药物液体组合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种药物液体组合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.匹可硫酸钠，其结构如式(1)所示，是20世纪60年代由意大利de angeli公司合成的一种缓泻剂，对大肠黏膜直接作用产生温和的缓泻效果，它不仅可用于各种形态的便秘，也可免除因痔疮或肛裂等引起的排便疼痛。
[0003][0004]
复方匹可硫酸钠，含匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸，为双重导泻剂，其中匹可硫酸钠直接作用于结肠黏膜刺激结肠蠕动；氧化镁和枸橼酸反应生成柠檬酸镁溶液，为渗透性泻药，可增加肠内的水分。该药用于结肠镜检查、x射线检查前的肠道清洁准备。
[0005]
辉凌的复方匹可硫酸钠口服颗粒剂最早于2012年7月16日在fda获批上市，该药使用前需要先将药粉末与冷水先混合，然后进行口服。然而，当将药物溶解在水中时，一些患者会觉得不方便，并且一些不能识别如何恰当使用的患者可能会先将粉末放入口中之后再喝水。在这种情况下，当粉末溶解在水中时发生的发热反应可能会烧伤病人的口腔。
[0006]
复方匹可硫酸钠口服溶液剂解决了这一问题，但是在液体制剂中，氧化镁和柠檬酸容易发生反应生成柠檬酸镁，柠檬酸镁容易发生沉淀，导致液体制剂不稳定。
[0007]
目前已报道了一种含有匹可硫酸钠、氧化镁和柠檬酸的液体药物组合物，其是将药物的ph保持得较低时，液体制剂中的沉淀量倾向于被减少，然而，在这种情况下，使得匹可硫酸钠变得不稳定，会产生杂质a(4-[(吡啶-2-基)(4-羟基苯基)甲基]苯基硫酸钠)。当使用苹果酸作为沉淀抑制剂，控制ph在4.1～5.4之间时可获得较稳定的复方匹可硫酸钠口服溶液，其产品(clenpiq
tm
)已作为结肠清洁剂上市。该报道还显示苹果酸能够与镁离子形成环状配合物，配合物稳定性好，故可以抑制氢氧化镁的沉淀，且较其他羧酸抑制沉淀效果好。但该液体药物组合物要求ph为4.1～5.4，范围很窄，且在低温环境下不稳定，对于储存条件要求较高。


技术实现要素：

[0008]
基于此，本发明的目的在于提供一种在较宽ph范围内均可有效抑制柠檬酸镁沉淀，并减少匹可硫酸钠降解杂质的产生，且在高低温环境下均十分稳定的药物液体组合物。
[0009]
技术方案如下：
[0010]
一种药物液体组合物，包括水、匹可硫酸钠、氧化镁、柠檬酸和氨基酸类化合物；
[0011]
所述氨基酸类化合物选自甘氨酸和丙氨酸中的一种或两种的混合。
[0012]
在其中一个实施例中，所述匹可硫酸钠、氧化镁、柠檬酸和氨基酸类化合物的摩尔比为(0.001～0.1)：(10～200)：(10～150)：(10～200)。
[0013]
在其中一个实施例中，所述药物液体组合物的ph为3.0～8.0。
[0014]
在其中一个实施例中，所述的药物液体组合物还包括药学上可接受的辅料。
[0015]
在其中一个实施例中，所述辅料选自稳定剂、防腐剂、甜味剂、ph调节剂、芳香剂和抗氧化剂的一种或几种。
[0016]
在其中一个实施例中，所述稳定剂选自依地酸二钠和依地酸钙钠中的一种或两种。
[0017]
在其中一个实施例中，所述防腐剂选自苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和羟苯丁酯中的一种或几种。
[0018]
在其中一个实施例中，所述甜味剂选自三氯蔗糖、蔗糖、安赛蜜、甘露醇和阿斯巴甜中的一种或几种。
[0019]
在其中一个实施例中，所述ph调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨溶液、三乙醇胺、柠檬酸钾、碳酸氢钠和柠檬酸钠中的一种或几种。
[0020]
在其中一个实施例中，所述芳香剂选自甜橙香精、草莓香精、桔子香精、香草香精和杂果味香精中的一种或几种。
[0021]
在其中一个实施例中，所述抗氧化剂选自焦亚硫酸钠和维生素c中的一种或几种。
[0022]
本发明还提供如上所述的药物液体组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0023]
将所述水、匹可硫酸钠、氧化镁、柠檬酸和氨基酸类化合物混合。
[0024]
在其中一个实施例中，所述混合包括：
[0025]
将所述氧化镁和柠檬酸于水中混合，制备第一混合物s1；
[0026]
将所述混合物s1与氨基酸类化合物混合，制备混合物s2；
[0027]
将所述混合物s2与匹可硫酸钠混合。
[0028]
本发明还提供如上所述的药物液体组合物在制备缓泻剂中的应用。
[0029]
本发明还提供如上所述的药物液体组合物在制备结肠清洗剂中的应用。
[0030]
本发明具有如下有益效果：
[0031]
发明人付出大量创造性劳动后发现，甘氨酸和/或丙氨酸也可以作为复方匹可硫酸钠口服溶液的沉淀抑制剂，且抑制沉淀的效果优于苹果酸。猜测可能的原因是，甘氨酸和/或丙氨酸含有羧基和胺基(属于短链小分子氨基酸)，羧基的氧原子存在孤对电子，胺基的n原子存在孤对电子，两者均可与游离的镁离子形成金属有机配合物，短链小分子氨基酸能与镁离子形成环状配合物，抑制氢氧化镁沉淀的效果好。并且，形成该金属有机配合物的条件较为宽容，其在较宽的ph范围(3.0～8.0)，特别是较高的ph情况下，甘氨酸和/或丙氨酸均可抑制柠檬酸镁的沉淀，并减少匹可硫酸钠降解杂质a(4-[(吡啶-2-基)(4-羟基苯基)
甲基]苯基硫酸钠)的产生，同时显著提高组合物在高温和低温情况下的稳定性。
[0032]
经测试，包括水、匹可硫酸钠、氧化镁、柠檬酸和本发明所述氨基酸类化合物的药物液体组合物在-20℃～60℃范围内十分稳定，且与上市结肠清洁剂有相同的效果，应用前景广阔。
具体实施方式
[0033]
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
[0034]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0035]
在使用本文中描述的“包括”、“具有”、和“包含”的情况下，意图在于覆盖不排他的包含，除非使用了明确的限定用语，例如“仅”、“由
……
组成”等，否则还可以添加另一部件。
[0036]
本发明中的词语“优选地”、“更优选地”、“较佳地”、“更佳地”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。即，在本发明中，“优选地”、“更优选地”、“较佳地”、“更佳地”等仅为描述效果更好的实施方式或实施例，但并不构成对本发明防护范围的限制。
[0037]
在本发明中，“进一步”、“更进一步”、“特别”等用于描述目的，表示内容上的差异，但并不应理解为对本发明保护范围的限制。
[0038]
在本发明中，“至少一种”的含义是一种以上，如一种，两种及两种以上。“多种”或“几种”的含义是至少两种，例如两种，三种等，“多层”的含义是至少两层，例如两层，三层等，除非另有明确具体的限定。在本发明的描述中，“若干”的含义是至少一个，例如一个，两个等，除非另有明确具体的限定。
[0039]
当本文中公开一个数值范围时，上述范围视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
[0040]
如果没有特别的说明，本发明的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行。例如，所述方法包括步骤(a)和(b)，表示所述方法可包括顺序进行的步骤(a)和(b)，也可以包括顺序进行的步骤(b)和(a)。例如，所述提到所述方法还可包括步骤(c)，表示步骤(c)可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括按照步骤(a)、(b)和(c)，也可包括步骤(a)、(c)和(b)，也可以包括步骤(c)、(a)和(b)等。
[0041]
除非相反地提及，否则单数形式的术语可以包括复数形式，并不能理解为其数量为一个。
[0042]
本发明提供了一种在较宽ph范围内均可有效抑制柠檬酸镁沉淀，并减少匹可硫酸钠降解杂质的产生，且在高低温环境下均十分稳定的药物液体组合物。
[0043]
技术方案如下：
[0044]
一种药物液体组合物，包括水、匹可硫酸钠、氧化镁、柠檬酸和氨基酸类化合物；
[0045]
所述氨基酸类化合物选自甘氨酸和丙氨酸中的一种或两种的混合。
[0046]
经研究发现，除了苹果酸，甘氨酸和/或丙氨酸也可以作为复方匹可硫酸钠口服溶液的沉淀抑制剂，且抑制沉淀的效果优于苹果酸。猜测可能的原因是，甘氨酸和丙氨酸含有羧基和胺基(属于短链小分子氨基酸)，羧基的氧原子存在孤对电子，胺基的n原子存在孤对电子，两者均可与游离的镁离子形成金属有机配合物，短链小分子氨基酸能与镁离子形成环状配合物，抑制氢氧化镁沉淀的效果好。并且，形成该金属有机配合物的条件较为宽容，其在较宽的ph范围(3.0～8.0)，特别是较高的ph情况下，甘氨酸和/或丙氨酸均可抑制柠檬酸镁的沉淀，并减少匹可硫酸钠降解杂质a(4-[(吡啶-2-基)(4-羟基苯基)甲基]苯基硫酸钠)的产生，同时显著提高组合物在高温和低温情况下的稳定性。
[0047]
可以理解地，在本发明中，所述氨基酸类化合物选自甘氨酸、或丙氨酸、或甘氨酸和丙氨酸的混合物，这样的沉淀抑制剂能够显著抑制柠檬酸镁的沉淀，并减少匹可硫酸钠降解杂质a(4-[(吡啶-2-基)(4-羟基苯基)甲基]苯基硫酸钠)的产生，同时，显著提高组合物在高温和低温情况下的稳定性。进一步地，当氨基酸类化合物为甘氨酸和丙氨酸的混合物时，二者的摩尔比为1:(0.01～99.9)，包括但不限于为1:0.01、1:0.05、1:0.1、1:0.5、1:1、1:2、1:5、1:8、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:95、1:99.9，包括但不限于为1:0.01、1:0.05、1:0.1、1:0.5、1:1、1:2、1:5、1:8、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:95、1:99.9。
[0048]
在其中一个实施例中，所述匹可硫酸钠、氧化镁、柠檬酸和氨基酸类化合物的摩尔比为(0.001～0.1)：(10～200)：(10～150)：(10～200)，包括但不限于：0.001：10：10：10、0.001：100：10：10、0.001：200：10：10、0.001：100：100：10、0.001：100：150：10、0.001：100：150：100、0.001：100：150：200、0.01：10：10：10、0.01：100：10：10、0.01：200：10：10、0.01：100：100：10、0.01：100：150：10、0.01：100：150：100、0.01：100：150：200、0.05：10：10：10、0.05：100：10：10、0.05：200：10：10、0.05：100：100：10、0.05：100：150：10、0.05：100：150：100、0.05：100：150：200、0.1：10：10：10、0.1：100：10：10、0.1：200：10：10、0.1：100：100：10、0.1：100：150：10、0.1：100：150：100和0.1：100：150：200。进一步地，参照上文记载，当氨基酸类化合物为甘氨酸和丙氨酸的混合物时，二者的摩尔比为1:(0.01～99.9)，包括但不限于为1:0.01、1:0.05、1:0.1、1:0.5、1:1、1:2、1:5、1:8、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、
1:60、1:70、1:80、1:90、1:95、1:99.9。
[0049]
在其中一个实施例中，所述的药物液体组合物还包括药学上可接受的辅料。
[0050]
在其中一个实施例中，所述辅料选自稳定剂、防腐剂、甜味剂、ph调节剂、芳香剂和抗氧化剂的一种或几种。
[0051]
在其中一个实施例中，所述稳定剂选自依地酸二钠和依地酸钙钠中的一种或两种，显著增强药物的稳定性以及抗氧化性。可以理解地，所述稳定剂选自依地酸二钠、或依地酸钙钠、或依地酸二钠和依地酸钙钠的混合物。
[0052]
在其中一个实施例中，所述防腐剂选自苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和羟苯丁酯中的一种或几种，显著提高药物的防腐性能以及贮存性能。可以理解地，所述防腐剂选自苯甲酸钠、或羟苯甲酯、或羟苯乙酯、或羟苯丙酯、或羟苯丁酯、或苯甲酸钠和羟苯甲酯的混合物、或苯甲酸钠和羟苯乙酯的混合物、或苯甲酸钠和羟苯丙酯的混合物、或苯甲酸钠和羟苯丁酯的混合物、或苯甲酸钠、羟苯甲酯、和羟苯乙酯的混合物、或苯甲酸钠、羟苯甲酯、和羟苯丙酯的混合物、或苯甲酸钠、羟苯甲酯、和羟苯丁酯的混合物、或羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟苯丙酯的混合物、或羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟苯丁酯的混合物、或羟苯乙酯、羟苯丙酯和羟苯丁酯的混合物、或苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和羟苯丁酯的混合物。
[0053]
在其中一个实施例中，所述甜味剂选自三氯蔗糖、蔗糖、安赛蜜、甘露醇和阿斯巴甜中的一种或几种，显著提高药物的适口性，提高感官体验。
[0054]
在其中一个实施例中，所述ph调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨溶液、三乙醇胺、柠檬酸钾、碳酸氢钠和柠檬酸钠中的一种或几种，调节ph。
[0055]
在其中一个实施例中，所述芳香剂选自甜橙香精、草莓香精、桔子香精、香草香精和杂果味香精中的一种或几种，显著改善药物的气味，提高感官体验。
[0056]
在其中一个实施例中，所述抗氧化剂选自焦亚硫酸钠和维生素c中的一种或几种，显著提高药物的抗氧化性，更加稳定。
[0057]
在其中一个实施例中，所述药物液体组合物的ph为3.0～8.0，包括但不限于3.0、3.5、4.0、4.2、4.4、4.5、4.9、5.0、5.2、5.4、5.5、5.9、6.0、6.2、6.4、6.5、6.9、7.0和8.0。进一步地，所述药物液体组合物的ph为4.5～6.0。
[0058]
本发明还提供如上所述的药物液体组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0059]
将所述水、匹可硫酸钠、氧化镁、柠檬酸和氨基酸类化合物混合。
[0060]
在其中一个实施例中，所述混合包括：
[0061]
将所述氧化镁和柠檬酸于水中混合，制备第一混合物s1；
[0062]
将所述混合物s1与氨基酸类化合物混合，制备混合物s2；
[0063]
将所述混合物s2与匹可硫酸钠混合。
[0064]
进一步地，对于还含有药学上可接受的辅料的药物液体组合物的制备方法包括如下步骤：
[0065]
将所述氧化镁和柠檬酸于水中混合，制备第一混合物s1；
[0066]
将所述混合物s1与氨基酸类化合物混合，制备混合物s2；
[0067]
将所述混合物s2与药学上可接受的辅料混合，制备混合物s3；
[0068]
将所述混合物s3与匹可硫酸钠混合。
[0069]
本发明还提供如上所述的药物液体组合物在制备缓泻剂中的应用。
[0070]
本发明还提供如上所述的药物液体组合物在制备结肠清洗剂中的应用。
[0071]
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
[0072]
实施例1～实施例14及对比例1～对比例7
[0073]
下述实施例提供含匹可硫酸钠的液体组合物及其制备方法，具体如下：
[0074]
(1)实施例1～实施例14的处方如下列表1～2所示，对比例1～对比例7的处方如下列表3所示。
[0075]
(2)制备方法：在纯化水中，溶解表1-3所示处方量的氧化镁和柠檬酸，加入甘氨酸，再加入其他的辅料，最后加入匹可硫酸钠溶解，用3mol/l的氢氧化钠溶液调节药物液体组合物的ph至4.9，即得。
[0076]
表1
[0077][0078]
表2
[0079]
[0080][0081]
表3
[0082][0083]
测试：
[0084]
1、通过液相色谱法分别测定实施例1～实施例14和对比例1～对比例7中匹可硫酸钠、氧化镁以及柠檬酸的含量，结果见下表4。
[0085]
表4
[0086][0087][0088]
由表4可知，相比于对比例1，实施例1～实施例14以及对比例2～对比例,在主要组分的含量之间没有显著差异。因此，可以认为本发明实施例1～实施例14的液体组合物和美
国市场上获得的产品(clenpiq
tm
)作为结肠清洁剂具有相同或接近的效果。
[0089]
2、将实施例1～实施例14和对比例1～对比例7制备的药物液体组合物放置在高温(60℃)条件下考察30天比较匹可硫酸钠杂质a(4-[(吡啶-2-基)(4-羟基苯基)甲基]苯基硫酸钠)的变化，结果见下表5。
[0090]
表5
[0091]
[0092][0093]
由表5可知，在高温条件下，ph值较高时，液体组合物含甘氨酸、丙氨酸一种或两种时，降低杂质a生成的效果优于苹果酸、酒石酸、丙二酸、琥珀酸、丝氨酸以及色氨酸。
[0094]
3、将实施例1～实施例14和对比例1～对比例7制备的药物液体组合物放置冻融循环(-20℃，25℃循坏)条件下考察10个循坏比较柠檬酸镁沉淀变化，结果见下表6。
[0095]
表6
[0096]
[0097]
[0098][0099]
由表6可知，与苹果酸、酒石酸、丙二酸、琥珀酸、丝氨酸和色氨酸等酸相比，甘氨酸和丙氨酸在冻融循环过程中具有更好的抑制沉淀的效果。
[0100]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0101]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

技术特征：
1.一种药物液体组合物，其特征在于，包括水、匹可硫酸钠、氧化镁、柠檬酸和氨基酸类化合物；所述氨基酸类化合物选自甘氨酸和丙氨酸中的一种或两种的混合。2.根据权利要求1所述的药物液体组合物，其特征在于，所述匹可硫酸钠、氧化镁、柠檬酸和氨基酸类化合物的摩尔比为(0.001～0.1)：(10～200)：(10～150)：(10～200)；在所述药物液体组合物中，匹可硫酸钠的浓度：0.01mg/ml～0.2mg/ml。3.根据权利要求1所述的药物液体组合物，其特征在于，所述药物液体组合物的ph为3.0～8.0。4.根据权利要求1至3任一项所述的药物液体组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料。5.根据权利要求4所述的药物液体组合物，其特征在于，所述辅料选自稳定剂、防腐剂、甜味剂、ph调节剂、芳香剂和抗氧化剂的一种或几种。6.根据权利要求5所述的药物液体组合物，其特征在于，所述稳定剂选自依地酸二钠和依地酸钙钠中的一种或两种；和/或所述防腐剂选自苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和羟苯丁酯中的一种或几种；和/或所述甜味剂选自三氯蔗糖、蔗糖、安赛蜜、甘露醇和阿斯巴甜中的一种或几种；和/或所述ph调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨溶液、三乙醇胺、柠檬酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和柠檬酸钠中的一种或几种；和/或所述芳香剂选自甜橙香精、草莓香精、桔子香精、香草香精和杂果味香精中的一种或几种；和/或所述抗氧化剂选自焦亚硫酸钠和维生素c中的一种或几种。7.权利要求1至6任一项所述的药物液体组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将所述水、匹可硫酸钠、氧化镁、柠檬酸和氨基酸类化合物混合。8.根据权利要求7所述的药物液体组合物的制备方法，其特征在于，所述混合包括：将所述氧化镁和柠檬酸于水中混合，制备第一混合物s1；将所述混合物s1与氨基酸类化合物混合，制备混合物s2；将所述混合物s2与匹可硫酸钠混合。9.权利要求1至6任一项所述的药物液体组合物在制备缓泻剂中的应用。10.权利要求1至6任一项所述的药物液体组合物在制备结肠清洗剂中的应用。

技术总结
本发明涉及一种用于药物液体组合物及其制备方法和应用。该药物液体组合物，包括水、匹可硫酸钠、氧化镁、柠檬酸和氨基酸类化合物；所述氨基酸类化合物选自甘氨酸和丙氨酸中的一种或两种的混合。该药物液体组合物在较宽pH范围内均可有效抑制柠檬酸镁沉淀，并减少匹可硫酸钠降解杂质的产生，且在高、低温环境下均十分稳定。分稳定。


技术研发人员：钟其权 方俊灿 祝少红 任鹏 温庆果
受保护的技术使用者：深圳市贝美药业有限公司
技术研发日：2023.05.17
技术公布日：2023/8/16