使用坦罗莫司治疗再狭窄的制作方法

使用坦罗莫司治疗再狭窄
本技术是申请日为2017年09月21日、申请号为201780072158.1、发明名称为“使用坦罗莫司治疗再狭窄”的中国专利申请(其对应pct申请的申请日为2017年09月21日、申请号为pct/us2017/052790)的分案申请。交叉引用
1.本技术要求于2016年9月22日提交的美国临时申请62/398,471[代理人案卷号34634-730.101]的权益，该申请通过引用并入本文。


背景技术：

[0002]
1.技术领域。本公开内容总体上涉及医疗方法和装置。更具体地，本公开内容涉及用于在血管周围的组织中分布坦罗莫司(temsirolimus)的医疗方法和试剂盒。
[0003]
在各种疾病状况下，可能在血管中形成阻塞。在动脉粥样硬化中，体内，尤其是心脏、腿部、颈动脉和肾脏解剖结构中的动脉变窄可因缺乏血流而导致组织缺血。机械血运重建方法，如球囊血管成形术、粥样斑块切除术、支架植入术或外科动脉内膜切除术，可用于打开血管并改善通向下游组织的血流。遗憾的是，机械血运重建可导致损伤级联，损伤级联导致血管变硬并且血管壁增厚，形成瘢痕样组织，这可减少血流并且需要另外的血运重建程序。非常希望在机械血运重建后减少血管变硬和增厚，以维持或改善血管的通畅性。


技术实现要素：

[0004]
非常希望在狭窄血管的机械血运重建后减少血管变硬和增厚以维持或改善血管的通畅性。本公开内容提供了用于将坦罗莫司分布到血管周围组织以治疗血管疾病的方法和可注射组合物。
[0005]
在某个方面，本文描述了治疗受试者的血管疾病的方法。所述治疗受试者的血管疾病的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐的药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物通过直接注射至病变部位来施用。在某个实施方案中，所述组合物通过带针的导管来注射。在某个实施方案中，所述组合物在所述病变部位的远端或近端注射。在某个实施方案中，所述组合物在距离所述病变部位至少约2cm处注射。在某个实施方案中，所述组合物在所述病变部位处或在所述病变部位附近注射。在某个实施方案中，所述组合物通过注射至血管中来施用。在某个实施方案中，将所述组合物注射至血管周围的外膜组织中。在某个实施方案中，将所述组合物注射至血管周围的血管周围组织中。在某个实施方案中，所述血管是动脉。在某个实施方案中，所述血管是静脉。在某个实施方案中，所述动脉是冠状动脉或外周动脉。在某个实施方案中，所述动脉选自肾动脉、脑动脉、肺动脉和腿部动脉。在某个实施方案中，所述动脉位于膝盖以下。在某个实施方案中，所述动脉位于膝盖以上的腿部。在某个实施方案中，所述血管是膝下腘血管或胫血管。在某个实施方案中，将所述组合物注射至血管壁中。在某个实施方案中，将所述组合物注射至所述血管壁周围的组织中。
[0006]
在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg、约10μg至20mg或约25
μg至10mg。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为每cm所述血管中所述病变部位的纵向长度约0.005mg至5mg，或每cm所述血管中所述病变部位的纵向长度约0.025mg至1mg。在某些实施方案中，所述组合物的注射体积为约0.01ml至约50ml，或约0.5ml至约20ml。在某些实施方案中，坦罗莫司的注射浓度为0.01mg/ml至2.0mg/ml、0.1mg/ml至0.5mg/ml或0.1mg/ml至0.4mg/ml。在某些实施方案中，在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过60％、50％或30％。在某个实施方案中，所述组合物进一步包含用于使所述注射可视化的造影剂。在某个实施方案中，所述受试者是人。
[0007]
在某些实施方案中，所述血管疾病是心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常、外周动脉疾病、跛行或严重肢体缺血。在某些实施方案中，所述血管疾病是动脉粥样硬化、旁路移植失败、移植血管病变、血管再狭窄或支架内再狭窄。
[0008]
在另一方面，本文描述了一种用于治疗血管疾病的可注射组合物，其包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在某个实施方案中，所述组合物适合于外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于腿部的外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于膝盖以下的外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于膝盖以上的腿部的外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于向膝下腘血管或胫血管的外膜递送。在某个实施方案中，述组合物适合于直接注射至所述血管病变部位。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg、约10μg至20mg或约25μg至10mg。在某些实施方案中，所述组合物的注射体积为约0.01ml至约50ml或约0.5ml至约20ml。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为每cm血管中病变部位的纵向长度约0.005mg至5mg，或每cm血管中病变部位的纵向长度约0.025mg至1mg。在某些实施方案中，坦罗莫司的浓度为0.01mg/ml至2.0mg/ml、约0.1mg/ml至0.5mg/ml或约0.1mg/ml至约0.4mg/ml。在某个实施方案中，所述可注射组合物用于治疗、预防或抑制腿部的再狭窄。在某个实施方案中，所述可注射组合物用于治疗、预防或抑制膝盖以下的再狭窄。在某个实施方案中，所述可注射组合物用于治疗、预防或抑制膝盖以上的腿部的再狭窄。在某个实施方案中，所述可注射组合物用于治疗、预防或抑制膝下腘血管或胫血管中的再狭窄。在某个实施方案中，所述可注射组合物用于治疗、预防或抑制股血管的再狭窄。在某个实施方案中，所述可注射组合物的药学上可接受的赋形剂是0.9％氯化钠注射液usp、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇或其组合。
[0009]
在另一方面，本文描述了治疗有需要的人类受试者的外周动脉疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物通过经由穿过所述人类受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸注射针直接注射至外周动脉壁周围组织中或外周动脉壁中的病变部位或该病变部位附近来施用，其中与施用时所述病变部位处的通畅性相比，所述药物组合物的量在治疗上有效引起施用后所述病变部位处的通畅性仅最小程度降低或增加。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg、约10μg至20mg或约25μg至10mg。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为每cm所述外周动脉中所述病变部位的纵向长度约0.005mg至5mg，或每cm所述外周动脉中所述病变部位的纵向长度约0.025mg至1mg。在某些实施方案中，所述组合物的注射体积为约0.01ml至约50ml，或约0.5ml至约20ml。在某些实施方案中，坦罗莫司的
注射浓度为0.01mg/ml至2.0mg/ml、0.1mg/ml至0.5mg/ml或0.1mg/ml至0.4mg/ml。在某些实施方案中，在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过60％、50％或30％。在某个实施方案中，所述组合物进一步包含用于使所述注射可视化的造影剂。在某个实施方案中，所述动脉位于膝盖以下。在某个实施方案中，所述动脉位于膝盖以上的腿部。在某个实施方案中，所述血管是膝下腘血管或胫血管。
[0010]
在另一方面，本文描述了一种用于治疗人类受试者的外周动脉再狭窄的可注射组合物，其包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物适合于向所述外周动脉的外膜递送，其中所述组合物适合于以与施用时所述病变部位处的通畅性相比有效引起施用后所述病变部位处的通畅性增加或最小程度降低的治疗有效量，经由穿过所述人类受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸针直接注射至外周动脉壁周围组织中或外周动脉壁中的血管病变部位。在某个实施方案中，所述组合物适合于腿部的外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于膝盖以下的外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于膝盖以上的腿部的外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于向膝下腘血管或胫血管的外膜递送。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg、约10g至20mg或约25μg至10mg。在某些实施方案中，所述组合物的注射体积为约0.01ml至约50ml或约0.5ml至约20ml。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为每cm血管中所述病变部位的纵向长度约0.005mg至5mg，或每cm血管中所述病变部位的纵向长度约0.025mg至1mg。在某些实施方案中，坦罗莫司的浓度为约0.01mg/ml至约2.0mg/ml、约0.1mg/ml至约0.5mg/ml或约0.1mg/ml至约0.4mg/ml。在某个实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂是0.9％氯化钠注射液usp、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇或其组合。援引并入
[0011]
本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
附图说明
[0012]
本公开内容的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本公开内容的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：
[0013]
图1a为适合于在本公开内容的方法和系统中使用的腔内注射导管的示意性透视图。
[0014]
图1b为沿图1a的线1b-1b的剖视图。
[0015]
图1c为沿图1a的线1c-1c的剖视图。
[0016]
图2a为图1a-1c所示的导管在注射针展开时的示意性透视图。
[0017]
图2b为沿图2a的线2b-2b的剖视图。
[0018]
图3为根据本公开内容的方法，图1a-1c的腔内导管将治疗剂注射至体腔周围的外膜隙中的示意性透视图。
[0019]
图4为在本公开内容的方法中有用的腔内注射导管的另一实施方案的示意性透视
图。
[0020]
图5为在本公开内容的方法中有用的腔内注射导管的又一实施方案在插入到患者的一个体腔中时的示意性透视图。
[0021]
图6为在本公开内容的方法和系统中有用的针注射导管的透视图。
[0022]
图7为图6所示的导管在注射针为缩回配置时的剖视图。
[0023]
图8为与图7类似的剖视图，其示出了注射针横向推进到腔组织中以供递送根据本公开内容的治疗剂或诊断剂。
[0024]
图9a-9e为用于在较高模量的锚、框架或基底内创建自支撑式低模量补丁的示例性制造过程的剖视图。
[0025]
图10a-10d为在本公开内容的方法中有用的腔内注射导管的膨胀过程的剖视图。
[0026]
图11a-11c为在本公开内容的方法中有用的膨胀的腔内注射导管的剖视图，其说明了处理多种腔直径的能力。
[0027]
图12a-f示出了通过用穿过导管的针注射来递送药物组合物，从而治疗受动脉粥样硬化影响的血管的示意图。
[0028]
图13示出了治疗受试者的血管疾病的方法的流程图。
[0029]
图14a-14b是示出在手术后1小时、3天、7天和28天时全血中循环坦罗莫司和西罗莫司(sirolimus)水平的图。
[0030]
图15包括的图显示在沿着注射部位(2.5cm)的不同位置处，在手术后1小时、3天、7天和28天时的坦罗莫司和西罗莫司水平。
具体实施方式
[0031]
本公开内容描述了治疗受试者的血管疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物通过直接注射至病变部位来施用。
[0032]
在各种疾病状况下，可能在血管中形成阻塞。引起体内，尤其是心脏、腿部、颈动脉和肾脏解剖结构中的动脉变窄或狭窄的动脉粥样硬化可因缺乏血流而导致组织缺血。冠状动脉中的动脉粥样硬化可引起心肌梗死，通常被称为心脏病发作，其可立即致命，或者即使存活下来，也可导致心脏损伤，这可使患者丧失能力。其他冠状动脉疾病包括充血性心力衰竭、易破裂或不稳定的斑块，以及心律失常，它们导致死亡和丧失能力。此外，外周动脉疾病(pad)，即外周组织中的动脉变窄，最常见地影响腿部、肾脏和颈动脉。外周脉管系统中的血凝块和血栓可阻塞外周血流，从而导致组织和器官坏死。一些pad患者经历可导致溃疡并且在最坏的情况下可能需要截肢的严重肢体缺血。肾动脉中的pad可引起肾血管性高血压，并且颈动脉中的凝块可栓塞并行进至脑，可能引起缺血性发作。
[0033]
为了改善通向下游组织的血流，可以使用各种血运重建方法来绕过或打开动脉。动脉搭桥手术可以是针对由动脉粥样硬化和其他原因引起的狭窄或变窄动脉的有效治疗，但它是一种高度侵入性的手术，它也是昂贵的并且需要大量的住院和恢复时间。可以使用球囊血管成形术、粥样斑块切除术、支架植入术或外科动脉内膜切除术的机械血运重建方法来打开或扩张动脉。例如，经皮腔内血管成形术(pta)，通常被称为球囊血管成形术，比搭桥手术侵入性小、创伤小并且明显便宜。此外，球囊血管成形术的有效性随着支架植入术的
引入而得到改善，该支架植入术涉及在通过球囊血管成形术治疗的动脉内放置骨架结构。支架抑制动脉的突然重新闭合，并且在减少随后由增生引起的再狭窄方面具有一些益处。通过挽救血管而不是绕过血管，医师可以在进一步治疗疾病方面留有更多选择。
[0034]
遗憾的是，机械血运重建程序可导致损伤级联，损伤级联导致动脉变硬并且动脉壁增厚，形成瘢痕样组织，称为新生内膜增生。不仅动脉内壁(也称为内膜)可以响应于损伤级联而增厚且变硬，而且中间层——或壁的中间组织层，以及外膜——壁的外层也可增厚且变硬。增厚(也称为增生)和变硬(也称为硬化)可减少通向受影响部位远端的组织的血流。结果，经历过机械血运重建程序的患者可能具有因增生而导致再狭窄的高发病率。血管的再狭窄，或狭窄或变窄的复发可能需要再次对受影响的区域进行另一次血运重建程序。
[0035]
非常希望减少机械血运重建后硬化和增生的积累。最近，实验性试验已证明植入已用抗增殖药物涂覆的支架可减少增生的发生。单独的机械血管内血运重建导致通畅(血管开放性的二元量度，与相邻的非病变血管相比，通常直径大于50％)率在一年时为33-55％并且在两年时为20-50％，而药物涂覆的球囊和外膜药物递送已显示出改善通畅性以达到一年时超过80％并且2年时为65-70％的能力。
[0036]
已经将雷帕霉素(mtor)抑制剂的机械靶标鉴定为用于涂覆支架的有希望的药物。作为磷脂酰肌醇-3激酶相关激酶(pikk)家族的成员，mtor参与调节细胞生长、增殖、细胞存活和血管生成。响应于血运重建程序的物理损伤，血管中的平滑肌和内皮细胞可激活应激反应途径，这可导致细胞增殖，促炎介质和细胞外基质成分的分泌，并最终导致再狭窄。成功阻断一种或多种应激反应途径的药物可降低再狭窄程度。mtor抑制剂可通过阻断响应于胰岛素、生长因子和氨基酸的mtor活化来减少细胞增殖和炎症，并且已经成功地用于移植物抗宿主病、器官移植和一些癌症中。
[0037]
mtor抑制剂通常在名称包括莫司(-limus)作为其后缀。mtor抑制剂包括原始mtor抑制剂西罗莫司(也称为雷帕霉素)以及西罗莫司的类似物。这些类似物包括依维莫司、佐他莫司(zotarolimus)、地磷莫司(deforolimus)、biolimus和坦罗莫司。莫司药物最初被批准为免疫抑制剂，随后，包括西罗莫司在内的几种莫司类似物已被批准用于治疗各种癌症。坦罗莫司被批准用于治疗肾细胞癌(rcc)，但未被批准用于治疗血管再狭窄。
[0038]
坦罗莫司，也称为cci-779，是唯一以可注射形式批准的西罗莫司类似物。坦罗莫司具有比西罗莫司更高的水溶性，这允许静脉内施用。坦罗莫司是西罗莫司的前药，其中坦罗莫司代谢为活性形式西罗莫司。坦罗莫司作为类似物和前药也可具有活性，并且可抑制mtor并破坏细胞有丝分裂而不被代谢。这对于治疗血管疾病的局部递送可能是重要的，因为血管组织中的代谢反应少于肝脏中的代谢反应，在全身施用时，药物在肝脏中代谢。
[0039]
已经开发出涂覆有mtor抑制剂的血管治疗装置。西罗莫司、依维莫司和佐他莫司已涂覆在支架上。西罗莫司也已开发用于从纳米颗粒制剂中的药物涂覆球囊上释放。其他莫司药物也正在开发用于药物涂覆球囊释放到血管内皮壁的内表面。
[0040]
作为基于支架的腔药物递送的替代方案，已经提出了将药物直接递送至血管和其他腔壁中。提供增强药剂在靶组织中的治疗浓度的方法将是有益的。例如，如果所述方法可以提供所递送的药剂的扩展的体积分布(包括从注射部位纵向和径向扩散)，以便在靶组织区域内提供药剂的治疗剂量水平，则是特别理想的。如果所述方法可以有效地将药物递送至靶组织中并限制或避免药物向腔血流中的损失，则是进一步有益的。如果也增加了药剂
在组织中的这类治疗浓度的持久性，特别是在远离血管壁的靶组织(包括血管壁周围的外膜组织)中，则是更有益的。另外，增加在外膜的远端、延伸和分布区域以及血管周围的其他组织上递送药剂的均匀性和程度是有益的。在一些情况下，提供允许通过血管内的非病变部位处的血管壁递送药剂的方法是有益的，在其中所述药剂随后能够通过外膜或其他组织迁移至病变部位。更进一步地，除了与脉管系统直接相关的那些疾病和病况之外，如果药剂的这种血管内递送还可用于治疗组织和器官的疾病和病况，则是理想的。
[0041]
通过本文公开的方法治疗的受试者可表现出血管疾病。在一个实例中，该血管疾病可以是心脏、腿部、颈动脉或肾血管中的动脉粥样硬化。在另一个实例中，该血管疾病可以是外周动脉疾病(pad)。在另一个实例中，该血管疾病可以是心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常、外周动脉疾病、跛行或严重肢体缺血。在另一个实例中，该血管疾病可以是动脉粥样硬化、旁路移植失败、移植血管病变、支架内再狭窄或再狭窄。在一个实例中，该血管疾病可以是血凝块、血栓或血管中的其他阻塞，其可以阻塞外周血流，从而导致组织和器官坏死。在一个实例中，该血管疾病可以是肾动脉或颈动脉中的pad。在一些实例中，具有再狭窄的受试者先前可能已经进行了改善血管通畅性的程序或血运重建程序。
[0042]
血管疾病的病变部位可包括血管和血管周围的组织。受试者的脉管系统是指循环系统，并且可包括动脉系统、静脉系统或动脉和静脉系统二者，以及这些系统内的血管。在一些实例中，该血管可以是动脉系统的动脉、小动脉或其他血管。在一些实例中，该血管可以是静脉系统的静脉、小静脉或其他血管。在一个实例中，该动脉可以是冠状动脉或外周动脉。在一个实例中，该动脉可位于膝盖以下。在另一个实例中，该动脉可位于膝盖以上的腿部。在另一个实例中，该血管可以是膝下腘血管或胫血管。在一些实例中，该血管可以是股血管。在一些实例中，该动脉可以是肾动脉、颈动脉、脑动脉、肺动脉或腿部动脉。在一些实例中，该动脉可以是股动脉。
[0043]
再狭窄可处于体内的各种组织和血管中。在一些情况下，再狭窄可处于外周动脉中。在一些情况下，再狭窄可处于腿部中。在其他情况下，再狭窄可处于膝盖以下或膝盖以上的腿部中。在一些情况下，再狭窄可处于膝下腘血管或胫血管中。在一些情况下，再狭窄可处于股血管中。在其他情况下，再狭窄可处于股动脉中。
[0044]
在一些情况下，血管周围的组织可以指血管内皮细胞壁外部的任何组织，其在横截面中径向远离血管腔，并且可以包括斑块和钙化。在一些情况下，血管周围的组织可包括外膜组织、血管周围组织或血管内皮壁周围的任何组织。在一些情况下，外膜组织也被称为外膜(adventitia或tunica adventitia或tunica externa)。在一些情况下，外膜组织可以在外弹性膜之外。在一些情况下，血管周围的组织可以是血管内膜外的组织。在一些情况下，血管周围的组织可以是血管中膜外的组织。在一些情况下，血管周围的组织可以是内部弹性膜外的组织。在一些情况下，该组织可以是结缔组织。在一些情况下，该组织可以是病变组织，如斑块、纤维化、钙化或病变和健康组织的组合。
[0045]
在一些情况下，通畅性可以指血管开放性。在一些情况下，病变部位处的通畅性可以指病变部位处的血管通畅性或血管开放性。在一些情况下，病变部位处的血管横截面积可以指病变部位处血管的开放性。在一些情况下，血管横截面积可以通过血管造影术来确定。在一些情况下，该血管造影术可以是定量血管血管造影术(qva)。在其他情况下，血管横截面积可以通过血管内超声(ivus)来确定。在一些情况下，通畅性可被描述为开放且无阻
碍的血管腔直径的百分比。在一些情况下，通畅性可被描述为开放且无阻碍的血管腔的横截面积或血管横截面积的百分比。在其他情况下，通畅性可以是开放且无阻碍的腔体积的百分比。在一些情况下，通畅性可能需要确定血管内皮壁的边界。在一些情况下，完全开放且无阻碍的血管可具有100％通畅性；即，该血管的横截面积是健康的并且是身体同一部位中正常、健康血管的典型特征。在一些情况下，完全阻断和阻塞的血管可具有0％的通畅性。在一些情况下，通畅性是与邻近的非病变血管相比直径大于50％的开放性的二元量度。在一些情况下，通畅性是与邻近的非病变血管相比横截面积大于50％的开放性的二元量度。在一些情况下，通畅性是与邻近的非病变血管相比腔体积大于50％的开放性的二元量度。
[0046]
在一些情况下，治疗有效可以指增大病变部位处的血管横截面积。在一些情况下，治疗有效可以指在施用药物组合物后增大病变部位处的血管横截面积。在一些情况下，治疗有效可以指与施用时病变部位处的血管横截面积相比，在施用后最小程度地减小病变部位处的血管横截面积。在一些情况下，治疗有效可以指增大病变部位处的血管横截面积。在一些情况下，治疗有效可以指与施用时病变部位处的血管横截面积相比，在施用后最小程度地增大病变部位处的血管横截面积。在一些情况下，治疗有效可以指与施用时病变部位处的血管横截面积相比，使病变部位处的血管横截面积减小不超过30％、20％、10％或0％；换句话说，与施用时病变部位处的通畅性相比，通畅性可降低不超过30％、20％、10％或0％。在一些情况下，与施用时病变部位处的血管横截面积相比，病变部位处的血管横截面积可减小不超过60％、50％、40％、30％、20％或10％。在一些情况下，与施用时病变部位处的血管横截面积相比，病变部位处的血管横截面积可增大至少60％、50％、40％、30％、20％或10％。
[0047]
用于治疗血管疾病的药物组合物可包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐。在一些情况下，坦罗莫司可以是在一些情况下，该药物组合物可进一步包含0.9％氯化钠注射液usp、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇或其组合。在一些情况下，该药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该药物组合物可包含通常用于可注射组合物中的其他赋形剂。在一些情况下，该药物组合物可包含造影剂以帮助药物组合物递送的可视化。在一些情况下，该药物组合物可以是可注射的。在一些情况下，该药物组合物可以是液体、悬浮液、溶液或凝胶。
[0048]
在一些情况下，可以在病变部位处或病变部位附近的不同位置注射药物组合物。在一些情况下，病变部位可以指受血管疾病影响的血管。在一些情况下，病变部位可以指腔被部分或完全阻塞的血管。在一些情况下，病变部位可以指血管横截面积是从血管壁确定的无阻碍血管的血管横截面积的不到100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％的血管。在一些情况下，药物组合物可在病变部位的远端或近端注射。在一些情况下，药物组合物可在距离病变部位至少约2cm处注射。在一些情况下，药物组合物可在病变部位处或在病变部位附近注射。在一些情况下，可将药物组合物注射至血管中。在一些情况下，可将药物组合物注射至血管周围的外膜组织中。在一些情况下，可将药物组合物注射至血管周围的血管周围组织中。
[0049]
坦罗莫司可具有一系列对于治疗血管疾病而言治疗有效的剂量。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效量可以是约1μg至50mg、约10μg至20mg、约25μg至10mg、约1μg至2mg、约10μg至500μg、约100μg至1mg或约100μg至500μg。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效量可
以是约10μg、约25μg、约50μg、约100μg、约500μg、约1.0mg、约5.0mg、约10.0mg或约15.0mg。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效体积可以是约0.01ml至约50ml、约0.5ml至约20ml、约0.5ml至约25ml、约0.5ml至约5ml或约1ml至约5ml。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效浓度可以是约0.1mg/ml至约0.4mg/ml、约0.1mg/ml至约0.5mg/ml或约0.01mg/ml至约2.0mg/ml。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效浓度可以是约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约1.0mg/ml、约1.5mg/ml、约2.0mg/ml、约2.5mg/ml或3.0mg/ml。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效量可以是每cm血管中病变部位的纵向长度约0.005mg至5mg、每cm血管中病变部位的纵向长度约0.025mg至1mg、每cm血管中病变部位的纵向长度约0.05mg至2mg，或每cm血管中病变部位的纵向长度约0.1mg至1mg。血管中病变部位的纵向长度，也称为病变的纵向长度，可以是约1cm、5cm、10cm、20cm、30cm、40cm或50cm。
[0050]
药物注射或输注导管和装置可适用于本文所述的方法，以将药物组合物注射至血管中，从而治疗再狭窄。装置的实例包括可从emeryville,ca的mercator medsystems获得的mercatormicro-infusion device。其他实例包括在美国专利申请14/605,865(代理人案卷号34634-703.505)和15/691,138(代理人案卷号34634-721.302)中描述的装置，其全部公开内容通过引用并入本文。合适装置的实例及其用途描述如下。
[0051]
可以使用药物注射或输注导管将治疗血管疾病的药物组合物递送至血管周围的组织。在如图1a-2b所示的药物注射或输注导管的一个实例中，微制造的腔内导管10包括具有致动器主体12a和中央纵轴12b的致动器12。致动器主体或多或少地形成c形轮廓，该轮廓具有基本沿其长度延伸的开口或狭缝12d。如在下文中更详细讨论的，当该致动器处于未致动状态(收拢状态)时，微针14被定位在该致动器主体内(图1b)。当致动器被操作处于致动状态(张开状态)时，微针移动至致动器主体之外(图2b)。致动器可以在其近端12e和远端12f处分别被治疗导管20的引导端16和尖端18加帽。通过使用不透射线的涂层或标记物，导管尖端充当在体腔内定位致动器的工具。导管尖端还在致动器的远端12f处形成密封。导管的引导端在致动器的近端12e处提供必要的互连体(流体、机械、电或光的)。
[0052]
扣环22a和22b分别位于致动器的远端和近端。导管尖端连接至扣环22a，而导管引导端连接至扣环22b。扣环由薄的、10至100微米(μm)量级的、基本为柔性但相对不可扩展的材料如派瑞林(parylene)(c、d或n型)或金属，例如，铝、不锈钢、金、钛或钨制成。扣环在致动器的各端处形成柔性但相对不可扩展的、大体呈“c”形的结构。导管可以通过例如对焊、超声波焊接、整体聚合物包封或粘合剂如环氧树脂连接至扣环。
[0053]
致动器主体进一步包含位于扣环22a与22b之间的中央可扩张段24。可扩张段24包含用于在向该区域供应激活流体时快速扩张的内部开放区26。中央段24由薄的、半柔性但相对不可扩展的或柔性但相对不可扩展的可扩张材料如聚合物，例如，派瑞林(c、d或n型)、硅酮、聚氨酯或聚酰亚胺制成。在致动时，中央段24是可扩张的，有点像球囊装置。
[0054]
在向开放区26施加激活流体时，中央段能够承受最高约200psi的压力。制备中央段的材料是柔性但相对不可扩展的或半柔性但相对不可扩展的，这是因为在从开放区26中去除激活流体时，该中央段基本回到其原始的构型和取向(未致动的状态)。因此，在这个意义上，中央段非常不像没有固有稳定结构的球囊。
[0055]
致动器的开放区26连接至从导管的引导端延伸至致动器近端的递送管道、管或流
体通道28。激活流体经由递送管供应至开放区。递送管可以由或其他惰性塑料构建。激活流体可以是盐水溶液或不透射线的染料。
[0056]
微针14可以大致位于中央段24的中间。然而，如下文讨论的，这不是必要的，特别是在使用多个微针时。微针贴附至中央段的外表面24a。微针通过粘合剂如氰基丙烯酸酯贴附至表面24a。或者，微针可以通过金属的或聚合物的网状结构30(见图4)连接至表面24a，网状结构30自身通过粘合剂贴附至表面24a。网状结构可以由例如钢或尼龙制成。
[0057]
微针包含锐利尖端14a和杆状体14b。微针尖端可以提供插入边或点。杆状体14b可以是中空的，并且尖端可以具有允许向患者注射药物或药品的出口端14c。然而，微针并非必须是中空的，因为它可以像神经探针一样配置以完成其他任务。
[0058]
如所示的，微针从表面24a近乎垂直地延伸。因此，如所述的，微针将基本垂直于其所插入的腔的轴移动，以使得能够直接刺穿或刺破体腔壁。
[0059]
微针进一步包含药物或药品供应管道、管或流体通道14d，其使该微针与在导管引导端处的适当流体互连体流体连通。该供应管可以与杆状体14b一体成型，或者它可以成型为单独的部件，之后通过例如粘合剂如环氧树脂连接至杆状体。
[0060]
针14可以是30号或者更小的钢针。或者，微针可以由聚合物、其他金属、金属合金或半导体材料微制造而成。例如，该针可以由派瑞林、硅或玻璃制成。微针和制造方法在转让给本技术的受让人的、于2001年6月8日提交的标题为“microfabricated surgical device”的美国申请序列号09/877,653中进行了描述，其全部公开内容通过引用并入本文。
[0061]
使用时，将导管20通过身体的开口(例如，对于支气管及鼻窦治疗)或通过经皮穿刺部位(例如，对于动脉或静脉治疗)插入，并在患者体内通道32内移动直至到达特定的靶区域34(见图3)。靶区域34可以是组织损伤的部位，或者更通常地，其将邻近该部位，通常在100mm以内或更近，以允许治疗剂或诊断剂的迁移。如在基于导管的介入性程序中公知的，导管20可以沿着先前已经插入患者中的导丝36。任选地，导管20还可以沿着先前插入的、包围导丝的引导导管(未示出)的路径。
[0062]
在导管20的操纵过程中，可以使用荧光检查或磁共振成像(mri)的公知方法来对导管进行成像并帮助致动器12和微针14在靶区域定位。当导管被引导至患者体内时，微针保持张开或保持在致动器主体内，使得不会对体腔壁造成创伤。
[0063]
在定位于靶区域34后，终止导管的移动，并向致动器的开放区26供应激活流体，使得可扩张段24快速张开，从而使微针14在与致动器主体12a的中心纵轴12b基本垂直的方向上移动，以刺穿体腔壁32a。微针从其收拢状态到其展开状态可能仅仅耗费约100毫秒到五秒。
[0064]
在扣环22a和22b处的致动器端保持固定于导管20。因此，它们在致动期间不变形。由于致动器从收拢结构开始，因此其所谓的孕含(pregnant)形状可以以不稳定的屈曲(buckling)模式存在。在致动时，这种不稳定性可以使微针近似垂直于致动器主体的中心轴大尺度运动，使得在没有大动量转移的情况下快速刺穿体腔壁。因此，在对周围组织造成非常小的伤害的情况下产生了微尺度的开口。而且，由于动量转移相对较小，因此在致动和刺穿期间仅需要微不足道的偏向力来使导管和致动器保持就位。
[0065]
事实上，微针孔随着这样的力行进，使得其可以进入体腔组织32b以及体腔周围的外膜、中膜或内膜。另外，由于致动器在致动前是“停靠的”或停止的，因此获得了更加精确
的放置以及对体腔壁穿入的控制。
[0066]
在微针致动以及药剂通过微针向靶区域递送之后，将激活流体从致动器的开放区26中排空，使得可扩张段24回到其原始的收拢状态。这也使得微针从体腔壁抽出。被抽出的微针再次被致动器封装。
[0067]
可以将各种微制造的装置整合到针、致动器和导管中，以用于计量流量、捕获生物组织样品和测量ph。例如，装置10可以包括用于测量穿过微针的流动以及所部署的药物的ph的电子传感器。装置10还可以包括用于定位血管壁的血管内超声传感器(ivus)以及如本领域公知的用于观察靶区域的光纤。对于这样的完整系统，提供了高完整性的电、机械和流体连接，以可靠地传输电力、能量和药物或生物剂。
[0068]
举例来说，微针可以具有约200到3,000微米(μm)的总长度。杆状体14b和供应管14d的内部截面尺寸可以是20至250um的量级，而管和杆状体的外部截面尺寸可为约100到500μm。致动器主体的总长度可以是约5到50毫米(mm)，而致动器主体的外部和内部截面尺寸可以分别为约0.4到4mm以及0.5到5mm。致动器的中央段张开的间隙或狭缝可以具有约4-40mm的长度和约50-500μm的截面尺寸。激活流体的递送管的直径可以为约100μm。导管大小可以是1.5到15弗伦奇(french，fr)。
[0069]
本公开内容的变型包括带有用于激活流体的单个供应管的多屈曲致动器。多屈曲致动器包含可以插入到腔壁中或通过腔壁以在不同位置或时间提供注射的多个针。
[0070]
例如，如图4所示，致动器120包含位于沿中央可扩张段240的长度或纵向维度的不同点处的微针140和142。选择激活流体的操作压力，使得微针同时移动。或者，可以选择激活流体的压力，使得微针140在微针142之前移动。
[0071]
特别地，微针140位于可扩张段240的一部分处(较低的激活压力)，对于相同的激活流体压力，该部分将在微针142所在的可扩张段的那部分(较高的激活压力)之前向外屈曲。因此，例如，如果可扩张段240的开放区内的激活流体的操作压力为2磅/平方英寸(psi)，则微针140将在微针142之前移动。只有当操作压力增加至例如4psi时，微针142才会移动。因此，该操作模式提供了分阶段的屈曲，其中微针140在时间t1和压力p1时移动，而微针142在时间t2和p2时移动，其中t1和p1分别小于t2和p2。
[0072]
这类分阶段的屈曲还可以在中央段240的不同部分处提供有不同的气动或液压连接，其中每个部分均包含单独的微针。
[0073]
而且，如图5所示，可以构建致动器220，使得其针222和224a在不同的方向上移动。如所示的，在致动时，针以彼此成约90
°
的角度移动，以刺穿腔壁的不同部分。或者，针224b(如以虚线示出的)可以被布置成以与针224a成约180
°
的角度移动。
[0074]
现参考图6，根据本公开内容的原理构建的针注射导管310包含具有远端314和近端316的导管主体312。通常，将在导管的远端鼻部352中提供导丝腔313，然而经导丝和不需要放置导丝的实施方式也将在本公开内容的范围内。双端口集管器(hub)320附接至导管主体312的近端316，并包含用于例如采用注射器324递送液压流体的第一端口322和用于例如采用注射器328递送药剂的第二端口326。可往复运动的可偏转的针330安装在导管主体312的远端附近，并在图6中以其横向推进的构型示出。
[0075]
现参考图7，导管主体312的近端314具有容纳针330、可往复运动的活塞338和液压流体递送管340的主腔336。活塞338被安装成在轨道342上滑动并固定附接至针330。因此，
通过将加压的液压流体通过腔341管340递送到波纹管结构344内，活塞338可以朝向远端尖端轴向推进，以便使针穿过在导管鼻部352中形成的偏转路径350。
[0076]
如图8中可见，可以以常规方式经导丝gw将导管310定位在冠状血管bv中。当其存在于血管中时，活塞338的远端推进使针330推进至邻近导管的腔组织t中。然后，如图8所示，可以采用注射器328通过端口326引入治疗剂或诊断剂，以便在心脏组织中引入一缕(plume)药剂p。如上所述，这缕药剂p将邻近于或位于组织损伤区域内。
[0077]
针330可以延伸导管主体312的整个长度，或者更通常地，将仅仅部分延伸至管340中的治疗剂或诊断剂递送腔337中。针的近端可以与腔337形成滑动密封，以允许药剂通过针的加压递送。
[0078]
针330将由弹性材料，通常由弹性或超弹性金属(通常为镍钛诺(nitinol)或其他超弹性金属)构成。或者，针330可以由不可弹性变形或可锻的金属形成，该金属在其通过偏转路径时成形。然而，不可弹性变形的金属的使用是不太优选的，因为这样的金属在其通过偏转路径后通常将不保持其伸直的构型。
[0079]
波纹管结构344可以通过将派瑞林或另一种保形聚合物层沉积到心轴上、然后将聚合物壳结构内的心轴溶解而制成。或者，波纹管344可以由用于形成球囊结构的弹性体材料制成。在进一步的备选方案中，可以在波纹管之中、之上或上方使用弹簧结构，以便在其中不存在加压的液压流体的情况下驱使波纹管至闭合位置。
[0080]
如图8中所示，在治疗物质通过针330递送后，使针缩回并将导管重新定位以用于进一步的药剂递送或撤回。在一些实施方式中，将简单地通过从波纹管344中抽吸液压流体而使针缩回。在其他实施方式中，针缩回可以由例如锁定在活塞338的远端面与远端尖端352(未示出)的近端壁之间的回位弹簧辅助，和/或由附接至活塞并运动通过腔341的牵引线辅助。
[0081]
图9a-9e示出了根据本公开内容的原理制造双模量球囊结构或锚定膜结构的示例性过程。该制造过程的第一步在图9a中示出，其中低模量的“补丁”或膜材料400在可去除的(例如，可溶解的)基底401与402之间成层。基底401覆盖补丁400的一个整面，而基底402仅覆盖对立面的一部分，留下在外周附近的暴露边缘或边界区域。
[0082]
在图9b中，将一层“柔性但相对不可扩展的”材料403沉积到图9a的三明治结构的一侧上，以提供附接低模量补丁的框架。该材料可以是例如派瑞林n、c或d，但它也可以是许多其他聚合物或金属中的一种。当该柔性但相对不可扩展的材料是派瑞林并且该补丁材料是硅酮或硅氧烷聚合物时，层之间形成化学机械键，从而在两种材料之间形成强力且无泄漏的接头。在两种材料之间形成的接头通常具有至少0.05n/mm2，通常至少0.1n/mm2并且通常至少0.2n/mm2的剥离强度或界面强度。
[0083]
在图9c中，“柔性但相对不可扩展的”框架或锚定材料403已经被修剪或刻蚀，以暴露基底材料402使得其可以被去除。材料401和402可以是可通过许多化学溶剂中的一种去除的可溶性聚合物。在图9d中，材料401和402已经通过溶解去除，留下边对边接合的材料400和403，从而在通常柔性但相对不可扩展的材料403的框架内形成低模量或弹性体的补丁400。
[0084]
如图9e所示，当向该结构的一侧405施加正压力+δp时，不可扩展的框架403仅略微变形，而弹性体补丁400变形要多得多。低模量材料具有的材料模量可以常常低于高模量
材料的材料模量，并且通常在0.1到1,000mpa的范围内，更通常地在1到250mpa的范围内。高模量材料可以具有在1到50,000mpa的范围内，更通常地在10到10,000mpa的范围内的材料模量。在这两种情况下，材料厚度均可以在约1微米到数毫米的范围内，这取决于期望产品的最终大小。对于多数体腔的治疗，两个材料层402和403的厚度在10微米到2mm的范围内。
[0085]
参考图10a-10d，图9a-9d的弹性体补丁被整合到图1-5的腔内导管中。在图10a-10d中以逐渐升高的压力的顺序显示了这种结构的进行性加压。在图10a中，球囊放置在体腔l内。根据特定腔的解剖结构，腔壁w将腔与腔周组织t或外膜a*分开。该压力是中性的，并且不可扩展的结构形成与图1中的相似的u形内卷球囊12，针14封装在该球囊中。尽管该示意图中示出了针，但可以将针替换为其他工作元件，包括切割刀片、激光器或光纤尖端、射频发射器或其他结构。然而，对于所有这些结构，弹性体补丁400通常将安置在内卷球囊12上与针14相对的一侧。
[0086]
球囊12的致动随着正压加压而发生。在图10b中，加入压力(+δp1)，这开始使柔性但相对不可扩展的结构变形，从而使球囊内卷(involution)开始其朝向圆形压力容器的较低能态的逆转。在图10c中的更高压力+δp2下，柔性但相对不可扩展的球囊材料已经达到其圆形形状并且弹性体补丁已经开始伸展。最终，在图10d中在更高压力+δp3下，弹性体补丁已经伸展开以适应完全的腔直径，从而为针尖端提供反向力，并使针滑动通过腔壁并进入外膜中。在该图中涉及的体腔的典型尺寸为0.1mm到50mm，更通常为0.5mm到20mm，最通常为1mm到10mm。腔与外膜之间的组织的厚度通常为0.001mm到5mm，更通常为0.01mm到2mm，最通常为0.05mm到1mm。可用于引起球囊致动的压力+δp通常在0.1个大气压到20个大气压的范围内，更通常在0.5到20个大气压的范围内，并且通常在1到10个大气压的范围内。
[0087]
如图11a-11c所示，在此形成的双模量结构提供了腔内医疗装置的低压(即，在可能损伤身体组织的压力以下)致动，以使工作元件如针与腔壁接触或通过腔壁。通过恒压膨胀，弹性体材料将符合腔直径以提供完全的并置。在图11a、11b和11c中的三种不同的腔直径下使双模量球囊12膨胀至压力+δp3。补丁400的逐渐变大的膨胀提供了针通过血管壁的最佳并置，而不论直径如何。因此，创建了一种可变直径系统，其中同一导管可以在整个身体中在一定直径范围内的腔中应用。这是有用的，因为多数医疗产品在其可能应用的腔方面有非常严格的约束限制(通常在0.5mm内)。如本公开内容中描述的系统可以适应其适用的腔直径的若干毫米的可变性。
[0088]
图12a-12f示出了在受试者中示例性治疗血管疾病的示意图。图12a示出了可受到动脉粥样硬化影响的下肢中的血管1210或血管腔的斑块1220。图12b示出了血运重建程序后的受影响血管1210，血管的腔直径增大。受影响血管周围组织的靶区域可能先前已经进行了血运重建程序。图12c示出了治疗导管10通过受试者的脉管系统递送至靶区域中。图12d示出了治疗导管的可扩张元件12的扩张，以用治疗导管的针14刺穿血管周围的靶组织1260。可扩张元件12也可称为致动器。图12e示出了将包含坦罗莫司的药物组合物1270递送至血管周围的靶组织1260中。图12f示出了在可扩张元件12塌缩和针14从血管周围的靶组织1260抽出之后抽出治疗导管10。
[0089]
图13示出了治疗受试者的血管疾病的方法1300的流程图。在步骤1305中，可以确定适合于治疗血管疾病的受试者。该血管疾病可以是上文和此处所述的任何血管疾病。在示例性实施方案中，该血管疾病是血管成形术后再狭窄。在步骤1310中，可以确定受试者中
的一个血管或多个血管以供靶向治疗。该血管可以是上文和此处所述的任何血管，如股动脉。在步骤1315中，可以用包含坦罗莫司的药物组合物准备治疗导管。也可以使用备选的药物组合物；并且治疗导管可包含此处和上文所述的任何药物注射和输注装置。在步骤1320中，可将导管通过受试者的脉管系统推进至靶区域，如血管中已经通过血管成形术压缩斑块的靶区域。在步骤1325中，可将导管定位在血管的靶区域处或该靶区域附近。在步骤1330中，可以扩张导管的可扩张元件，以用球囊上的针刺穿靶区域。该可扩张元件可以是治疗导管的可扩张区段、可扩张段或球囊。该针可以是微针。在步骤1335中，可将治疗导管的针定位在血管周围的组织中，使得针孔可定位在靶组织处。在步骤1340中，可将治疗量的包含坦罗莫司的药物组合物注射至血管周围的靶组织中。靶组织可以是外膜组织、血管周围组织或血管周围的结缔组织。在步骤1345中，可将针从组织中抽出并且可使可扩张元件塌缩。在步骤1350中，可从受试者的脉管系统中移除带有塌缩的可扩张元件和针的治疗导管。
[0090]
尽管上述步骤显示了图12和根据实施方案的图13中治疗血管疾病的方法1300，但本领域普通技术人员基于本文所述的教导将会认识到多种变化。这些步骤可以以不同的顺序完成。可以添加或删除步骤。一些步骤可包括子步骤。如果对治疗有益，许多步骤可以重复进行。本发明提供了包括但不限于以下实施方式：1.一种治疗有需要的受试者的血管疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物通过直接注射到病变部位来施用。2.根据实施方式1所述的方法，其中所述组合物通过带针的导管来注射。3.根据实施方式1或2所述的方法，其中所述组合物在所述病变部位的远端或近端注射。4.根据实施方式1-3中任一项所述的方法，其中所述组合物在距离所述病变部位至少约2cm处注射。5.根据实施方式1-3中任一项所述的方法，其中所述组合物在所述病变部位处或在所述病变部位附近注射。6.根据实施方式1-5中任一项所述的方法，其中所述组合物通过注射至血管中来施用。7.根据实施方式1-5中任一项所述的方法，其中将所述组合物注射至血管周围的外膜组织中。8.根据实施方式1-5中任一项所述的方法，其中将所述组合物注射至血管周围的血管周围组织中。9.根据实施方式8所述的方法，其中所述血管是动脉。10.根据实施方式8所述的方法，其中所述血管是静脉。11.根据实施方式9所述的方法，其中所述动脉是冠状动脉或外周动脉。12.根据实施方式9所述的方法，其中所述动脉选自肾动脉、脑动脉、肺动脉和腿部动脉。13.根据实施方式9所述的方法，其中所述动脉位于膝盖以下。14.根据实施方式9所述的方法，其中所述动脉位于膝盖以上的腿部。
15.根据实施方式9所述的方法，其中所述血管是膝下腘血管或胫血管。16.根据实施方式1-5中任一项所述的方法，其中将所述组合物注射至血管壁中。17.根据实施方式1-5中任一项所述的方法，其中将所述组合物注射至所述血管壁周围的组织中。18.根据实施方式1-17中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg。19.根据实施方式1-17中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约10μg至20mg。20.根据实施方式1-17中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约25μg至10mg。21.根据实施方式6-20中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为每cm所述血管中所述病变部位的纵向长度约0.005mg至5mg。22.根据实施方式6-21中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为每cm所述血管中所述病变部位的纵向长度约0.025mg至1mg。23.根据实施方式1-22中任一项所述的方法，其中所述组合物的注射体积为约0.01ml至约50ml。24.根据实施方式1-23中任一项所述的方法，其中所述组合物的注射体积为约0.5ml至约20ml。25.根据实施方式1-24中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为0.1mg/ml至0.4mg/ml。26.根据实施方式1-24中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为0.01mg/ml至2.0mg/ml。27.根据实施方式1-24中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为0.1mg/ml至0.5mg/ml。28.根据实施方式1-25中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过60％。29.根据实施方式1-27中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过50％。30.根据实施方式1-29中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过30％。31.根据实施方式1-30中任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含用于使所述注射可视化的造影剂。32.根据实施方式1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。33.根据实施方式1-32中任一项所述的方法，其中所述血管疾病是心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常、外周动脉疾病、跛行或严重肢体缺血。34.根据实施方式1-32中任一项所述的方法，其中所述血管疾病是动脉粥样硬化、
旁路移植失败、移植血管病变、血管再狭窄或支架内再狭窄。35.一种用于治疗血管疾病的可注射组合物，其包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。36.根据实施方式35所述的用途的可注射组合物，其中所述组合物适合于外膜递送。37.根据实施方式35所述的用途的可注射组合物，其中所述组合物适合于腿部的外膜递送。38.根据实施方式35所述的用途的可注射组合物，其中所述组合物适合于膝盖以下的外膜递送。39.根据实施方式35所述的用途的可注射组合物，其中所述组合物适合于膝盖以上的腿部的外膜递送。40.根据实施方式35所述的用途的可注射组合物，其中所述组合物适合于向膝下腘血管或胫血管的外膜递送。41.根据实施方式35-40中任一项所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于直接注射至血管病变部位。42.根据实施方式35-41中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg。43.根据实施方式35-41中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约10μg至20mg。44.根据实施方式35-41中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约25μg至10mg。45.根据实施方式35-41中任一项所述的可注射组合物，其中所述组合物的注射体积为约0.01ml至约50ml。46.根据实施方式35-41中任一项所述的可注射组合物，其中所述组合物的注射体积为约0.5ml至约20ml。47.根据实施方式35-41中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为每cm血管中病变部位的纵向长度约0.005mg至5mg。48.根据实施方式35-41中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为每cm血管中病变部位的纵向长度约0.025mg至1mg。49.根据实施方式35-41中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的浓度为约0.1mg/ml至约0.4mg/ml。50.根据实施方式35-41中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的浓度为约0.1至0.5mg/ml。51.根据实施方式35-50中任一项所述的可注射组合物，其用于治疗腿部的再狭窄。52.根据实施方式35-50中任一项所述的可注射组合物，其用于治疗膝盖以下的再狭窄。53.根据实施方式35-50中任一项所述的可注射组合物，其用于治疗膝盖以上的腿部的再狭窄。
54.根据实施方式35-50中任一项所述的可注射组合物，其用于治疗膝下腘血管或胫血管中的再狭窄。55.根据实施方式35-50中任一项所述的可注射组合物，其用于治疗股血管的再狭窄。56.根据实施方式35-55中任一项所述的用途的可注射组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是0.9％氯化钠注射液usp、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇或其组合。57.一种治疗有需要的人类受试者的外周动脉疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物通过经由穿过所述人类受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸注射针直接注射至外周动脉壁周围组织中或外周动脉壁中的病变部位或该病变部位附近来施用，其中与施用时所述病变部位处的通畅性相比，所述药物组合物的量在治疗上有效引起施用后所述病变部位处的通畅性增加或最小程度降低。58.根据实施方式57所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg。59.根据实施方式57至58中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约10μg至20mg。60.根据实施方式57至59中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约25μg至10mg。61.根据实施方式57至60中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为每cm所述外周动脉中所述病变部位的纵向长度约0.005mg至5mg。62.根据实施方式57至60中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为每cm所述外周动脉中所述病变部位的纵向长度约0.025mg至1mg。63.根据实施方式57至62中任一项所述的方法，其中所述组合物的注射体积为约0.01ml至约50ml。64.根据实施方式57至63中任一项所述的方法，其中所述组合物的注射体积为约0.5ml至约20ml。65.根据实施方式57至64中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为0.01mg/ml至2.0mg/ml。66.根据实施方式57至64中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为0.1mg/ml至0.5mg/ml。67.根据实施方式57至64中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为0.1mg/ml至0.4mg/ml。68.根据实施方式57至67中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过60％。69.根据实施方式57至67中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过50％。70.根据实施方式57至67中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后12
个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过30％。71.根据实施方式57至70中任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含用于使所述注射可视化的造影剂。72.根据实施方式57至71中任一项所述的方法，其中所述动脉位于膝盖以下。73.根据实施方式57至72中任一项所述的方法，其中所述动脉位于膝盖以上的腿部。74.根据实施方式57至73中任一项所述的方法，其中所述血管是膝下腘血管或胫血管。75.一种用于治疗人类受试者的外周动脉再狭窄的可注射组合物，其包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物适合于向所述外周动脉的外膜递送，其中所述组合物适合于以与施用时所述病变部位处的通畅性相比有效引起施用后所述病变部位处的通畅性增加或最小程度降低的治疗有效量，经由穿过所述人类受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸针直接注射至外周动脉壁周围组织中或外周动脉壁中的血管病变部位。76.根据实施方式75所述的用途的可注射组合物，其中所述组合物适合于腿部的外膜递送。77.根据实施方式75或76所述的用途的可注射组合物，其中所述组合物适合于膝盖以下的外膜递送。78.根据实施方式75或76所述的用途的可注射组合物，其中所述组合物适合于膝盖以上的腿部的外膜递送。79.根据实施方式75或76所述的用途的可注射组合物，其中所述组合物适合于向膝下腘血管或胫血管的外膜递送。80.根据实施方式75至79中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg。81.根据实施方式75至80中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约10μg至20mg。82.根据实施方式75至81中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约25μg至10mg。83.根据实施方式75至82中任一项所述的可注射组合物，其中所述组合物的注射体积为约0.01ml至约50ml。84.根据实施方式75至83中任一项所述的可注射组合物，其中所述组合物的注射体积为约0.5ml至约20ml。85.根据实施方式75至84中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为每cm血管中所述病变部位的纵向长度约0.005mg至5mg。86.根据实施方式75至85中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为每cm血管中所述病变部位的纵向长度约0.025mg至1mg。87.根据实施方式75至86中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的浓度为约0.01mg/ml至约2.0mg/ml。
88.根据实施方式75至87中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的浓度为约0.1mg/ml至约0.5mg/ml。89.根据实施方式75至88中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的浓度为约0.1mg/ml至约0.4mg/ml。90.根据实施方式75至89中任一项所述的用途的可注射组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是0.9％氯化钠注射液usp、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇或其组合。实施例实施例1：股血管损伤的猪模型
[0091]
在股动脉损伤的猪模型中，通过带针的导管将一剂坦罗莫司直接施用至受损动脉周围的组织中。猪血管解剖结构类似于人体解剖结构，从而允许研究旨在用于人类的医疗设备。猪血管病理学允许发展出狭窄的动脉，以供研究旨在用于人类的抗狭窄或抗再狭窄疗法。
[0092]
在十一只yorkshire猪中，每条腿(后腿)中的股动脉通过血管成形术过度拉伸而损伤，随后用坦罗莫司或对照盐水注射，以用于双侧损伤和注射。选择血管成形术球囊比待损伤的动脉的参考直径大40-60％，并通过导管经颈动脉进入递送至靶损伤部位。将血管成形术球囊在靶损伤部位膨胀至10-20个大气压三次，每次膨胀30秒。移除球囊后，使用带针的mercator medsystemsmicro-infusion device导管，通过注射至每个靶损伤部位中心处的受损动脉周围的外膜和血管周围组织中来递送坦罗莫司或对照盐水。在荧光检查下进行注射并通过荧光检查进行验证。在手术之前、期间和之后监测动物，所有动物均存活且没有不良事件，直至处死。
[0093]
坦罗莫司制剂。用提供的稀释剂将25mg/ml的(坦罗莫司)稀释至10mg/ml，并在0.9％氯化钠溶液中进一步稀释至476μg/ml。然后，将476μg/ml坦罗莫司与造影剂isovue-370以1:1的比例混合，最终的坦罗莫司浓度为238μg/ml。随后在坦罗莫司治疗组的猪中施用该坦罗莫司制剂。类似地，通过将0.9％氯化钠溶液与造影剂isovue-370以1:1的比例混合来制备对照溶液。该对照溶液在对照组的猪中施用。
[0094]
坦罗莫司治疗组。八只猪在每个受损股动脉周围的组织中接受单剂量的坦罗莫司(1.5ml的238μg/ml坦罗莫司)，每只动物总共接受两个剂量。在每种情况下，所有坦罗莫司治疗的动物都经历向股动脉外膜中的血管周围输注。在手术后1小时、3天、7天和28天的每个时间点处死两只猪，并分析每只猪的组织病理学、药代动力学和安全性评价。
[0095]
对照组。三只猪充当对照动物。其中两只猪在多个血管中每根股血管受到2次损伤，每只动物总共最多6个损伤部位。三只猪共有12根股血管。每个损伤部位接受1.5ml与造影剂(isovue-370)以1:1比例稀释的0.9％氯化钠(盐水)。在手术后3天、7天和28天的每个时间点处死一只猪，并分析每只猪的组织病理学、药代动力学和安全性评价。
[0096]
所有坦罗莫司治疗组和对照组动物均成功地接受相应的注射，所述注射直接施用于股动脉的外膜和血管周围组织。除两个对照部位外的所有注射部位都具有注射对靶部位的完全或部分的周向和纵向覆盖。
[0097]
组织病理学。在0天、3天和7天，没有或仅有轻微的可归因于过度拉伸血管成形术程序的结构损伤。到第28天，观察到的损伤得到愈合，并且对所治疗血管的通畅性或愈合没
有产生不良后果。早在第7天，坦罗莫司治疗的血管完全或几乎完全愈合，通常显示正常的壁，并且偶尔显示最小至轻度的血管周围或外膜纤维化以及低严重性的非特异性和局部血管壁炎症，这些被认为没有病理学意义。有完全或接近完全的再内皮化，而没有或有最小至轻度和非狭窄的新内膜形成。
[0098]
ki-67染色表明，细胞增殖在第3天在血管壁和外膜中增加，并在第7天达到峰值，之后稍微降低。在坦罗莫司治疗的血管中，与相应的对照相比，在所有时间段(第3天、7天和28天)观察到整个血管壁中细胞增殖的中度至显著降低。沿着血管长度的降低是显著的和一致的。
[0099]
药代动力学。每次注射后，在5分钟、20分钟、1小时，然后在24小时以及处死后取全血样品。分析全血样品的循环坦罗莫司和西罗莫司浓度。图14a和图14b分别显示在手术后1小时、3天、7天和28天时全血中的循环坦罗莫司和西罗莫司水平。全血中的平均坦罗莫司水平在第一次注射后1小时最高(32.1
±
11.0ng/ml)，并在24小时内降低一个数量级(2.4
±
1.0ng/ml)。坦罗莫司浓度在24小时至3天之间持续降低，并且在手术后第7天和第28天低于定量限。图15显示了在沿着注射部位(2.5cm)的不同位置处，在手术后1小时以及3天、7天和28天时的坦罗莫司和西罗莫司水平。在收集的血管组织的分析中，在局部血管组织中的西罗莫司浓度方面观察到类似的趋势，但是坦罗莫司的存在更持久，在给药后直至28天在组织中仍检测到。西罗莫司保持稳定三天，到第7天显著下降。
[0100]
安全性评价。在存活期间或通过分析死后的组织，通过临床观察和临床病理学均未见局部或全身毒性的证据。在该模型中，使用mercator装置将坦罗莫司直接整体注射至股动脉外膜中似乎是安全的。
[0101]
该研究表明，在血管的球囊血管成形术损伤后，通过基于导管的针头注射，可以将坦罗莫司安全地递送至猪模型中的外膜和血管周围组织。与对照组相比，通过ki-67表达来衡量，坦罗莫司治疗组的细胞增殖减少。这对于减少用血管成形术或粥样斑块切除术打开血管后血管疾病的再狭窄可能是至关重要的。坦罗莫司对血管疾病模型中递送部位处和递送部位附近的血管平滑肌细胞具有抑制能力，这一结果似乎是新颖的。该结果提示，已被描述为前药的坦罗莫司可以对递送部位局部具有活性，而不仅仅是在全身递送，从而代谢成活性形式西罗莫司时才有活性。
[0102]
尽管本文中已经示出并描述了本公开内容的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将会想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中描述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

技术特征：
1.一种治疗有需要的受试者的血管疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物通过直接注射到病变部位来施用。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物通过带针的导管来注射。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述组合物在所述病变部位的远端或近端注射。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述组合物在距离所述病变部位至少约2cm处注射。5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述组合物在所述病变部位处或在所述病变部位附近注射。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述组合物通过注射至血管中来施用。7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中将所述组合物注射至血管周围的外膜组织中。8.一种用于治疗血管疾病的可注射组合物，其包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。9.一种治疗有需要的人类受试者的外周动脉疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物通过经由穿过所述人类受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸注射针直接注射至外周动脉壁周围组织中或外周动脉壁中的病变部位或该病变部位附近来施用，其中与施用时所述病变部位处的通畅性相比，所述药物组合物的量在治疗上有效引起施用后所述病变部位处的通畅性增加或最小程度降低。10.一种用于治疗人类受试者的外周动脉再狭窄的可注射组合物，其包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物适合于向所述外周动脉的外膜递送，其中所述组合物适合于以与施用时所述病变部位处的通畅性相比有效引起施用后所述病变部位处的通畅性增加或最小程度降低的治疗有效量，经由穿过所述人类受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸针直接注射至外周动脉壁周围组织中或外周动脉壁中的血管病变部位。

技术总结
本文描述了将坦罗莫司分布到血管周围组织以供治疗血管疾病的方法。还公开了用于递送至血管周围的组织中以供治疗血管疾病的坦罗莫司的可注射组合物。莫司的可注射组合物。莫司的可注射组合物。


技术研发人员：K
受保护的技术使用者：墨卡托医疗系统公司
技术研发日：2017.09.21
技术公布日：2023/8/16