RIPK1激酶靶点抑制剂及其医药用途

ripk1激酶靶点抑制剂及其医药用途
1.分案说明
2.本技术为以下中国发明专利申请的分案申请：
3.母案申请号：2022107034376，母案发明名称：ripk1激酶靶点抑制剂及其医药用途，母案申请日：2022年6月22日。
技术领域
4.本发明涉及药物化学领域，涉及ripk1激酶靶点抑制剂及其医药用途。


背景技术：

5.阿尔茨海默症(alzheimer's disease，ad)是一种复杂的神经退行性疾病，临床表现为记忆力减退、认知障碍以及行为障碍。ad的主要病理特征包括神经元丢失、β-淀粉样蛋白(aβ)沉积和过度磷酸化tau蛋白诱导的神经原纤维缠结(nft)，近年来大量研究证明这些可能是由神经元死亡和神经炎症所引发。
6.受体相互作用蛋白激酶1(ripk1)是一种存在于细胞死亡和炎症信号通路交叉点的丝氨酸/苏氨酸家族激酶。有重要研究表明，ad患者脑中的磷酸化ripk1是异常表达的，当ripk1被抑制时，淀粉样蛋白减少，延缓神经炎症的发生发展，减轻记忆的缺失。另外，小胶质神经细胞会促进aβ的降解，而研究发现在阿尔茨海默症中，ripk1促进炎症和aβ聚集，促使小胶质细胞处于炎性激活状态而减弱aβ的降解作用。这些表明ripk1是治疗ad的一个非常重要的治疗靶点。
7.已报道的ripk1抑制剂骨架类型非常有限，涉及ad治疗领域的小分子更是少之又少，因此开发具有新型骨架、高激酶选择性的靶向ripk1的化合物是非常迫切和重要的一项任务，具有深远的意义和潜在的价值。这里我们公开了具有纳摩尔强效力的用于治疗ad等神经退行性疾病的新型ripk1抑制剂的开发及其在阿尔茨海默症治疗领域的应用。动物行为学实验表明我们公开的新型ripk1抑制剂具有良好的抗ad效力，展现出了良好的临床应用前景。


技术实现要素：

8.本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种新型的ripk1激酶靶点抑制剂，用于神经退行性疾病以及其他炎症相关疾病的有效治疗剂。
9.本发明的另一目的是提供该靶向ripk1激酶的新型抑制剂的应用。
10.本发明的目的可通过以下技术方案实现：
11.一类靶向ripk1激酶的新型抑制剂，选自结构如通式(i)或通式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0012][0013]
其中，r1选自取代或未取代的芳香环；r2选自羟基或氨基；r3选自取代或未取代的芳香环；r4选自c
1-6
的脂肪烃或氢。
[0014]
作为本发明的一种优选，所述的一类靶向ripk1激酶的新型抑制剂选自结构如通式(i)所示的化合物，其中，r3为选自取代或未取代的苯环；r4为氢。
[0015]
作为本发明的一种优选，通式(i)所示的化合物中r4为氢，r3选自卤素、氰基、甲氧基、三氟甲基硫烷基、c1-5的烷基、c1-3的烯基、亚甲二氧基、三氟甲基、苯氧基单取代或多取代的苯基或者5,6,7,8-四氢-2-萘基苯基、4-(2-呋喃基)苯基、未取代的苯基。4、根据权利要求3所述的一类靶向ripk1激酶的新型抑制剂，其特征在于通式(i)所示的化合物中r4为氢，r3选自苯基、3,4-二甲基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、3,4-(亚甲二氧基)-苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基苯基、3,5-二甲基苯基、2,4-二氟苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基硫烷基-苯基、4-乙烯基苯基、4-(2-呋喃基)苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、4-正丙基苯基、4-苯氧基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基。
[0016]
作为本发明的一种优选，所述的r1选自苯基、卤素或c1-2单取代或多取代的苯基，r2选自羟基或氨基；优选当r2选自羟基时，r1选自苯基或氯取代的苯基；当r2选自氨基时，r1选自苯基或氟、氯、甲基单取代或多取代的苯基。
[0017]
作为本发明的一种优选，当r2选自羟基时，r1选自苯基或4-氯苯基；当r2选自氨基时，r1选自3-氟-5-甲基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-3-氯苯基。
[0018]
本发明化合物选自以下任意一种：
[0019]
[0020][0021]
作为本发明的一种优选，通式i-ii所示的化合物其药学上可接受的盐选自通式i-ii化合物与酸形成的酸加成盐，所述的酸选自：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
[0022]
一种药物组合物，其中本发明所述的通式i-ii化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
[0023]
作为本发明的一种优选，所述的药物组合物被制备成片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针或针剂中的任意一种剂型。
[0024]
一种本发明所述的ripk1激酶靶点抑制剂的制备方法：
[0025]
路线1：目标化合物1-17的合成a.
[0026][0027]a试剂及反应条件:(a)取代芳香胺，丙酸,110℃,4-6h；(b)二氯亚砜,四氢呋喃,回流,2h；(c)浓氨水,四氢呋喃,0℃,30min.
[0028]
路线2：目标化合物18-37的合成a.
[0029][0030]a试剂及反应条件:(a)3-氟-5-甲基苯胺,丙酸,110℃,4h；(b)取代芳香胺,三(二亚苄基丙酮)二钯,2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯,碳酸铯,氮气保护,甲苯,100℃,过夜反应；(c)氨-甲醇溶液(7m),甲氧基镁,甲醇,80℃,24h.
[0031]
路线3：目标化合物38-43的合成a.
[0032][0033]a试剂及反应条件:(a)一水合氢氧化锂,四氢呋喃/甲醇/水,室温反应,2h；(b)脂肪胺,2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯,n,n-二异丙基乙胺,二氯甲烷,室温反应,4h,42-89％；(c)羟胺钾溶液,甲醇,室温反应,3h,67％.
[0034]
有益效果：
[0035]
本发明提供了一系列新型的激酶靶向抑制剂，本发明所公示化合物能够有效靶向ripk1激酶，可作为神经退行性疾病以及炎症相关疾病的有效治疗剂。
[0036]
具体实施案例与方法
[0037]
实施例1:2-(苯氨基)烟酸(1)的制备：
[0038]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和苯胺(0.558g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，110℃搅拌反应4-6h。反应完毕后降至室温，冷却至0℃，析出晶体并抽滤，依次用丙酸和水洗涤，烘干后得类白色晶体，产率46％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.49(s,1h),8.54
–
8.10(m,2h),7.67(dd,j＝8.5,1.2hz,2h),7.36(dd,j＝8.5,7.3hz,2h),7.11
–
7.05(m,1h),6.91(dd,j＝7.7,5.0hz,1h),5.09(s,1h).
13
c nmr(151mhz,dmso)δ168.68,154.90,151.00,141.73,
138.88,131.58,129.01,123.22,121.00,113.84,108.51.hrms(esi)calcd for c
12h10
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+
:215.0806；found:215.0807.
[0039]
实施例2:2-((4-氯苯基)氨基)烟酸(2)的制备：
[0040]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和4-氯苯胺(0.764g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物1。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.51(s,1h),8.38(dd,j＝4.9,2.0hz,1h),8.29(dd,j＝7.7,2.0hz,1h),7.75(d,j＝8.9hz,2h),7.38(d,j＝8.8hz,2h),6.92(dd,j＝7.7,4.9hz,1h),5.61(s,1h).
13
c nmr(151mhz,dmso)δ168.82,154.99,151.82,141.17,138.34,128.69,126.11,121.96,114.29,108.36.hrms(esi)calcd for c
12
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+
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[0041]
实施例3:2-((3-氯苯基)氨基)烟酸(3)的制备：
[0042]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和3-氯苯胺(0.764g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物1,1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ10.57(s,1h),8.43(dd,j＝4.9,2.0hz,1h),8.30(dd,j＝7.7,2.0hz,1h),8.07(s,1h),7.49(ddd,j＝8.2,2.1,1.0hz,1h),7.34(t,j＝8.1hz,1h),7.07(ddd,j＝8.0,2.1,0.9hz,1h),6.94(dd,j＝7.7,4.8hz,1h),6.20(s,1h).
13
c nmr(151mhz,dmso)δ168.85,154.99,152.08,141.01,133.19,130.38,121.97,119.35,118.63,114.61,108.49.hrms(esi)calcd for c
12
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+
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[0043]
实施例4:2-(苯氨基)烟酰胺(4)的制备：
[0044]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和苯胺(0.558g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，110℃搅拌反应4-6h。反应完毕后降至室温，冷却至0℃，析出晶体并抽滤，依次用丙酸和水洗涤晶体。将相应晶体(0.214g，1.0mmol)溶于四氢呋喃(1ml)和氯化亚砜(5ml)中，回流反应2h，旋干后溶于1ml四氢呋喃，向0℃氨水中恒速缓慢滴加，继续反应30min。反应结束将体系倒入水中，并用乙酸乙酯(3*5ml)萃取，分离有机层，用na2so4干燥，过滤，浓缩并通过制备tlc纯化(pe:ea＝1:1)，得到黄色粉末，产率72％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ11.17(s,1h),8.30(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.28(s,1h),8.14(dd,j＝7.7,1.9hz,1h),7.70(s,1h),7.68(d,j＝7.4hz,2h),7.29(dd,j＝8.5,7.2hz,2h),7.02
–
6.92(m,1h),6.83(dd,j＝7.7,4.8hz,1h).
13
c nmr(151mhz,dmso)δ170.06,154.95,150.89,140.25,137.54,128.74,121.57,119.40,113.34,110.27.hrms(esi)calcd for c
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+
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[0045]
实施例5:2-((4-氯苯基)氨基)烟酰胺(5)的制备：
[0046]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和4-氯苯胺(0.764g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物4,1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.27(s,1h),8.32(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.30(s,1h),8.16(dd,j＝7.7,1.9hz,1h),7.75
–
7.71(m,3h),7.33(dd,j＝8.9hz,2h),6.87(dd,j＝7.7,4.8hz,1h).
13
c nmr(151mhz,dmso)δ169.93,154.63,150.80,139.20,137.60,128.52,124.84,120.78,113.76,110.52.hrms(esi)calcd for c
12h11
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+
:245.0587；found:245.0587.
[0047]
实施例6:2-((3-氯苯基)氨基)烟酰胺(6)的制备：
[0048]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和3-氯苯胺(0.764g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物4,1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),8.37(dd,j＝4.8,1.8hz,
1h),8.33(s,1h),8.18(dd,j＝7.8,1.9hz,1h),8.10(t,j＝2.1hz,1h),7.77(s,1h),7.40(ddd,j＝8.3,2.2,0.9hz,1h),7.30(t,j＝8.1hz,1h),7.00(ddd,j＝7.9,2.1,0.9hz,1h),6.91(dd,j＝7.7,4.8hz,1h).
13
c nmr(151mhz,dmso)δ169.88,154.54,150.82,141.73,137.67,133.16,130.29,120.99,118.34,117.72,114.10,110.77.hrms(esi)calcd for c
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:247.0586；found:247.0585.
[0049]
实施例7:2-((2,4-二氟苯基)氨基)烟酰胺(7)的制备：
[0050]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和2，4-二氟苯胺(0.774g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物4,1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ11.26(d,j＝2.5hz,1h),8.50(td,j＝9.3,6.2hz,1h),8.31(dd,j＝4.8,1.8hz,2h),8.18(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.72(s,1h),7.30(ddd,j＝11.7,8.9,2.9hz,1h),7.05(ddt,j＝11.1,8.8,2.2hz,1h),6.89(dd,j＝7.7,4.8hz,1h).
13
c nmr(151mhz,dmso)δ169.87,157.17,157.09,155.57,155.49,154.68,153.41,153.33,151.79,151.71,150.83,137.59,125.20,125.18,125.13,125.11,122.24,122.23,122.19,122.17,113.94,110.69,103.78,103.62,103.60,103.44.hrms(esi)calcd for c
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+
:250.0786；found:250.0787.
[0051]
实施例8:2-((3-氟-5-甲基苯基)氨基)烟酰胺(8)的制备：
[0052]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和3-氟-5-甲基苯胺(0.751g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物4,1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),8.36(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.32(s,1h),8.17(dd,j＝7.7,1.9hz,1h),7.84
–
7.71(m,2h),7.00(d,j＝1.4hz,1h),6.89(dd,j＝7.7,4.8hz,1h),6.60(ddd,j＝9.6,2.6,1.3hz,1h),2.29(s,3h).
13
c nmr(151mhz,dmso)δ169.92,163.21,161.63,154.64,150.84,141.70,141.62,140.11,140.05,137.61,115.38,113.90,110.66,108.42,108.28,103.03,102.85,21.05,21.04.hrms(esi)calcd for c
13h13
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+
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[0053]
实施例9:2-((3,4-二甲基苯基)氨基)烟酰胺(9)的制备
[0054]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和3，4-二甲基苯胺(0.727g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物4,1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),8.28(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.24(s,1h),8.11(dd,j＝7.7,1.9hz,1h),7.66(s,1h),7.48(dd,j＝8.2,2.4hz,1h),7.35(d,j＝2.4hz,1h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),6.78(dd,j＝7.7,4.8hz,1h),2.20(s,3h),2.16(s,3h).
13
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+
:242.1288；found:242.1288.
[0055]
实施例10:2-((3-溴苯基)氨基)烟酰胺(10)的制备
[0056]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和3-溴苯胺(1.032g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物4,1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h),8.37(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.33(s,1h),8.22(t,j＝2.0hz,1h),8.18(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.77(s,1h),7.46(ddd,j＝8.2,2.1,1.0hz,1h),7.24(t,j＝8.0hz,1h),7.13(ddd,j＝7.9,2.0,0.9hz,1h),6.90(dd,j＝7.7,4.8hz,1h).
13
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+
:292.0080；found:292.0081.
[0057]
实施例11:2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)烟酰胺(11)的制备：
[0058]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和4-三氟甲基苯胺(0.967g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物4,1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.56(s,1h),8.38(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.37(s,1h),8.21(dd,j＝7.8,1.9hz,1h),7.92(d,j＝8.5hz,2h),7.82(s,1h),7.63(d,j＝8.5hz,2h),6.96(dd,j＝7.7,4.8hz,1h).
13
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13h11
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+
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[0059]
实施例12:2-((4-异丙基苯基)氨基)烟酰胺(12)的制备：
[0060]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和4-异丙基苯胺(0.811g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物4,1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),8.27(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.25(s,1h),8.11(dd,j＝7.7,1.9hz,1h),7.66(s,1h),7.56(d,j＝8.5hz,2h),7.16(d,j＝8.5hz,2h),6.79(dd,j＝7.7,4.8hz,1h),2.84(p,j＝6.9hz,1h),1.19(d,j＝6.9hz,6h).
13
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15h18
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+
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[0061]
实施例13:2-((4-氯-3-氟苯基)氨基)烟酰胺(13)的制备：
[0062]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和3-氟-4-氯苯胺(0.873g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物4,1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h),8.38(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.35(s,1h),8.19(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),8.13(dd,j＝12.6,2.5hz,1h),7.79(s,1h),7.44(t,j＝8.7hz,1h),7.32(ddd,j＝8.8,2.5,1.0hz,1h),6.93(dd,j＝7.7,4.8hz,1h).
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[0063]
实施例14:2-((3-氯-2-氟苯基)氨基)烟酰胺(14)的制备：
[0064]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和2-氟-3-氯苯胺(0.873g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物4,1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ11.57(d,j＝2.8hz,1h),8.65
–
8.50(m,1h),8.37(dd,j＝4.8,1.8hz,2h),8.22(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.80(s,1h),7.17(td,j＝8.2,1.3hz,1h),7.13(td,j＝8.2,6.7,1.7hz,1h),6.95(dd,j＝7.8,4.8hz,1h).
13
c nmr(151mhz,dmso)δ169.80,154.36,150.81,148.87,147.25,137.67,130.18,130.12,124.97,124.94,121.88,119.56,119.24,119.14,114.58,111.23.hrms(esi)calcd for c
12h10
clfn3o[m+h]
+
:266.0491；found:266.0491.
[0065]
实施例15:2-((2,3,4-三氟苯基)氨基)烟酰胺(15)的制备：
[0066]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和2，3，4-三氟苯胺(0.883g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物4,1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.41(d,j＝2.1hz,1h),8.35(s,1h),8.33(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.32
–
8.27(m,1h),8.21(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.79(s,1h),7.27(td,j＝10.4,8.6,2.2hz,1h),6.94(dd,j＝7.7,4.8hz,1h).
13
c nmr(151mhz,dmso)δ169.79,154.53,150.82,145.67,145.61,144.08,144.01,142.72,141.16,141.10,139.99,139.88,139.79,138.36,138.26,138.16,137.65,126.56,126.54,126.51,126.49,115.58,115.54,114.51,111.49,111.46,111.37,111.35,110.93.hrms(esi)calcd for c
12
h9f3n3o[m+h]
+
:268.0692；found:268.0691.
[0067]
实施例16:2-((5-氯-2-氟苯基)氨基)烟酰胺(16)的制备：
[0068]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和5-氯-2-氟苯胺(0.873g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物4,1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ11.68(d,j＝3.2hz,1h),8.81(dd,j＝7.3,2.7hz,1h),8.43(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.37(s,1h),8.23(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.80(s,1h),7.29(dd,j＝11.3,8.6hz,1h),7.00(dt,j＝4.6,2.3hz,1h),6.98(dd,j＝7.8,4.8hz,1h).
13
c nmr(151mhz,dmso)δ169.73,154.16,151.59,150.81,149.99,137.74,129.98,129.90,128.14,128.12,120.51,120.46,119.39,119.37,116.08,115.94,114.74,111.37.hrms(esi)calcd for c
12h11
clfn3o[m+h]
+
:266.0491；found:266.0491.
[0069]
实施例17:2-(对甲苯氨基)烟酰胺(17)的制备：
[0070]
将原料a(1.010g，5.0mmol)和4-甲基苯胺(0.643g，6.0mmol)溶解于丙酸(5ml)中，其余操作步骤同化合物4,1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.28(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.25(s,1h),8.12(dd,j＝7.7,1.9hz,1h),7.67(s,1h),7.55(d,j＝8.4hz,2h),7.10(d,j＝8.4hz,2h),6.79(dd,j＝7.7,4.8hz,1h),2.25(s,3h).
13
c nmr(151mhz,dmso)δ170.11,155.07,150.94,137.72,137.48,130.43,129.13,119.56,112.96,109.99,20.41.hrms(esi)calcd for c
13h14
n3o[m+h]
+
:228.1131；found:228.1131.
[0071]
实施例18:ripk1片段长激酶和bv2细胞程序性坏死的抑制活性检测
[0072]
ripk1(#va7591)片段长人源激酶购自promega。分析液成分包括25mm hepes(ph 7.2)、20mm mgcl2、12.5mm mncl2、5mm egta、2mm edta、12.5mmβ-甘油磷酸和2mm dtt(临使用前添加)。将1μlripk1与2μl不同浓度的化合物或dmso在测定缓冲液中于24℃孵育15min。然后加入2μlatp/mbp混合物(终浓度分别为25μm和5μm)以触发激酶反应，在37℃孵育90min。5μl的激酶反应液加入5μladp-glo
tm
试剂淬灭。再孵育60min后，加入10μl kinase detection试剂，并在24℃下孵育30min。使用molecular devices多功能酶标仪的lum模块进行读数，计算抑制率(％)。
[0073]
小鼠小胶质细胞bv2细胞(购自中国武汉普诺赛生命科技有限公司)在含有4mm l-谷氨酰胺、4500mg/l葡萄糖、1mm丙酮酸钠(hyclone)、10％热灭活胎牛血清和1％glutamaxtm(gibco)的培养基中生长。培养环境37℃，co2含量5％。在实验过程中，将bv2细胞以4
×
103个细胞/孔接种在96孔板中24h。接下来，将培养基更换为新鲜的不含fbs的dmem，含有200ng/ml lps，或不添加，细胞再孵育23h。然后将bv2细胞与指定浓度的化合物或dmso一起孵育1h，再加入25μm zvad-fmk孵育24h。通过celltiter aqueous non-radioactive cell proliferation(mts)assay(promega)检测细胞活力。
[0074]
使用prism graphpad 8.0软件使用具有归一化剂量反应拟合的非线性回归计算ic
50
和ec
50
值。所有实验均独立进行至少3次。
[0075]
表1.化合物1-17的bv2细胞程序性坏死抑制ec
50
值a[0076]
[0077][0078]a酶抑制率以及ec
50
值,数据表示为三个独立实验的平均值
±
sd.
[0079]
我们评估了目标化合物的bv2坏死抑制活性(表1)。表1表明，通式(ii)系列的化合物对bv2细胞的程序性坏死有良好的抑制效力。

技术特征：
1.一类靶向ripk1激酶的新型抑制剂，其特征在于，结构如通式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，r1选自取代或未取代的芳香环；r2选自羟基或氨基。2.根据权利要求1所述的一类靶向ripk1激酶的新型抑制剂，其特征在于所述的r1选自苯基、卤素或c1-2单取代或多取代的苯基，r2选自羟基或氨基。3.根据权利要求2所述的一类靶向ripk1激酶的新型抑制剂，其特征在于当r2选自羟基时，r1选自苯基或氯取代的苯基；当r2选自氨基时，r1选自苯基或氟、氯、甲基单取代或多取代的苯基。4.根据权利要求3所述的一类靶向ripk1激酶的新型抑制剂，其特征在于当r2选自羟基时，r1选自苯基或4-氯苯基；当r2选自氨基时，r1选自3-氟-5-甲基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-3-氯苯基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的靶向ripk1激酶的新型抑制剂，其特征在于，通式(ii)所示的化合物其药学上可接受的盐选自通式(ii)化合物与酸形成的酸加成盐，所述的酸选自：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。6.一种药物组合物，其中含有权利要求1-4中任一项所述的靶向ripk1激酶的新型抑制剂及药学上可接受的载体。7.权利要求1-4中任一项所述的靶向ripk1激酶的新型抑制剂在用于治疗神经退行性疾病或其他炎性相关疾病的药物中的应用。8.权利要求1-6中任一项所述的靶向ripk1激酶的新型抑制剂在制备治疗和/或预防ripk1激酶所介导的疾病的药物中的应用。9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于权利要求1-6中任一项所述的靶向ripk1激酶的新型抑制剂在制备治疗ripk1激酶所介导的神经退行性疾病或炎性相关疾病的药物中的应用。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于权利要求1-6中任一项所述的靶向ripk1激酶的新型抑制剂在制备治疗ripk1激酶所介导的阿尔茨海默症的药物中的应用。

技术总结
本发明公开了RIPK1激酶靶点抑制剂及其医药用途。R1选自取代或未取代的芳香环；R2选自羟基或氨基；R3选自取代或未取代的芳香环；R4选自C


技术研发人员：孔令义 王小兵 李尚
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：2022.06.21
技术公布日：2023/8/13