]
香柑内酯：1h nmr(600mhz),δ:8.18(d,j＝9.6hz,1h),8.04(d,j＝2.4hz,1h),7.42-7.39(m),7.33(s,1h),6.31(d,j＝9.6hz,1h),4.26(s,1h)；
13
c nmr(150mhz,),δ:160.59,158.25,152.59,149.91,146.32,139.92,112.77,112.72,106.16,106.03,93.55,60.69.hrms m/z calcd for c
12
h8o4[m+h]
+
217.0495,found 217.0508。
[0056]
虽然本发明已以实施例公开如上，然其并非用于限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种不同的选择和修改，因此本发明的保护范
围由权利要求书及其等同形式所限定。

技术特征：
1.一种香柑内酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)通过选择性醚化反应合成5-甲氧基-1,3-苯二酚；(2)采用pechmann缩合反应成制备5-甲氧基-7-羟基香豆素；(3)经醚化反应得到5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素；(4)通过claisen重排反应制得5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素；(5)通过氧化成环反应合成天然化合物香柑内酯；反应式如下：2.根据权利要求1所述的香柑内酯的合成方法，其特征在于，所述香柑内酯的合成方法，具体包括以下步骤：(1)5-甲氧基-1,3-苯二酚的制备：在圆底烧瓶中，加入间苯三酚、溶剂和催化剂，于冰浴中冷至0-5℃，向体系内加入碘甲烷，继续搅拌0.5～2h，之后室温反应8～12h，反应结束后过滤，以乙酸乙酯洗涤固体，合并有机相，减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到5-甲氧基-1,3-苯二酚；(2)5-甲氧基-7-羟基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入浓h2so4，于低温反应器中冷却至0～-25℃，然后在搅拌条件下，将5-甲氧基-1,3-苯二酚和苹果酸混合固体缓慢加入浓h2so4中，5-甲氧基-1,3-苯二酚和苹果酸加入后，在低温条件下继续搅拌0.5～2h，后升至室温反应12～30h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，粗产物以硅胶柱层析分离，得到5-甲氧基-7-羟基香豆素；(3)5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入有机溶剂、5-甲氧基-7-羟基香豆素和催化剂，在搅拌条件下，将含有烯丙基溴的有机溶液缓慢滴加入反应体系中，滴加结束后，加热回流5～12h，反应结束后，减压蒸除溶剂，加蒸馏水搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素；(4)5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素和有机碱，加热回流2～6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以硅胶柱层析分离，得到5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素；(5)香柑内酯的制备：在圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素、氧化剂和溶剂，室温反应12～24h，反应结束后，加入无机酸继续搅拌0.5～2h，将反应混合物倾入冰水中，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到香柑内酯。3.根据权利要求2所述的香柑内酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；间苯三酚、碘甲烷和催化剂的摩尔比为1：(1～1.1)：(1～1.2)。
4.根据权利要求2所述的香柑内酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，浓h2so4质量分数为70％～98％；5-甲氧基-1,3-苯二酚和苹果酸的摩尔比为1：(1～1.3)。5.根据权利要求2所述的香柑醇的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；5-甲氧基-7-羟基香豆素、催化剂和烯丙基溴的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～1.3)。6.根据权利要求2所述的香柑内酯的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，有机碱为三乙胺、n,n-二甲基苯胺或n,n-二乙基苯胺中的一种；有机碱既为溶剂，又为催化剂。7.根据权利要求2所述的香柑内酯的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，氧化剂为四氧化锇、高碘酸钾或高氯酸钾中的一种或几种；溶剂为甲醇、乙醇或蒸馏水中的一种或几种；无机酸为98％h2so4、37％hcl或85％h3po4中的一种。

技术总结
本发明公开了一种香柑内酯的合成方法，该合成方法包括以下步骤：(1)以间苯三酚为原料，通过选择性醚化反应合成5-甲氧基-1,3-苯二酚；(2)采用Pechmann缩合反应成制备5-甲氧基-7-羟基香豆素；(3)经醚化反应得到5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素；(4)通过Claisen重排反应制得5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素；(5)通过氧化成环反应合成天然化合物香柑内酯。本申请的合成方法反应工艺简单，所用原料廉价易得，产物分离纯化简单，产率均高于69％，香柑内酯纯度达到99％以上，能够进行大规模生产，具有广泛的应用前景。泛的应用前景。泛的应用前景。


技术研发人员：王秋领 席高磊 陈芝飞 王清福 刘强 李蕾 蔡莉莉 李少华 杜陕涛
受保护的技术使用者：河南中烟工业有限责任公司
技术研发日：2023.05.06
技术公布日：2023/8/9