一种透皮给药贴片、其制备方法及应用

1.本发明涉及生物医用材料技术领域，具体涉及一种透皮给药贴片、其制备方法及应用。


背景技术：

2.透皮给药系统由于其无创无痛和良好的患者依从性而受到极大关注。透皮给药的优点是避免了在口服给药时出现的首过效应，允许药物持续释放，另外它也避免了在注射给药时出现的针头恐惧症和疼痛不适感。而透皮给药最大的问题是解决角质层的屏障作用，以将药物输送到皮肤组织，并通过细胞和血管到达目标组织。
3.为解决这一问题，各种新的透皮给药技术逐渐被开发出来。微针为经皮给药的平台，易于穿透角质层，使大多数药物能够通过皮肤输送，且具有较高的药物生物利用度。典型的微针为锥形，长度为150-1500μm，宽度为50-250μm，尖端厚度为1-25μm，药物通常负载在微针内或微针表面，微针固定在底部的基底上形成阵列，微针阵列连接到贴片背面。微针一般分为固体微针、空心微针、涂层微针和溶解微针四种类型，其中溶解微针是一种很有前景的技术，将溶解微针插入皮肤后，负载药物通过微针溶解而释放、扩散。但是现有的微针贴片载药量不足，只能通过微针贴片本身溶解的药物进入体内，无法实现定量化、可控式的传输药物，无法达到较佳的治疗效果。
4.因此，亟需一种具有高载药量、能够定量化传输药物的透皮给药贴片。


技术实现要素：

5.本发明的目的是解决现有技术中透皮给药贴片载药量不足，且无法达到定量化传输药物的缺陷。
6.为了达到上述目的，本发明提供了一种透皮给药贴片，所述透皮给药贴片包含：柔性电极片，所述柔性电极片包含第一电极、第二电极以及连接在第一电极和第二电极上的导线，所述第一电极和第二电极构成同心环形结构，所述第一电极尺寸小于所述第二电极；
7.载药凝胶，设于第一电极上，所述载药凝胶尺寸不大于所述第一电极；
8.载药微针阵列，所述载药微针阵列包含：设于所述载药凝胶上的多孔背衬和设于所述多孔背衬上的可溶载药微针阵列；
9.导电凝胶，设于第二电极上，所述导电凝胶尺寸不大于所述第二电极；
10.防渗密封垫，位于所述第一电极和第二电极之间，用于阻断载药凝胶和导电凝胶的相互接触，防止短路。
11.较佳地，所述第一电极和第二电极为印刷在绝缘薄膜上的ag/agcl油墨。
12.较佳地，所述第一电极和第二电极印刷的形状分别为圆形和圆环形，所述圆形的直径为20～25mm，所述圆环形的内圆直径为30～35mm。
13.较佳地，所述透皮给药贴片还包含封装外壳，所述柔性电极片、载药凝胶、载药微针阵列、防渗密封垫、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中。
14.较佳地，载药凝胶电导率为0.5s/m～1.0s/m。
15.较佳地，按质量百分数计，所述载药凝胶包含以下组分：聚乙烯醇5％～15％，pedot:pss 1.5％～3％，离子型药物5％～10％，水余量，所述离子型药物包含盐酸利多卡因、盐酸丁丙诺啡、地塞米松磷酸钠、双氯芬酸钾中的任意一种。
16.较佳地，按质量百分数计，所述可溶载药微针阵列包含以下组分：基质材料10％～20％，羧甲基纤维素1％～5％，药物1％～5％，水余量，所述基质材料为透明质酸、聚乳酸、聚己内酯、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或任意两种以上的组合。
17.本发明还提供了一种如上述所述的透皮给药贴片的制备方法，包含：
18.s1，制备柔性电极片：在绝缘薄膜上印刷第一电极和第二电极，从所述第一电极和第二电极上分别引出导线，第一电极和第二电极构成同心环形结构，第一电极尺寸小于第二电极尺寸；
19.s2，制备导电凝胶：将琼脂糖和氯化钠溶解在热水中，待溶解后将其注入导电凝胶模具中，冷却得到导电凝胶；
20.s3，制备载药微针阵列：配制载药微针原液，将载药微针原液沉积到微针模具中静置，将多孔背衬放入微针模具背衬空间中，干燥脱模得到载药微针阵列；
21.s4，制备载药凝胶：配制聚乙烯醇溶液，加入pedot:pss混合均匀得到混合溶液，将所述混合溶液放入载药凝胶模具中，首先经冷冻解冻过程后再进行冷冻干燥得到凝胶；配制一定浓度的药物溶液，将干燥后的凝胶浸入药物溶液，得到载药凝胶；
22.s5，提供一封装外壳，将柔性电极片、防渗密封垫、载药凝胶、载药微针阵列、导电凝胶封装于封装外壳中，得到透皮给药贴片。
23.较佳地，步骤s5中包含：
24.s5.1，将防渗密封垫与柔性电极片粘连后，将所述载药凝胶、载药微针阵列、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中得到透皮给药贴片；
25.或者s5.1’，将载药凝胶、载药微针阵列、防渗密封垫、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中后，再一起放置于柔性电极片上，得到透皮给药贴片。
26.本发明还提供了一种透皮给药贴片的应用，所述透皮给药贴片用于离子型药物的给药。
27.本发明的有益效果：
28.(1)将溶解微针与离子导入技术相结合，制备得到一种具有一体化结构且具有高载药量的透皮给药贴片，当透皮给药贴片与外部控制电路连接通电后，在电迁移和电渗作用下，实现药物的被动扩散和主动离子导入相结合的给药策略：即载药微针阵列穿透皮肤角质层，与皮肤间质液接触后微针溶解并释放和扩散药物，同时载药凝胶中的药物通过多孔背衬和微针穿透皮肤角质层形成的微孔被动扩散和主动离子导入进入皮肤，在载药量大大提升情况下，协同实现显著的药物释放增强效果，以及具备电控优势能够达到定量传输药物和患者自我可控给药的效果；
29.(2)在同一个柔性电极片上同时印刷有阳极和阴极，且阳极和阴极采用同心环形结构，当透皮给药贴片贴敷于皮肤后，透皮给药贴片上微针阵列穿透皮肤，降低了皮肤阻抗值，故在此基础上减少了两电极之间的阻抗值(两电极之间的阻抗值指的是透皮给药贴片应用于皮肤后从阳极到皮肤再到阴极这一段电路之间的电阻值)，带正电离子药物通过阳
极离子导入，带负电离子药物通过阴极离子导入，对药物的离子导入具有增强作用；该结构的设计使得载药凝胶作为药物储库的同时作为一个导体与载药微针阵列相连接，当透皮给药贴片贴敷于皮肤后可形成一个导电回路，利于离子型药物的导入；
30.(3)使用过程中无创无痛且具有良好的患者依从性，各个组件通过组装的方式封装于封装外壳内，使得更换方便，能够达到长期的治疗效果；
31.(4)相比较于传统的微针贴片，透皮给药贴片具有高载药量，能够达到长期治疗的效果；
32.(5)适用于各种不同类型的药物的透皮递送，尤其适用于离子型药物，应用范围极其广泛，具有较大的应用前景。
附图说明
33.图1为透皮给药贴片的组装模型图。
34.图2为透皮给药贴片的组件分解图。
35.图3为透皮给药贴片的组件分解图的横截面示意图。
36.其中，1-柔性电极片，2-载药凝胶，3-载药微针阵列，4-导电凝胶，5-防渗密封垫，6-封装外壳。
具体实施方式
37.以下结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
38.离子导入技术是另一种具有广阔应用前景的透皮给药技术，它是指当电极极性相同时，利用较小的电流强度(通常小于0.5ma/cm2)将带电药物分子推入皮肤。离子导入法增强了药物进入和通过皮肤的转运，使药物可以程序化和受控的方式传递，易于获得应用。离子导入主要通过电迁移和电渗作用两种机制经皮肤传递药物。电迁移是指电离药物分子在外加电场作用下的有序运动。电渗是指流体在电场作用下沿某一方向运动，形成电渗流并驱动水合离子的运动。而离子导入技术与微针技术的结合能够进一步增强药物的透皮运输，且增强效果远远优于二者单独使用的效果。然而，目前并没有微针技术和离子导入技术联合使用的具有一体化结构且具有高载药量的透皮给药贴片。故本技术将微针技术与离子导入技术联合使用，制备得到一种高载药量的透皮给药贴片。
39.如图1所示，本发明提出一种透皮给药贴片，包含：柔性电极片1、载药凝胶2、载药微针阵列3、导电凝胶4、防渗密封垫5、封装外壳6。
40.柔性电极片1包含绝缘薄膜(作为衬底)、印刷在绝缘薄膜上的第一电极11和第二电极12、连接在第一电极11和第二电极12上的导线13。第一电极11和第二电极12为同心环形结构，所述第一电极11尺寸小于第二电极12。一些实施例中，所述的绝缘薄膜选择聚酰亚胺薄膜。第一电极11和第二电极12均为印刷在聚酰亚胺绝缘薄膜上的ag/agcl油墨，第一电极11和第二电极12印刷的形状为圆形和圆环形，所述圆形的直径为20～25mm，所述圆环形的外圆直径为40～45mm，所述圆环形的内圆直径为30～35mm。第一电极11和第二电极12可以根据透皮给药贴片负载的不同离子药物，分别作为阳极/阴极或阴极/阳极。当透皮给药贴片负载带正电离子药物时，阳极为圆形，阴极为圆环形；当透皮给药贴片负载带负电离子药物时，阴极为圆形，阳极为圆环形。
41.载药微针阵列3包含多孔背衬和原位成型在多孔背衬上的可溶载药微针阵列，其中利用医用无纺布作为多孔背衬，可溶载药微针阵列为聚合物可溶载药微针阵列，包含以下质量百分数的各组分：基质材料10％～20％、增强材料1％～5％、药物1％～5％、水余量。微针穿透角质层形成水性微孔，可以减小皮肤界面阻抗，对药物离子导入起到增强作用。所述基质材料为透明质酸、聚乳酸、聚已内酯或聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种，均为生物相容性和可生物降解性材料，保证载药微针阵列3的生物安全性。增强材料为羧甲基纤维素，提升载药微针阵列3的力学强度。药物为离子型药物，既可以是带正电离子如盐酸利多卡因、盐酸丁丙诺啡等，也可以是带负电离子如地塞米松磷酸钠、双氯芬酸钾等，满足离子导入技术的应用特点。所述载药微针阵列3负载的药物含量固定。
42.载药凝胶2作为药物储库，与第一电极11相连接，尺寸与所述第一电极11相同，载药凝胶2电导率为0.5s/m～1.0s/m。所述载药微针阵列3的多孔背衬与所述载药凝胶2相连接，有效解决了二者之间的界面药物传输问题。载药凝胶2包含以下质量百分数的各组分：聚乙烯醇5％～15％、pedot:pss 1.5％～3％、药物5％～10％、水余量。所述载药凝胶2可以根据实际应用情况来调整负载药物的含量。其中，pedot:pss是目前商业上使用较多的导电聚合物，由pedot和pss两部分组成，但是产品上两者是不可分割的，也被当做一种东西来看，其结构式如式i所示：
[0043][0044]
导电凝胶4与所述第二电极12相连接，尺寸与所述第二电极12相同，所述导电凝胶4包含以下质量百分数的各组分：琼脂糖10％～20％、氯化钠1％～5％、水余量。
[0045]
防渗密封垫5的材质为聚四氟乙烯、尼龙、天然橡胶中的任意一种，具有绝缘性，所述防渗密封垫5位于所述载药凝胶2和导电凝胶4之间，用于阻断载药凝胶2和导电凝胶4的相互接触，避免所述透皮给药贴片在连接外部控制电路通电后出现短路现象。
[0046]
给药机理：将所述透皮给药贴片贴敷于皮肤上时，载药微针阵列穿透皮肤角质层，与皮肤间质液接触后微针溶解并释放和扩散药物，另一方面，当透皮给药贴片与外部控制电路连接通电后，在电迁移和电渗作用下，带电离子型药物通过多孔背衬和微针穿透皮肤角质层形成的微孔进入皮肤，实现了药物被动扩散和主动离子导入相结合的给药策略。
[0047]
可以理解的是，本发明中，载药微针阵列中所载的药物和载药凝胶中所载的药物可以有多种组合方式，继而产生不同的给药策略。
[0048]
组合一：载药微针阵列中载有非离子型药物，载药凝胶中载有离子型药物，透皮给药贴片与外部控制电路连接通电，当载药微针阵列穿透皮肤角质层，载药微针阵列与皮肤间质液接触后微针溶解并释放和被动扩散非离子型药物，载药凝胶中的离子型药物通过主动离子导入法进入皮肤。
[0049]
组合二：载药微针阵列中载有离子型药物，载药凝胶中载有离子型药物，透皮给药贴片与外部控制电路连接通电，当载药微针阵列穿透皮肤角质层，载药微针阵列与皮肤间质液接触后微针溶解并释放和被动扩散离子型药物，载药凝胶中的离子型药物通过主动离子导入法进入皮肤。
[0050]
组合三：载药微针阵列中载有离子型药物也有非离子型药物，载药凝胶中载有离子型药物，透皮给药贴片与外部控制电路连接通电，当载药微针阵列穿透皮肤角质层，载药微针阵列与皮肤间质液接触后微针溶解并释放和被动扩散离子型药物和非离子性药物，载药凝胶中的离子型药物通过主动离子导入法进入皮肤。
[0051]
本发明提出一种透皮给药贴片的制备方法，包含：
[0052]
s1，制备柔性电极片：在聚酰亚胺薄膜上印刷ag/agcl油墨，印刷图案为同圆心的圆形和圆环形，分别作为柔性电极片的阳极和阴极，阳极和阴极为同心环形结构，阳极尺寸小于阴极尺寸；阳极圆形的直径为20～25mm，阴极圆环形的外圆直径为40～45mm，阴极圆环形的内圆直径为30～35mm。将准备好的两根导线从没有印刷图案的一侧穿过聚酰亚胺薄膜分别连接到阳极和阴极上，并进行焊锡处理，保证连接的稳定性；
[0053]
s2，制备导电凝胶：将琼脂糖溶解在95～100℃热水中，待完全溶解后加入氯化钠，再将其注入导电凝胶模具中，导电凝胶模具的尺寸与柔性电极片的阴极尺寸相同，自然冷却到30℃即完成导电凝胶的制备；
[0054]
s3，制备载药微针阵列：(1)首先配制载药微针原液，制备方法为将基质材料10％～20％，增强材料1％～5％，药物1％～5％，水余量，四种成分混合均匀溶解；(2)将医用无纺布剪裁成与阳极圆形尺寸相同的大小形状，作为多孔背衬原材料备用；(3)将微针模具进行plasma处理15min，再将载药微针原液沉积到模具中并静置两小时，再将剪切好的医用无纺布放入微针模具背衬空间中，然后在室温下干燥24h，脱模后得到载药微针阵列；
[0055]
s4，制备载药凝胶：(1)按照聚乙烯醇：水＝1:10的重量比，在水中边搅拌边缓慢加入聚乙烯醇，冷搅拌15min，然后在95℃、200rpm下搅拌至溶液澄清透明得到聚乙烯醇溶液；(2)将预先准备好的1.3wt％的pedot:pss水分散液与10％(w/v)的聚乙烯醇溶液以1：1的体积比混合，搅拌2h至均匀，得到混合溶液；(3)将混合溶液注入载药凝胶模具中，载药凝胶模具的尺寸与柔性电极片的阳极尺寸相同，然后将其经冷冻解冻过程后再冷冻干燥。其中，冷冻解冻过程使混合溶液凝胶化，顺利形成凝胶三维网络结构，再进行冷冻干燥得到气凝胶，便于后续将干燥后的凝胶浸入药物溶液利用凝胶的溶胀行为制备载药凝胶；(4)配制药物溶液，即将离子型药物：水两种物料按一定重量比例混合均匀溶解；(5)将冷冻干燥后的凝胶浸泡在药物溶液中48h，得到载药凝胶；
[0056]
s5，封装：利用3m医用胶带将防渗密封垫与柔性电极片粘连后，将导电凝胶与柔性电极片的阴极或阳极直接接触连接，载药凝胶与柔性电极片的阳极或阴极直接接触连接，
将所述载药凝胶、载药微针阵列、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中，得到透皮给药贴片；也可以先将载药凝胶、载药微针阵列、防渗密封垫、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中，再一起放置于柔性电极片上，得到透皮给药贴片。
[0057]
实施例1
[0058]
本发明提出一种透皮给药贴片的制备方法，包含：
[0059]
s1，制备柔性电极片：在45mm
×
45mm
×
0.5mm的聚酰亚胺薄膜上印刷ag/agcl油墨，印刷图案为同圆心的圆形和圆环形，分别作为柔性电极片的阳极和阴极，阳极和阴极为同心环形结构，阳极尺寸小于阴极尺寸；阳极圆形的直径为23mm，阴极圆环形的外圆直径为42mm，阴极圆环形的内圆直径为33mm。将准备好的两根导线从没有印刷图案的一侧穿过聚酰亚胺薄膜分别连接到阳极和阴极上，并进行焊锡处理，保证连接的稳定性；
[0060]
s2，制备导电凝胶：将琼脂糖溶解在100℃热水中，待完全溶解后加入氯化钠，再将其注入导电凝胶模具中，导电凝胶模具的尺寸与柔性电极片的阴极尺寸相同，自然冷却到30℃即完成导电凝胶的制备；
[0061]
s3，制备载药微针阵列：(1)首先配制载药微针原液，制备方法为将聚乙烯吡咯烷酮：羧甲基纤维素：盐酸利多卡因：水四种物料按照10:1:8:100的重量比例混合搅拌至溶解均匀；(2)将医用无纺布剪裁成与阳极圆形尺寸相同的大小形状即直径为23mm的圆形，作为多孔背衬原材料备用；(3)将微针模具进行plasma处理15min，再将400μl载药微针原液沉积到模具中并静置两小时，再将剪切好的医用无纺布放入微针模具背衬空间中，然后在室温下干燥24h，脱模后得到载药微针阵列，微针模具尺寸为微针深度650μm、微针边长320μm
×
320μm、微针数量400针、微针模具凹槽直径为23mm、凹槽深度2mm；
[0062]
s4，制备载药凝胶：(1)按照聚乙烯醇：水＝1:10的重量比，在水中边搅拌边缓慢加入聚乙烯醇，冷搅拌15min，然后在95℃、200rpm下搅拌至溶液澄清透明得到聚乙烯醇溶液；(2)将预先准备好的1.3wt％的pedot:pss水分散液与10％(w/v)的聚乙烯醇溶液以1：1的体积比混合，搅拌2h至均匀，得到混合溶液；(3)将混合溶液注入载药凝胶模具中，载药凝胶模具的尺寸与柔性电极片的阳极尺寸相同，然后将其放置在-24℃下冷冻24h，然后取出放置在4℃下3h，重复此冷冻解冻过程三次，再将其冷冻干燥72h；(4)配制盐酸利多卡因溶液，即将盐酸利多卡因：水两种物料按1:5的重量比例混合均匀溶解；(5)将冷冻干燥后的凝胶浸泡在药物溶液中48h，得到载药凝胶；
[0063]
s5，封装：利用3m医用胶带将防渗密封垫与柔性电极片粘连后，将导电凝胶与柔性电极片的阴极直接接触连接，载药凝胶与柔性电极片的阳极直接接触连接，将所述载药凝胶、载药微针阵列、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中，得到透皮给药贴片；也可以先将载药凝胶、载药微针阵列、防渗密封垫、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中，再一起放置于柔性电极片上，得到透皮给药贴片。
[0064]
给药机理：将所述透皮给药贴片贴敷于皮肤上时，载药微针阵列穿透皮肤角质层，与皮肤间质液接触后微针溶解并释放和扩散盐酸利多卡因，另一方面，当透皮给药贴片与外部控制电路连接通电后，在电迁移和电渗作用下，盐酸利多卡因通过多孔背衬和微针穿透皮肤角质层形成的微孔进入皮肤，实现了药物被动扩散和主动离子导入相结合的给药策略。
[0065]
实施例2
[0066]
本发明提出一种透皮给药贴片的制备方法，包含：
[0067]
s1，制备柔性电极片：在45mm
×
45mm
×
0.5mm的聚酰亚胺薄膜上印刷ag/agcl油墨，印刷图案为同圆心的圆形和圆环形，分别作为柔性电极片的阳极和阴极，阳极和阴极为同心环形结构，阳极尺寸小于阴极尺寸；阳极圆形的直径为23mm，阴极圆环形的外圆直径为42mm，阴极圆环形的内圆直径为33mm。将准备好的两根导线从没有印刷图案的一侧穿过聚酰亚胺薄膜分别连接到阳极和阴极上，并进行焊锡处理，保证连接的稳定性；
[0068]
s2，制备导电凝胶：将琼脂糖溶解在100℃热水中，待完全溶解后加入氯化钠，再将其注入导电凝胶模具中，导电凝胶模具的尺寸与柔性电极片的阴极尺寸相同，自然冷却到30℃即完成导电凝胶的制备；
[0069]
s3，制备载药微针阵列：(1)首先配制载药微针原液，制备方法为将透明质酸：羧甲基纤维素：盐酸丁丙诺啡：水四种物料按照30:1:1:200的重量比例混合搅拌至溶解均匀；(2)将医用无纺布剪裁成与阳极圆形尺寸相同的大小形状即直径为23mm的圆形，作为多孔背衬原材料备用；(3)将微针模具进行plasma处理15min，再将400μl载药微针原液沉积到模具中并静置两小时，再将剪切好的医用无纺布放入微针模具背衬空间中，然后在室温下干燥24h，脱模后得到载药微针阵列，微针模具尺寸为微针深度650μm、微针边长320μm
×
320μm、微针数量400针、微针模具凹槽直径为23mm、凹槽深度2mm；
[0070]
s4，制备载药凝胶：(1)按照聚乙烯醇：水＝1:10的重量比，在水中边搅拌边缓慢加入聚乙烯醇，冷搅拌15min，然后在95℃、200rpm下搅拌至溶液澄清透明得到聚乙烯醇溶液；(2)将预先准备好的1.3wt％的pedot:pss水分散液与10％(w/v)的聚乙烯醇溶液以1：1的体积比混合，搅拌2h至均匀，得到混合溶液；(3)将混合溶液注入载药凝胶模具中，载药凝胶模具的尺寸与柔性电极片的阳极尺寸相同，然后将其放置在-24℃下冷冻24h，然后取出放置在4℃下3h，重复此冷冻解冻过程三次，再将其冷冻干燥72h；(4)配制盐酸丁丙诺啡溶液，即将盐酸丁丙诺啡：水两种物料按1:100的重量比例混合均匀溶解；(5)将冷冻干燥后的凝胶浸泡在药物溶液中48h，得到载药凝胶；
[0071]
s5，封装：利用3m医用胶带将防渗密封垫与柔性电极片粘连后，将导电凝胶与柔性电极片的阴极直接接触连接，载药凝胶与柔性电极片的阳极直接接触连接，将所述载药凝胶、载药微针阵列、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中，得到透皮给药贴片；也可以先将载药凝胶、载药微针阵列、防渗密封垫、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中，再一起放置于柔性电极片上，得到透皮给药贴片。
[0072]
给药机理：将所述透皮给药贴片贴敷于皮肤上时，载药微针阵列穿透皮肤角质层，与皮肤间质液接触后微针溶解并释放和扩散盐酸丁丙诺啡，另一方面，当透皮给药贴片与外部控制电路连接通电后，在电迁移和电渗作用下，盐酸丁丙诺啡通过多孔背衬和微针穿透皮肤角质层形成的微孔进入皮肤，实现了药物被动扩散和主动离子导入相结合的给药策略。
[0073]
实施例3
[0074]
本发明提出一种透皮给药贴片的制备方法，包含：
[0075]
s1，制备柔性电极片：在45mm
×
45mm
×
0.5mm的聚酰亚胺薄膜上印刷ag/agcl油墨，印刷图案为同圆心的圆形和圆环形，分别作为柔性电极片的阴极和阳极，阳极和阴极为同心环形结构，阴极尺寸小于阳极尺寸；阴极圆形的直径为23mm，阳极圆环形的外圆直径为
42mm，阳极圆环形的内圆直径为33mm。将准备好的两根导线从没有印刷图案的一侧穿过聚酰亚胺薄膜分别连接到阳极和阴极上，并进行焊锡处理，保证连接的稳定性；
[0076]
s2，制备导电凝胶：将琼脂糖溶解在100℃热水中，待完全溶解后加入氯化钠，再将其注入导电凝胶模具中，导电凝胶模具的尺寸与柔性电极片的阳极尺寸相同，自然冷却到30℃即完成导电凝胶的制备；
[0077]
s3，制备载药微针阵列：(1)首先配制载药微针原液，制备方法为将聚乳酸：羧甲基纤维素：地塞米松磷酸钠：水四种物料按照12:1:10:100的重量比例混合搅拌至溶解均匀；(2)将医用无纺布剪裁成与阴极圆形尺寸相同的大小形状即直径为23mm的圆形，作为多孔背衬原材料备用；(3)将微针模具进行plasma处理15min，再将400μl载药微针原液沉积到模具中并静置两小时，再将剪切好的医用无纺布放入微针模具背衬空间中，然后在室温下干燥24h，脱模后得到载药微针阵列，微针模具尺寸为微针深度650μm、微针边长320μm
×
320μm、微针数量400针、微针模具凹槽直径为23mm、凹槽深度2mm；
[0078]
s4，制备载药凝胶：(1)按照聚乙烯醇：水＝1:10的重量比，在水中边搅拌边缓慢加入聚乙烯醇，冷搅拌15min，然后在95℃、200rpm下搅拌至溶液澄清透明得到聚乙烯醇溶液；(2)将预先准备好的1.3wt％的pedot:pss水分散液与10％(w/v)的聚乙烯醇溶液以1：1的体积比混合，搅拌2h至均匀，得到混合溶液；(3)将混合溶液注入载药凝胶模具中，载药凝胶模具的尺寸与柔性电极片的阴极尺寸相同，然后将其放置在-24℃下冷冻24h，然后取出放置在4℃下3h，重复此冷冻解冻过程三次，再将其冷冻干燥72h；(4)配制地塞米松磷酸钠溶液，即将地塞米松磷酸钠：水两种物料按1:4的重量比例混合均匀溶解；(5)将冷冻干燥后的凝胶浸泡在药物溶液中48h，得到载药凝胶；
[0079]
s5，封装：利用3m医用胶带将防渗密封垫与柔性电极片粘连后，将导电凝胶与柔性电极片的阳极直接接触连接，载药凝胶与柔性电极片的阴极直接接触连接，将所述载药凝胶、载药微针阵列、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中，得到透皮给药贴片；也可以先将载药凝胶、载药微针阵列、防渗密封垫、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中，再一起放置于柔性电极片上，得到透皮给药贴片。
[0080]
给药机理：将所述透皮给药贴片贴敷于皮肤上时，载药微针阵列穿透皮肤角质层，与皮肤间质液接触后微针溶解并释放和扩散地塞米松磷酸钠，另一方面，当透皮给药贴片与外部控制电路连接通电后，在电迁移和电渗作用下，地塞米松磷酸钠通过多孔背衬和微针穿透皮肤角质层形成的微孔进入皮肤，实现了药物被动扩散和主动离子导入相结合的给药策略。
[0081]
实施例4
[0082]
本发明提出一种透皮给药贴片的制备方法，包含：
[0083]
s1，制备柔性电极片：在45mm
×
45mm
×
0.5mm的聚酰亚胺薄膜上印刷ag/agcl油墨，印刷图案为同圆心的圆形和圆环形，分别作为柔性电极片的阴极和阳极，阳极和阴极为同心环形结构，阴极尺寸小于阳极尺寸；阴极圆形的直径为23mm，阳极圆环形的外圆直径为42mm，阳极圆环形的内圆直径为33mm。将准备好的两根导线从没有印刷图案的一侧穿过聚酰亚胺薄膜分别连接到阳极和阴极上，并进行焊锡处理，保证连接的稳定性；
[0084]
s2，制备导电凝胶：将琼脂糖溶解在100℃热水中，待完全溶解后加入氯化钠，再将其注入导电凝胶模具中，导电凝胶模具的尺寸与柔性电极片的阳极尺寸相同，自然冷却到
30℃即完成导电凝胶的制备；
[0085]
s3，制备载药微针阵列：(1)首先配制载药微针原液，制备方法为将聚己内酯：羧甲基纤维素：双氯芬酸钾：水四种物料按照18:1:5:100的重量比例混合搅拌至溶解均匀；(2)将医用无纺布剪裁成与阴极圆形尺寸相同的大小形状即直径为23mm的圆形，作为多孔背衬原材料备用；(3)将微针模具进行plasma处理15min，再将400μl载药微针原液沉积到模具中并静置两小时，再将剪切好的医用无纺布放入微针模具背衬空间中，然后在室温下干燥24h，脱模后得到载药微针阵列，微针模具尺寸为微针深度650μm、微针边长320μm
×
320μm、微针数量400针、微针模具凹槽直径为23mm、凹槽深度2mm；
[0086]
s4，制备载药凝胶：(1)按照聚乙烯醇：水＝1:10的重量比，在水中边搅拌边缓慢加入聚乙烯醇，冷搅拌15min，然后在95℃、200rpm下搅拌至溶液澄清透明得到聚乙烯醇溶液；(2)将预先准备好的1.3wt％的pedot:pss水分散液与10％(w/v)的聚乙烯醇溶液以1：1的体积比混合，搅拌2h至均匀，得到混合溶液；(3)将混合溶液注入载药凝胶模具中，载药凝胶模具的尺寸与柔性电极片的阴极尺寸相同，然后将其放置在-24℃下冷冻24h，然后取出放置在4℃下3h，重复此冷冻解冻过程三次，再将其冷冻干燥72h；(4)配制双氯芬酸钾溶液，即将双氯芬酸钾：水两种物料按1:15的重量比例混合均匀溶解；(5)将冷冻干燥后的凝胶浸泡在药物溶液中48h，得到载药凝胶；
[0087]
s5，封装：利用3m医用胶带将防渗密封垫与柔性电极片粘连后，将导电凝胶与柔性电极片的阳极直接接触连接，载药凝胶与柔性电极片的阴极直接接触连接，将所述载药凝胶、载药微针阵列、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中，得到透皮给药贴片；也可以先将载药凝胶、载药微针阵列、防渗密封垫、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中，再一起放置于柔性电极片上，得到透皮给药贴片。
[0088]
给药机理：将所述透皮给药贴片贴敷于皮肤上时，载药微针阵列穿透皮肤角质层，与皮肤间质液接触后微针溶解并释放和扩散双氯芬酸钾，另一方面，当透皮给药贴片与外部控制电路连接通电后，在电迁移和电渗作用下，双氯芬酸钾通过多孔背衬和微针穿透皮肤角质层形成的微孔进入皮肤，实现了药物被动扩散和主动离子导入相结合的给药策略。
[0089]
综上所述，本发明将同时印刷有阳极和阴极的柔性电极片与载有离子型药物的凝胶组装一体得到一种高载药量的透皮给药贴片，将微针贴片技术与离子导入技术相结合，一方面，载药微针阵列与皮肤间质液接触后微针溶解并释放和扩散药物，载药凝胶中药物经微针产生的微孔被动扩散至皮肤内，另一方面，当透皮给药贴片连接外部电路进行通电时，离子型药物通过主动离子导入法进入皮肤，实现协同的给药策略，既增强了药物释放效果，也可通过调整外部控制电路输入的电流大小以及通电时间控制离子导入部分的药物传输量实现定量化传输的效果，尤其对于输送离子型药物具有更好的效果。
[0090]
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

技术特征：
1.一种透皮给药贴片，其特征在于，所述透皮给药贴片包含：柔性电极片，所述柔性电极片包含第一电极、第二电极以及连接在第一电极和第二电极上的导线，所述第一电极和第二电极构成同心环形结构，所述第一电极尺寸小于所述第二电极；载药凝胶，设于第一电极上，所述载药凝胶尺寸不大于所述第一电极；载药微针阵列，所述载药微针阵列包含：设于所述载药凝胶上的多孔背衬和设于所述多孔背衬上的可溶载药微针阵列；导电凝胶，设于第二电极上，所述导电凝胶尺寸不大于所述第二电极；防渗密封垫，位于所述第一电极和第二电极之间，用于阻断载药凝胶和导电凝胶的相互接触，防止短路。2.如权利要求1所述的透皮给药贴片，其特征在于，所述第一电极和第二电极为印刷在绝缘薄膜上的ag/agcl油墨。3.如权利要求1所述的透皮给药贴片，其特征在于，所述第一电极和第二电极印刷的形状分别为圆形和圆环形，所述圆形的直径为20～25mm，所述圆环形的内圆直径为30～35mm。4.如权利要求1所述的透皮给药贴片，其特征在于，所述透皮给药贴片还包含封装外壳，所述柔性电极片、载药凝胶、载药微针阵列、防渗密封垫、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中。5.如权利要求1所述的透皮给药贴片，其特征在于，所述载药凝胶电导率为0.5s/m～1.0s/m。6.如权利要求1所述的透皮给药贴片，其特征在于，按质量百分数计，所述载药凝胶包含以下组分：聚乙烯醇5％～15％，pedot:pss 1.5％～3％，离子型药物5％～10％，水余量，所述离子型药物包含盐酸利多卡因、盐酸丁丙诺啡、地塞米松磷酸钠、双氯芬酸钾中的任意一种。7.如权利要求1所述的透皮给药贴片，其特征在于，按质量百分数计，所述可溶载药微针阵列包含以下组分：基质材料10％～20％，羧甲基纤维素1％～5％，药物1％～5％，水余量，所述基质材料为透明质酸、聚乳酸、聚己内酯、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或任意两种以上的组合。8.一种如权利要求1～7中任意一项所述透皮给药贴片的制备方法，其特征在于，包含：s1，制备柔性电极片：在绝缘薄膜上印刷第一电极和第二电极，从所述第一电极和第二电极上分别引出导线，第一电极和第二电极构成同心环形结构，第一电极尺寸小于第二电极尺寸；s2，制备导电凝胶：将琼脂糖和氯化钠溶解在热水中，待溶解后将其注入导电凝胶模具中，冷却得到导电凝胶；s3，制备载药微针阵列：配制载药微针原液，将载药微针原液沉积到微针模具中静置，将多孔背衬放入微针模具背衬空间中，干燥脱模得到载药微针阵列；s4，制备载药凝胶：配制聚乙烯醇溶液，加入pedot:pss混合均匀得到混合溶液，将所述混合溶液放入载药凝胶模具中，首先经冷冻解冻过程后再进行冷冻干燥得到凝胶；配制一定浓度的药物溶液，将干燥后的凝胶浸入药物溶液，得到载药凝胶；s5，提供一封装外壳，将柔性电极片、防渗密封垫、载药凝胶、载药微针阵列、导电凝胶封装于封装外壳中，得到透皮给药贴片。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤s5中包含：s5.1，将防渗密封垫与柔性电极片粘连后，将所述载药凝胶、载药微针阵列、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中得到透皮给药贴片；或者s5.1’，将载药凝胶、载药微针阵列、防渗密封垫、导电凝胶依次嵌套封装于封装外壳中后，再一起放置于柔性电极片上，得到透皮给药贴片。10.一种如权利要求1～7中任意一项所述的透皮给药贴片的应用，其特征在于，所述透皮给药贴片用于离子型药物的给药。

技术总结
本发明公开了一种透皮给药贴片、其制备方法及应用，所述透皮给药贴片包含柔性电极片，所述柔性电极片包含第一电极、第二电极、导线，所述第一电极和第二电极为同心环形结构，所述第一电极尺寸小于第二电极；载药凝胶，所述载药凝胶尺寸与所述第一电极相同，设于第一电极上；载药微针阵列，所述载药微针阵列包含多孔背衬和设于多孔背衬上的可溶载药微针阵列，所述载药微针阵列的多孔背衬设于所述载药凝胶上；导电凝胶，所述导电凝胶尺寸与所述第二电极相同，设于第二电极上；防渗密封垫，所述防渗密封垫位于所述第一电极和第二电极之间。所述透皮给药贴片具有高载药量，实现药物释放增强效果的同时，达到定量化传输药物，具有较大的应用前景。应用前景。应用前景。


技术研发人员：王刚 姜虹 孙宇 季旺盛 王越 蔡秉岳 王婷
受保护的技术使用者：上海交通大学医学院附属第九人民医院
技术研发日：2023.05.25
技术公布日：2023/8/13