一种载药导电凝胶、其制备方法及其在离子导入技术中的应用

1.本发明属于生物医药领域，涉及高分子材料技术，具体涉及一种载药导电凝胶的制备方法及其在离子导入技术中的应用。


背景技术：

2.离子导入技术是利用直流电流将药物离子经由电极定位导入皮肤或粘膜或者伤口，从而进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法，是一种具有广阔应用前景的透皮给药技术。该技术通过离子导入装置对皮肤施加低强度电流，能将药物分子推入皮肤，有助于增强带电或中性药物分子(不荷电的中性药物分子在电场的作用下，增加了水对皮肤的渗透、增加了皮肤的水合，而非电流的直接作用)的经皮递送。
3.离子导入装置通常由电源、控制电路、电极和药物储库四部分组成。其中，电源可以通过控制电路控制阳极和阴极这两个电极与皮肤之间导电通路的开闭。两个电极分别连接到两个药物储库(一个药物储库含有小分子药物或大分子药物，另一个药物储库含有生理相容的盐，如nacl)。在药物离子导入皮肤的过程中，该药物储库也会与皮肤进行离子交换，以保持两个电极药物储库的电中性。工作状态下，两个药物储库均与皮肤接触，阳极电极和相连药物储库将带正电的芬太尼离子输送到体内(以芬太尼为例)；阴极电极和相连药物储库闭合电路。在给药过程中，为了保持阳极和阴极药物储库内的电荷中性，阳离子和阴离子与身体进行交换，从而将芬太尼阳离子输送到皮肤中，并从身体中提取氯离子和钠离子。
4.药物储库通常是以贴片的形式，由于水凝胶十分利于药物递送，能实现药物负载与释放，且具有良好的生物相容性和粘附性。目前，主要是应用凝胶作为离子导入装置的药物储库，例如，pva凝胶非常适合作为离子导入技术研究的模型水凝胶，但由于其导电性较差以及载药量有限在应用过程中还存在诸多问题。
5.鉴于此，确有必要开发一种具有良好导电性及高载药量的导电凝胶。


技术实现要素：

6.本发明的目的是提高凝胶的导电性和载药量。
7.为了达到上述目的，本发明提供了一种载药导电凝胶的制备方法，该方法包含：
8.步骤1，将聚乙烯醇与去离子水混合，获得澄清的a液；
9.步骤2，将导电填料与去离子水混合，获得均匀的b液；
10.步骤3，将所述a液与b液混合，得到均匀的c液；
11.步骤4，将所述c液进行冷冻-解冻过程若干次，得到凝胶；
12.步骤5，将所述凝胶冷冻干燥，得到气凝胶；
13.步骤6，将所述气凝胶浸泡在待载药的药物溶液中，得到载药导电凝胶，所述药物溶液包含小分子药物溶液和/或大分子药物溶液。
14.可选地，所述聚乙烯醇为中聚合度聚乙烯醇，分子量为12～15万。
15.可选地，所述a液中，聚乙烯醇浓度为10％(w/v)-15％(w/v)；所述b液中，导电填料在b液中所占质量分数为1wt％-5wt％；步骤3中，所述a液与b液的体积比为2:1～1:2。
16.可选地，所述导电填料为pedot:pss、聚吡咯、碳纳米管、石墨烯中的任意一种或任意两种以上的组合。
17.可选地，步骤4中包含2-10次冷冻-解冻过程；所述冷冻-解冻过程中，冷冻温度为-30～-20℃，冷冻时间为20-30h，解冻温度为4℃-6℃，解冻时间为3-5h。
18.可选地，步骤5中，冷冻干燥温度为-80～-50℃，时间为72-96h。
19.可选地，步骤5中，在进行冷冻干燥之前还进行预冷冻，温度为-30～-20℃、冷冻时间为20-30h。
20.可选地，所述小分子药物溶液包含芬太尼、舒马曲坦；所述大分子药物溶液包含胰岛素、生长激素；所述气凝胶在药物溶液中浸泡时间为48-72h。
21.本发明还提供了一种载药导电凝胶，其通过上述的制备方法制备得到。
22.本发明还提供了一种上述的载药导电凝胶在离子导入技术中的应用，所述载药导电凝胶作为离子导入技术所需的药物储库，用于经皮给药。
23.与现有技术相比，本发明的有益效果至少包含：
24.本发明通过冷冻解冻法诱导凝胶化，形成三维多孔网状结构的气凝胶，以提高凝胶的导电性，通过气凝胶的溶胀过程以提高载药量，且安全无毒。气凝胶的三维多孔网状结构能提高载药量及导电性；所制备的载药导电凝胶具有良好的导电性以及高载药量，非常适合作为离子导入技术所需的药物储库，在经皮给药领域具有很高的应用前景。
25.且，本发明的载药导电凝胶制备过程安全简单、成本低且不会引入小分子有毒物质，保障了生物安全性。还可通过调整冷冻解冻循环的次数来调整三维多孔网状结构的孔隙率以及孔径大小，进而改变凝胶的导电性及溶胀性能(载药量)。
附图说明
26.图1为实施例1-3制备的载药导电凝胶实物照片。
27.图2为实施例1-3制备的气凝胶扫描电镜图。
28.图3为实施例1-3制备的导电凝胶的导电性能柱形图。
29.图4为实施例3制备的导电凝胶的导电性演示图。
30.图5为实施例1-3制备的导电凝胶的压缩模量柱形图。
31.图6为实施例1-3制备的导电凝胶的载药能力(溶胀动力学)比较折线图。
具体实施方式
32.在离子导入技术中，直流电离子导入法的原理是根据直流电场内同性电荷相排斥，异性电荷相吸引的原理，将药物离子通过完整的皮肤或者黏膜导入人体中，可将不同电荷的离子导入体内，阳离子从阳极导入，阴离子从阴极导入。作为离子导入装置的药物储库的导电性越好，离子导入的效率越高，载药量越大，经皮给药的效率越高。
33.为此，本发明通过制备一种具有三维多孔网状结构的气凝胶作为药物载体，其在待载药的药物溶液中浸泡，溶胀，可实现高载药量。在加入导电填料提高导电性的基础上，
凝胶通过溶胀行为负载药物后，药物离子同时也会作为载流子，进而进一步提高导电性。
34.本发明提供的载药导电凝胶的制备方法包含：
35.步骤1，将聚乙烯醇与去离子水混合，获得澄清的a液。
36.一些实施例中，在去离子水中边搅拌边缓慢加入聚乙烯醇，先冷搅拌15min，随后边升温至95℃边在200rpm下搅拌至溶液澄清透明，此时得到a液。
37.一般来说，聚合度增大，水溶液粘度增大，成膜后的强度和耐溶剂性提高，但水中溶解性、成膜后伸长率下降。本发明的聚乙烯醇采用中聚合度聚乙烯醇，分子量为12～15万。
38.步骤2，将导电填料与去离子水混合，获得澄清的b液。
39.所述导电填料用于提高凝胶的导电性，可以选择pedot:pss、聚吡咯、碳纳米管、石墨烯中的任意一种或任意两种以上的组合。由于pedot:pss、聚吡咯具有良好生物相容性和较高的电导率，碳纳米管、石墨烯具有较高的电导率，一些实施例中，也可以根据需要将pedot:pss或聚吡咯与碳纳米管或石墨烯混合使用。
40.本发明所述的pedot:pss的中文名称为聚(3,4-乙烯二氧噻吩)-聚(苯乙烯磺酸盐)，cas号为155090-83-8。
41.步骤3，将所述a液与b液混合，得到澄清的c液。
42.为了获得三维多孔网状结构的气凝胶，所述a液中，聚乙烯醇浓度为10％(w/v)-15％(w/v)；所述b液中，导电填料在b液中所占质量分数为1wt％-5wt％；步骤3中，所述a液与b液的体积比为2:1～1:2，一些实施例中，所述a液与b液的体积比为1:1。
43.步骤4，将所述c液进行冷冻-解冻过程若干次，得到凝胶。
44.一些实施例中，该步骤可以包含2-10次冷冻-解冻过程。循环次数与导电性、载药量相关。可以通过调控冷冻-解冻过程循环的次数来调整三维多孔网状结构的孔隙率以及孔径大小，进而改变凝胶的导电性及溶胀性能(载药量)。
45.冷冻-解冻过程中，冷冻温度为-30～-20℃，冷冻时间为20-30h，解冻温度为4℃-6℃，解冻时间为3-5h。
46.步骤5，将所述凝胶冷冻干燥，得到气凝胶。
47.所述凝胶可在-80～-50℃的温度范围内进行冷冻干燥，若温度低于该范围可能导致干燥时间增加、能耗增加。本例中，冷冻干燥温度为-65℃，时间为72-96h。在冷冻解冻循环完成以后，再利用冷冻干燥过程得到气凝胶，该处理方法简单高效，且所得气凝胶具有规范的三维多孔网状结构。
48.一些实施例中，在进行冷冻干燥之前还进行预冷冻，温度为-30～-20℃、冷冻时间为20-30h。预冷冻的目的是使水凝胶中的水分变为固态冰，然后再进行后续冷冻干燥过程。
49.步骤6，将所述气凝胶浸泡在待载药的药物溶液中，得到载药导电凝胶，所述药物溶液包含小分子药物溶液和/或大分子药物溶液。
50.所述小分子药物溶液包含芬太尼、舒马曲坦等；所述大分子药物溶液包含胰岛素、生长激素等。
51.所述气凝胶在药物溶液中浸泡时间为48-72h。将气凝胶浸泡在药物溶液中，利用凝胶的溶胀行为负载药物，该载药过程安全无毒，不会引入小分子有毒物质且简单易操作。
52.由于所得载药导电凝胶具有良好导电性及高载药量，本发明的载药导电凝胶可用
于离子导入技术中，所述载药导电凝胶作为离子导入技术所需的药物储库，经皮给药。
53.下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
54.实施例1
55.先量取10ml去离子水加入到带有搅拌子的玻璃瓶中，在200rpm下边搅拌边缓慢加入1g聚乙烯醇，先冷搅拌15min，然后边升温至95℃边在200rpm下搅拌至溶液澄清透明，得到a液。
56.将0.2g pedot:pss加入10ml去离子水中，搅拌两小时混合分散均匀得到b液。
57.量取2ml a液、2ml b液加入到带有搅拌子的玻璃瓶中，搅拌两小时混合均匀得到c液。
58.将c液倒入圆柱形模具中，于-24℃冷冻室中冷冻24h，冷冻结束后将其放入4℃冷藏室中3h，得到凝胶，此过程为冷冻解冻循环一次。将所得凝胶再放入-24℃冷冻室中冷冻24h，冷冻结束后将其放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥温度为-65℃，时间为72h，得到气凝胶。
59.称取0.001g芬太尼，加入20ml去离子水中，然后搅拌均匀溶解得到药物溶液，再将前述气凝胶浸泡在该药物溶液中72h得到载药导电凝胶，如图1所示，呈黑色，凝胶成型良好。
60.实施例2
61.先量取10ml去离子水加入到带有搅拌子的玻璃瓶中，在200rpm下边搅拌边缓慢加入1g聚乙烯醇，先冷搅拌15min，然后边升温至90℃边在200rpm下搅拌至溶液澄清透明，得到a液。
62.将0.2g pedot:pss加入10ml去离子水中，搅拌两小时混合分散均匀得到b液。
63.量取2ml a液、2ml b液加入到带有搅拌子的玻璃瓶中，搅拌两小时混合均匀得到c液。
64.将c液倒入圆柱形模具中，于-24℃冷冻室中冷冻24h，冷冻结束后将其放入4℃冷藏室中3h，得到凝胶，此过程为冷冻解冻循环一次。待完成冷冻解冻循环两次时，将所得凝胶再放入-24℃冷冻室中冷冻24h，冷冻结束后将其放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥温度为-65℃，时间为72h，得到气凝胶。
65.称取0.001g芬太尼，加入20ml去离子水中，然后搅拌溶解均匀得到药物溶液，再将前述气凝胶浸泡在该药物溶液中72h得到载药导电凝胶，如图1所示，呈黑色，凝胶成型良好。
66.实施例3
67.先量取10ml去离子水加入到带有搅拌子的玻璃瓶中，在200rpm下边搅拌边缓慢加入1g聚乙烯醇，先冷搅拌15min，然后边升温至95℃边在200rpm下搅拌至溶液澄清透明，得到a液。
68.将0.2g pedot:pss加入10ml去离子水中，搅拌两小时混合分散均匀得到b液。
69.量取2ml a液、2ml b液加入到带有搅拌子的玻璃瓶中，搅拌两小时混合均匀得到c液。
70.将c液倒入圆柱形模具中，于-24℃冷冻室中冷冻24h，冷冻结束后将其放入4℃冷藏室中3h，得到凝胶，此过程为冷冻解冻循环一次。待完成冷冻解冻循环三次时，将所得凝胶再放入-24℃冷冻室中冷冻24h，冷冻结束后将其放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥温度为-65℃，时间为72h，得到气凝胶。
71.称取0.001g芬太尼，加入20ml去离子水中，然后搅拌溶解均匀得到药物溶液，再将前述气凝胶浸泡在该药物溶液中72h得到载药导电凝胶，如图1所示，呈黑色，凝胶成型良好。
72.实施例1-3制备的气凝胶的扫描电镜图如图2所示，分别展示了凝胶的三维多孔网状结构。
73.实施例1-3制备的导电凝胶(未载药)的导电性能如图3所示，表明随着冷冻解冻循环次数的增加，凝胶电导率增加，冷冻解冻循环三次时(实施例3)电导率达到0.72s/m。对实施例3制备的导电凝胶进行导电性演示，如图4所示，将凝胶作为导体连接到电路中，成功点亮小灯泡，证明该导电凝胶具有良好的导电性。
74.导电凝胶作为药物储库应用于离子导入经皮给药，贴敷在皮肤上是需要一定的力学性能(压缩模量)，该压缩模量越大越好。实施例1-3制备的导电凝胶(未载药)的压缩模量性能如图5所示，表明随着冷冻解冻循环次数的增加，凝胶压缩模量增加，冷冻解冻循环三次时(实施例3)压缩模量达到344kpa。
75.实施例1-3制备的导电凝胶的导电凝胶载药能力(溶胀动力学)比较结果如图6所示，表明在冷冻解冻循环两次时(实施例2)凝胶溶胀性能最强，最高可负载凝胶干重9.5倍药物溶液。
76.实施例4
77.先量取10ml去离子水加入到带有搅拌子的玻璃瓶中，在200rpm下边搅拌边缓慢加入1g聚乙烯醇，先冷搅拌15min，然后边升温至95℃边在200rpm下搅拌至溶液澄清透明，得到a液。
78.将0.2g聚吡咯加入10ml去离子水中，搅拌两小时混合分散均匀得到b液。
79.量取2ml a液、2ml b液加入到带有搅拌子的玻璃瓶中，搅拌两小时混合均匀得到c液。
80.将c液倒入圆柱形模具中，于-24℃冷冻室中冷冻24h，冷冻结束后将其放入4℃冷藏室中3h，得到凝胶，此过程为冷冻解冻循环一次。待完成冷冻解冻循环三次时，将所得凝胶再放入-24℃冷冻室中冷冻24h，冷冻结束后将其放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥温度为-65℃，时间为72h，得到气凝胶。
81.称取3g芬太尼，加入20ml去离子水中，然后搅拌溶解均匀得到药物溶液，再将前述气凝胶浸泡在该药物溶液中72h得到载药导电凝胶。
82.实施例5
83.先量取10ml去离子水加入到带有搅拌子的玻璃瓶中，在200rpm下边搅拌边缓慢加入1g聚乙烯醇，先冷搅拌15min，然后边升温至95℃边在200rpm下搅拌至溶液澄清透明，得到a液。
84.将0.2g碳纳米管加入10ml去离子水中，搅拌两小时混合分散均匀得到b液。
85.量取2ml a液、2ml b液加入到带有搅拌子的玻璃瓶中，搅拌两小时混合均匀得到c
液。
86.将c液倒入圆柱形模具中，于-24℃冷冻室中冷冻24h，冷冻结束后将其放入4℃冷藏室中3h，得到凝胶，此过程为冷冻解冻循环一次。待完成冷冻解冻循环三次时，将所得凝胶再放入-24℃冷冻室中冷冻24h，冷冻结束后将其放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥温度为-65℃，时间为72h，得到气凝胶。
87.量取10ml胰岛素注射液，加入20ml去离子水中，然后搅拌溶解均匀得到药物溶液，再将前述气凝胶浸泡在该药物溶液中72h得到载药导电凝胶。
88.实施例6
89.先量取10ml去离子水加入到带有搅拌子的玻璃瓶中，在200rpm下边搅拌边缓慢加入1g聚乙烯醇，先冷搅拌15min，然后边升温至95℃边在200rpm下搅拌至溶液澄清透明，得到a液。
90.将0.2g石墨烯加入10ml去离子水中，搅拌两小时混合分散均匀得到b液。
91.量取2ml a液、2ml b液加入到带有搅拌子的玻璃瓶中，搅拌两小时混合均匀得到c液。
92.将c液倒入圆柱形模具中，于-24℃冷冻室中冷冻24h，冷冻结束后将其放入4℃冷藏室中3h，得到凝胶，此过程为冷冻解冻循环一次。待完成冷冻解冻循环三次时，将所得凝胶再放入-24℃冷冻室中冷冻24h，冷冻结束后将其放入冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥温度为-65℃，时间为72h，得到气凝胶。
93.量取5ml生长激素注射液，加入20ml去离子水中，然后搅拌溶解均匀得到药物溶液，再将前述气凝胶浸泡在该药物溶液中72h得到载药导电凝胶。
94.综上所述，本发明通过冷冻解冻法诱导凝胶化，形成三维多孔网状结构的气凝胶，将该气凝胶浸泡在药物溶液中，由于其具有三维多孔网状结构，在溶胀过程中药物溶液会充满整个三维多空网络结构并使体积膨胀，等待达到溶胀平衡状态时，即药物溶液负载完成，最多可负载凝胶干重9.5倍药物溶液。进一步地，本发明在加入导电填料提高导电性的基础上，凝胶通过溶胀行为负载药物后，药物离子同时也会作为载流子，进而进一步提高导电性。
95.尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

技术特征：
1.一种载药导电凝胶的制备方法，其特征在于，该方法包含：步骤1，将聚乙烯醇与去离子水混合，获得澄清的a液；步骤2，将导电填料与去离子水混合，获得均匀的b液；步骤3，将所述a液与b液混合，得到均匀的c液；步骤4，将所述c液进行冷冻-解冻过程若干次，得到凝胶；步骤5，将所述凝胶冷冻干燥，得到气凝胶；步骤6，将所述气凝胶浸泡在待载药的药物溶液中，得到载药导电凝胶，所述药物溶液包含小分子药物溶液和/或大分子药物溶液。2.如权利要求1所述的载药导电凝胶的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇为中聚合度聚乙烯醇，分子量为12～15万。3.如权利要求1所述的载药导电凝胶的制备方法，其特征在于，所述a液中，聚乙烯醇浓度为10％(w/v)-15％(w/v)；所述b液中，导电填料在b液中所占质量分数为1wt％-5wt％；步骤3中，所述a液与b液的体积比为2:1～1:2。4.如权利要求1所述的载药导电凝胶的制备方法，其特征在于，所述导电填料为pedot:pss、聚吡咯、碳纳米管、石墨烯中的任意一种或任意两种以上的组合。5.如权利要求1所述的载药导电凝胶的制备方法，其特征在于，步骤4中包含2-10次冷冻-解冻过程；所述冷冻-解冻过程中，冷冻温度为-30～-20℃，冷冻时间为20-30h，解冻温度为4℃-6℃，解冻时间为3-5h。6.如权利要求1所述的载药导电凝胶的制备方法，其特征在于，步骤5中，冷冻干燥温度为-80～-50℃，时间为72-96h。7.如权利要求1所述的载药导电凝胶的制备方法，其特征在于，步骤5中，在进行冷冻干燥之前还进行预冷冻，温度为-30～-20℃、冷冻时间为20-30h。8.如权利要求1所述的载药导电凝胶的制备方法，其特征在于，所述小分子药物溶液包含芬太尼、舒马曲坦；所述大分子药物溶液包含胰岛素、生长激素；所述气凝胶在药物溶液中浸泡时间为48-72h。9.一种载药导电凝胶，其特征在于，其通过权利要求1-8中任意一项所述的制备方法制备得到。10.一种根据权利要求9所述的载药导电凝胶在离子导入技术中的应用，所述载药导电凝胶作为离子导入技术所需的药物储库，用于经皮给药。

技术总结
本发明公开了一种载药导电凝胶、其制备方法及其在离子导入技术中的应用。该方法包含：步骤1，将聚乙烯醇与去离子水混合，得A液；步骤2，将导电填料与去离子水混合，得B液；步骤3，将A液与B液混合，得C液；步骤4，将C液进行冷冻-解冻过程若干次，得到凝胶；步骤5，将凝胶冷冻干燥，得到气凝胶；步骤6，将气凝胶浸泡在待载药的药物溶液中，得到载药导电凝胶。本发明通过冷冻解冻法诱导凝胶化，形成三维多孔网状结构的气凝胶，以提高导电性，通过气凝胶的溶胀过程以提高载药量，且安全无毒。本发明制备的载药导电凝胶具有良好的导电性以及高载药量，适合作为离子导入技术的药物储库，用于经皮给药，具有很高的应用前景。具有很高的应用前景。具有很高的应用前景。


技术研发人员：姜虹 王刚 孙宇 季旺盛 王越 蔡秉岳 王婷
受保护的技术使用者：东华大学
技术研发日：2023.05.25
技术公布日：2023/8/13