用于治疗实体瘤的包含KRASG12C抑制剂和EGFR抑制剂的方法和组合物与流程

用于治疗实体瘤的包含krasg12c抑制剂和egfr抑制剂的方法和组合物
技术领域
1.本技术要求于2020年12月8日提交的美国临时专利申请号63/122,702的权益，该专利申请以其全文并入本文并用于实现所有目的。
2.技术领域
3.本文提供的是包含kras
g12c
抑制剂(例如，化合物1)和egfr抑制剂的组合疗法以及使用此类组合疗法的方法。


背景技术：

4.kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kras)为ras/mapk信号转导途径的核心组分，ras/mapk信号转导途径是一种传递细胞外生长因子信号来调节细胞增殖、分化和存活的细胞内蛋白质网络。kras中的突变可导致几种氨基酸的改变，包括甘氨酸12(g12)、甘氨酸13和谷氨酰胺61，这些氨基酸常见于实体瘤并与肿瘤发生和侵袭性肿瘤生长相关(der等人，proc natl acad sci u s a 1982；79:3637-40；parada等人，nature 1982；297:474-8；santos等人，nature 1982；298:343-7；taparowsky等人，nature 1982；300:762-5；capon等人，nature 1983；304:507-13)。导致从g12变为半胱氨酸(g12c)的致癌kras突变在非小细胞肺癌(nsclc)(～12％)、结直肠癌(crc)(～4％)和其他肿瘤类型(≤4％)中很普遍(bailey等人，nature 2016；531:47-52；campbell等人，nat genet 2016；48:607-16；giannakis等人，cell reports 2016；15:857-65；hartmaier等人，genome med 2017；9(16)；jordan等人，cancer discov 2017；7:596-609)。
5.携带kras
g12c
突变的晚期肿瘤(以下称为kras
g12c
阳性肿瘤)，包括例如肺癌(例如nsclc)、crc和胰腺癌是不可治愈的并且预后不良(roman等人，mol cancer 2018；17:33；wan等人，world j gastroenterol2019；25:808-23)。此外，患有晚期kras
g12c
阳性癌症的患者可能从选定的化学疗法和靶向疗法中获得有限的益处，因此限制了有效的可用治疗选择(roman等人，2018)。
6.因此，需要有效的疗法和组合疗法以用于治疗癌症，诸如携带kras
g12c
突变的肺癌、结直肠癌和胰腺癌。


技术实现要素：

7.本文提供的是本领域中这些和其他问题的解决方案。
8.在一方面，本文提供了一种组合疗法，其包含如本文所述的化合物1或其药用盐；以及egfr抑制剂。在一实施例中，egfr抑制剂为厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼或抗egfr抗体。在一实施例中，egfr抑制剂为厄洛替尼或西妥昔单抗。
9.在另一方面，本文提供了一种组合疗法，其包含在第一21天周期的第1至21天qd(每天一次)施用的如本文所述的化合物1或其药用盐和在第一21天周期的第1至21天qd施用的厄洛替尼。
10.在另一方面，本文提供了一种组合疗法，其包含在第一21天周期的第1至21天qd施用的如本文所述的化合物1或其药用盐和在第一21天周期的第1天开始q1w(每周一次)施用的西妥昔单抗。
11.在另一方面，本文提供了一种治疗患有由kras
g12c
突变介导的肺癌的患者中的此类肺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含在第一21天周期的第1至21天qd施用的如本文所述的化合物1或其药用盐以及egfr抑制剂。在一实施例中，肺癌为nsclc。
12.在另一方面，本文提供了一种治疗患有由kras
g12c
突变介导的结直肠癌(crc)的患者中的crc的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含：在第一21天周期的第1至21天qd施用的如本文所述的化合物1或其药用盐以及egfr抑制剂。
13.在另一方面，本文提供了一种治疗患有由kras
g12c
突变介导的胰腺癌的患者中的此类胰腺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含：在第一21天周期的第1至21天qd施用的如本文所述的化合物1或其药用盐以及egfr抑制剂。
14.在另一方面，本文提供了包含化合物1或其药用盐以及egfr抑制剂的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌、crc或胰腺癌的用途。
15.在另一方面，本文提供了包含化合物1或其药用盐以及egfr抑制剂的组合疗法用于制造用于治疗肺癌、crc或胰腺癌的药物的用途。
附图说明
16.图1示出了化合物1和厄洛替尼单独或组合给药在裸鼠中的nci-h2122 nsclc肿瘤异种移植物中的影响。媒介物＝0.5％(w/v)甲基纤维素；0.5％(w/v)甲基纤维素，0.2％tween 80
tm
。描绘了化合物1或厄洛替尼单独或组合qd口服施用持续21天之后的拟合组肿瘤体积。剂量水平表示为游离碱当量。
17.图2示出了在裸鼠中的nci-h2122 nsclc肿瘤异种移植物中，通过化合物1或厄洛替尼单独或组合给药治疗后的个体体重。qd＝每天一次(21次)。媒介物＝0.5％(w/v)甲基纤维素(150μl)，0.5％(w/v)甲基纤维素/0.2％tween 80
tm
(100μl)
18.图3示出了化合物1和西妥昔单抗单独或组合给药在裸鼠中的cr6256结直肠患者来源的异种移植模型中的影响。媒介物＝0.5％(w/v)甲基纤维素；0.5％(w/v)甲基纤维素，0.2％tween 80
tm
。描绘了在单独或组合口服施用po(口服)、qd给药的化合物1或ip(腹腔注射)、biw(每周两次)给药的西妥昔单抗持续21天之后的拟合组肿瘤体积。剂量水平表示为游离碱当量。
19.图4示出了化合物1和西妥昔单抗单独或组合给药在裸鼠中的cr5048结直肠患者来源的异种移植模型中的影响。媒介物＝0.5％(w/v)甲基纤维素；0.5％(w/v)甲基纤维素，0.2％tween 80
tm
。描绘了在单独或组合口服施用po(口服)、qd给药的化合物1或ip(腹腔注射)、biw(每周两次)给药的西妥昔单抗持续21天之后的拟合组肿瘤体积。剂量水平表示为游离碱当量。
20.图5示出了化合物1和西妥昔单抗单独或组合给药在裸鼠中的cr6243结直肠患者来源的异种移植模型中的影响。媒介物＝0.5％(w/v)甲基纤维素；0.5％(w/v)甲基纤维素，0.2％tween 80
tm
。描绘了在单独或组合口服施用po(口服)、qd给药的化合物1或ip(腹腔注
射)、biw(每周两次)给药的西妥昔单抗持续21天之后的拟合组肿瘤体积。剂量水平表示为游离碱当量。
21.图6示出了化合物1和西妥昔单抗单独或组合给药在裸鼠中的cr6927结直肠患者来源的异种移植模型中的影响。媒介物＝0.5％(w/v)甲基纤维素；0.5％(w/v)甲基纤维素，0.2％tween 80
tm
。描绘了在单独或组合口服施用po(口服)、qd给药的化合物1或ip(腹腔注射)、biw(每周两次)给药的西妥昔单抗持续21天之后的拟合组肿瘤体积。剂量水平表示为游离碱当量。
22.图7示出了化合物1和西妥昔单抗单独或组合给药在裸鼠中的cr2528结直肠患者来源的异种移植模型中的影响。媒介物＝0.5％(w/v)甲基纤维素；0.5％(w/v)甲基纤维素，0.2％tween 80
tm
。描绘了在单独或组合口服施用po(口服)、qd给药的化合物1或ip(腹腔注射)、biw(每周两次)给药的西妥昔单抗持续21天之后的拟合组肿瘤体积。剂量水平表示为游离碱当量。
23.图8示出了化合物1和西妥昔单抗单独或组合给药在裸鼠中的cr1451结直肠患者来源的异种移植模型中的影响。媒介物＝0.5％(w/v)甲基纤维素；0.5％(w/v)甲基纤维素，0.2％tween 80
tm
。描绘了在单独或组合口服施用po(口服)、qd给药的化合物1或ip(腹腔注射)、biw(每周两次)给药的西妥昔单抗持续21天之后的拟合组肿瘤体积。剂量水平表示为游离碱当量。
具体实施方式
24.定义
25.除非另外定义，否则本文所用的所有科学技术术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。参见例如：singleton等人，dictionary of microbiology and molecular biology，第2版，j.wiley&sons(new york,ny 1994)；sambrook等人，molecular cloning,a laboratory manual，cold springs harbor press(cold springs harbor,ny 1989)。与本文所述的任何方法、设备和材料类似或等效的方法、设备和材料均可用于本发明的实践中。
26.提供以下定义旨在有利于理解本文频繁使用的某些术语，并无限制本公开范围之意。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。
27.如本文所用，除非另有说明，否则术语“约”和“大约”当指组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比时，意指本领域普通技术人员公认的提供与由指定剂量、量或重量百分比获得的药理作用等效的药理作用的剂量、量或重量百分比。等效剂量、量或重量百分比可在指定剂量、量或重量百分比的30％、20％、15％、10％、5％、1％或更少的范围内。
28.如本文所用，“kras
g12c
抑制剂”指特异性结合至突变体kras蛋白的共价抑制剂，该蛋白包含在对应于残基12的位置处的gly至cys突变。
[0029]“化合物1”是指具有以下结构的化合物：
[0030][0031]
其具有以下化学名称：1-((s)-4-((r)-7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮。在一实施例中，化合物1为己二酸盐。
[0032]“厄洛替尼”是指具有以下结构的化合物：
[0033][0034]
并具有化学名称：n-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺。在一实施例中，厄洛替尼以商品名出售。
[0035]“吉非替尼”是指具有以下结构的化合物：
[0036][0037]
并具有化学名称：4-喹唑啉胺n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]。在一实施例中，吉非替尼以商品名出售。
[0038]“奥希替尼”是指具有以下结构的化合物：
[0039][0040]
并具有化学名称：n-(2-{2-二甲基氨基乙基-甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐。在一实施例中，奥希替尼以商
品名出售。
[0041]“阿法替尼”是指具有以下结构的化合物：
[0042][0043]
并具有化学名称：2-丁烯酰胺,n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-,(2e)-,(2z)-2-丁烯二酸酯(1:2)。在一实施例中，阿法替尼以商品名出售。
[0044]“达克替尼”是指具有以下结构的化合物：
[0045][0046]
并具有化学名称：(2e)-n-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺水合物。在一实施例中，达克替尼以商品名出售。
[0047]
术语“药学上可接受的”是指分子实体和组合物当视情况而定施用于动物(诸如，例如，人)时不产生不利的、过敏的或其他不良反应。
[0048]
本发明的化合物可以是盐的形式，诸如药用盐。“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述盐保留了游离碱的生物有效性和性质，并且在生物学上或其他方面均不是非预期的，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。在一实施例中，该盐由己二酸形成。
[0049]
术语“药学上可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱的盐，所述无机碱诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。具体的碱加成盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、肼苯胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、多胺树脂等。具体的有机无毒碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
[0050]
在一些实施例中，盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精、己二酸盐、甲酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐、l-乳酸盐、d-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、l-酒石酸盐、d-酒石酸盐、硬脂酸盐、糠酸盐(例如，2-糠酸盐或3-糠酸盐)、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙磺酸盐(乙烷-1,2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、异硫氰酸盐(2-羟乙基磺酸盐)、2-均三甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、d-扁桃酸盐、l-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、甲基苯磺酸盐(2-间苯磺酸盐)、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟脑-10-磺酸盐，例如，(1s)-(+)-10-樟脑磺酸盐)、谷氨酸盐、戊二酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰氨基)乙酸盐)、乳清酸盐、二甲苯酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)和帕莫酸盐(2,2'-二羟基-1,1'-二萘甲烷-3,3'-二羧酸酯)。
[0051]
术语“抑制”和“减少”，或这些术语的任何变型，包括任何可测量的降低或完全抑制，以达到预期结果。例如，可以降低约、至多约、或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多，或其中可衍生的任何范围，与正常相比活性减少。
[0052]
术语“egfr拮抗剂”、“egfr抑制剂”或“egfr特异性拮抗剂”在本文中互换使用，并且是指能够结合egfr、降低egfr表达水平或中和、阻断、抑制、消除、降低或干扰egfr的生物学活性的分子。作为可用于本发明方法的egfr特异性拮抗剂包括本文提供的化合物以及特异性结合egfr的多肽、抗egfr抗体及其抗原结合片段、以及特异性结合egfr从而隔离其与一种或多种受体或配体的结合的分子和衍生物。egfr特异性拮抗剂还包括egfr多肽的拮抗剂变体、与编码egfr多肽的核酸分子的至少一个片段互补的反义核碱基寡聚体；与编码egfr多肽的核酸分子的至少一个片段互补的小rna；靶向egfr的核酶；针对egfr的肽体；以及egfr适体。因此，术语“egfr活性”具体包括egfr介导的egfr生物学活性。在某些实施例中，egfr拮抗剂降低或抑制至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多的egfr的表达水平或生物学活性。
[0053]“抗egfr抗体”为如本文所定义的egfr抑制剂，并且为以足够的亲和力和特异性与egfr结合的抗体。在某些实施例中，抗体将对egfr具有足够高的结合亲和力，例如，抗体可以以100nm至1pm之间的kd值结合hegfr。抗体亲和力可例如通过基于表面等离子共振的测定法(诸如pct申请公开号wo2005/012359中所述的测定法)、酶联免疫吸附试验(elisa)和竞争测定法(例如放射免疫测定(ria))来确定。
[0054]
在某些实施例中，egfr抑制剂(例如，本文所述的化合物或本文所述的抗egfr抗体)可用作靶向和干扰其中涉及egfr活性的疾病或病症的治疗剂。而且，可以对egfr抑制剂进行其他生物学活性测定，例如，以评价其作为治疗剂的有效性。此类测定是本领域已知的，并且在抗egfr抗体的情况下，并且取决于靶抗原和抗体的预期用途。在一实施例中，抗egfr抗体为单克隆抗体。在另一实施例中，抗egfr抗体为重组人源化抗egfr单克隆抗体。
[0055]
如本文所用，“西妥昔单抗”是指特异性结合人表皮生长因子受体(egfr)的胞外结构域的重组人/小鼠嵌合单克隆抗体。西妥昔单抗由具有人igg1重链和κ轻链恒定区的鼠抗egfr抗体的fv区组成，分子量约为152kda。西妥昔单抗在哺乳动物(鼠类骨髓瘤)细胞培养
物中产生。在一实施例中，西妥昔单抗以商品名出售。
[0056]
本文所用的“帕尼单抗”是指在基因工程哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞中产生的分子量约为147kda的人igg2κ单克隆抗体。帕尼单抗特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的egfr，并竞争性抑制egfr配体的结合。在一实施例中，帕尼单抗以商品名出售。
[0057]
术语“癌症”是指由部分身体中异常细胞不受控制的分裂引起的疾病。在一实施例中，癌症为肺癌。在另一实施例中，癌症为nsclc。在另一实施例中，癌症为结直肠癌(例如，转移性crc)。在另一实施例中，癌症为胰腺癌。如本文所用，“癌症”是指以具有kras
g12c
突变为特征的癌症。
[0058]
如本文所用，“治疗”包括用有效量的治疗剂(例如，egfr抑制剂或化合物1)或治疗剂的组合(例如，egfr抑制剂和化合物1)进行治疗。在一实施例中，治疗是指用有效量的化合物1或其药用盐和厄洛替尼进行治疗。在一实施例中，治疗是指用有效量的化合物1或其药用盐和西妥昔单抗进行治疗。治疗可以是一线治疗(例如，患者可能之前未治疗或不曾接受过既往全身性疗法)，或者二线或后续治疗。例如，如果减轻或消除了与本文所述的癌症相关联的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞增殖(或破坏癌细胞)、减轻由疾病引起的症状、提高罹患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量和/或延长患者的生存期，则该患者成功得到“治疗”。
[0059]
术语疾病的“延迟进展”是指推迟、阻碍、减缓、放缓、稳定和/或延缓本文所述的癌症的进展。这种延迟可具有不同的时间长度，具体取决于本文所述癌症的病史和/或待治疗的患者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为患者不会罹患癌症。
[0060]
在本文中，“有效量”是指本文所述的治疗剂(例如，egfr抑制剂和/或化合物1)达到治疗结果的量。在一些实例中，治疗剂或治疗剂组合的有效量是达到本文提供的临床终点的药剂或药剂组合的量。在一实施例中，有效量是指化合物1或其药用盐的量和厄洛替尼的量。在一实施例中，有效量是指化合物1或其药用盐的量和西妥昔单抗的量。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及药剂在患者中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。在一些实施例中，有效量的药物可具有以下作用：减少癌细胞数量；减小肿瘤大小；抑制(即，减慢或停止)癌细胞向周围器官中的浸润；抑制(即，减慢或停止)肿瘤转移；抑制(即，减慢或停止)肿瘤生长；和/或缓解与疾病相关联的症状中的一种或多种。有效量可以一次或多次施用。本文所述的药物、化合物、药物组合物或组合疗法的有效量可以是足以直接或间接地进行治疗的量。
[0061]“客观应答率”或“orr”是指研究者根据recist v1.1确定的在两个连续的≥4周的时期内发生确认的完全应答或部分应答的患者百分比。
[0062]“应答持续时间”或“dor”是指研究者根据recist v1.1确定的从首次发生有记录的客观应答到疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。
[0063]“无进展生存期”或“pfs”是指研究者根据recist v1.1确定的从入组到首次记录的发生疾病进展的日期或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。
[0064]
如本文所用，“完全应答”和“cr”是指所有靶病灶消失和(如果适用)肿瘤标志物水
平正常化。
[0065]
如本文所用，“部分应答”和“pr”是指一个或多个非靶病灶持续存在和/或(如果适用)肿瘤标志物水平维持在正常限值以上。pr也可以指靶病灶直径之和减小≥30％，在不存在cr的情况下，出现新病灶，以及非靶病灶发生明确进展。
[0066]“施用期”或“周期”是指包括施用本文所述的一种或多种药剂(例如，化合物1和egfr抑制剂)的时间段以及不包括施用本文所述的药剂中的一种或多种的任选的时间段。例如，一个周期总共可以为21天并且包括在该周期的每一天施用一种或多种本文所述的药剂(例如，化合物1和egfr抑制剂)。在另一实例中，一个周期的长度总共可以为28天并且包括施用本文所述的一种或多种药剂(例如，化合物1和egfr抑制剂)持续21天和7天休息期。“休息期”是指不施用本文所述的药剂(例如，化合物1和egfr抑制剂)中的至少一种的时间段。在一实施例中，休息期是指不施用本文所述的任何药剂(即化合物1和egfr抑制剂)的时间段。在一些情况下，本文所提供的休息期可包括施用另一种并非化合物1或egfr抑制剂的药剂。在此类情况下，在休息期期间施用另一种药剂不应干扰或损害本文所述的药剂的施用。在一情况下，本文所用的周期是指没有休息期的21天周期。
[0067]“给药方案”是指本文所述的施用期，其包括一个或多个周期，其中每个周期可包括在不同时间以不同的量施用本文所述的药剂。
[0068]“qd”是指每天一次施用本文所述的药剂。
[0069]“bid”是指每天两次施用本文所述的药剂。
[0070]“q1w”是指每周一次施用本文所述的药剂。
[0071]“po”是指口服施用本文所述的药剂。
[0072]“iv”是指静脉内施用本文所述的任何药剂。
[0073]
分级的不良事件是指通过nci ctcae确定的严重程度分级等级。在一实施例中，不良事件根据下表进行分级。
[0074][0075]
术语“患者”是指人类患者。患者可以是成年人。
[0076]
本文的术语“抗体”具体地覆盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。在一种情况下，抗体为全长单克隆抗体。
[0077]
如本文所用，术语igg“同种型”或“亚类”是指由免疫球蛋白恒定区的化学和抗原特征定义的免疫球蛋白的任何亚类。
[0078]
根据其重链恒定结构域的氨基酸序列，可以将抗体(免疫球蛋白)分为不同的类别。免疫球蛋白主要分为五类：iga、igd、ige、igg和igm，并且它们中的一些可以进一步分为亚类(同型)，例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、γ、ε、γ和μ。不同种类的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的，并在例如以下文献中有一般描述：abbas等人，《细胞和分子免疫学》(cellular and mol.immunology)，第4版(w.b.saunders,co.,2000)。抗体可以是较大融合分子的一部分，该融合分子是通过抗体与一个或多个其他蛋白质或肽的共价或非共价缔合形成的。
[0079]
术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换使用，是指其基本上完整形式的抗体而不是如下文定义的抗体片段。该术语是指包含fc区的抗体。
[0080]
本文的术语“fc区”用于定义免疫球蛋白重链的c末端区，该c末端区包含恒定区的至少一部分。该术语包括天然序列fc区和变体fc区。在一方面，人igg重链fc区从cys226或从pro230延伸至重链的羧基末端。然而，由宿主细胞产生的抗体可以经历对来自重链的c末端的一个或多个，特别是一个或两个氨基酸的翻译后切割。因此，由宿主细胞通过表达编码全长重链的特定核酸分子产生的抗体可以包括全长重链，或者所述抗体可以包括全长重链的切割变体。这可能是重链的最后两个c末端氨基酸为甘氨酸(g446)和赖氨酸(k447)的情况。因此，fc区的c末端赖氨酸(lys447)或c末端甘氨酸(gly446)和赖氨酸(lys447)可以存在或可以不存在。如果没有另做指示，则包括fc区的重链的氨基酸序列在本文中表示为没有c末端赖氨酸(lys447)。在一方面，包括如本文所指定的fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的c末端甘氨酸-赖氨酸二肽(g446和k447)。在一方面，包括如本文所指定的fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的c末端甘氨酸残基(g446)。在一方面，包括如本文所指定的fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的c末端赖氨酸残基(k447)。在一实施例中，fc区含有重链的单个氨基酸取代n297a。除非本文另外规定，否则fc区或恒定区中氨基酸残基的编号是根据eu编号系统，eu编号系统也称为eu索引，如本文在kabat等人，sequences of proteins of immunological interest，第5版，public health service,national institutes of health,bethesda,md,1991中所述。
[0081]“裸抗体”是指不缀合至异源部分(例如，细胞毒性部分)或放射性标记的抗体。裸抗体可存在于药物组合物中。
[0082]“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选包含其抗原结合区。-在一些情况下，本文所述的抗体片段是抗原结合片段。抗体片段的示例包括fab、fab'、f(ab')2和fv片段；双体抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scfv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
[0083]
如本文所用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，构成该群体的个体抗体具有同一性和/或结合相同表位，但可能的变体抗体(例如，含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产期间产生，此类变体通常以少量形式存在)除外。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂中的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根
据本发明的单克隆抗体可以通过多种技术制备，包括但不限于杂交瘤方法、重组dna方法、噬菌体展示方法，以及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法。
[0084]
如本文所用的术语“高变区”或“hvr”是指抗体可变结构域中在序列上高变并确定抗原结合特异性的各个区域，例如“互补决定区”(“cdr”)。
[0085]
通常，抗体包含六个cdr；三个在vh中(cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3)，并且三个在vl中的(cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3)。本文中的示例性cdr包括：
[0086]
(a)存在于氨基酸残基26-32(l1)、50-52(l2)、91-96(l3)、26-32(h1)、53-55(h2)和96-101(h3)处的高变环(chothia和lesk，j.mol.biol.196:901-917(1987))；
[0087]
(b)存在于氨基酸残基24-34(l1)、50-56(l2)、89-97(l3)、31-35b(h1)、50-65(h2)和95-102(h3)处的cdr(kabat等人，sequences of proteins of immunological interest，第5版，public health service,national institutes of health,bethesda,md(1991))；以及
[0088]
(c)存在于氨基酸残基27c-36(l1)、46-55(l2)、89-96(l3)、30-35b(h1)、47-58(h2)和93-101(h3)处的抗原接触点(maccallum等人，j.mol.biol.262:732-745(1996))。
[0089]
除非另有说明，否则cdr根据kabat等人所述的方法(同上)确定。本领域的技术人员将理解，也可以根据chothia(同上)、mccallum(同上)所述的方法或任何其他在科学上接受的命名系统来确定cdr名称。
[0090]“框架”或“fr”是指除互补决定区(cdr)之外的可变结构域残基。可变结构域的fr通常由以下四个fr结构域组成：fr1、fr2、fr3和fr4。因此，cdr和fr序列通常在vh(或vl)中以如下序列出现：fr1-cdr-h1(cdr-l1)-fr2-cdr-h2(cdr-l2)-fr3-cdr-h3(cdr-l3)-fr4。
[0091]
术语“kabat所述的可变结构域残基编号”或“kabat所述的氨基酸位置编号”及其变型是指在上述kabat等人的文献中提出的用于抗体的编译的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用该编号系统，实际线性氨基酸序列可能包含较少或额外的氨基酸，其对应于可变结构域的fr或hvr的缩短或插入。例如，重链可变结构域可在h2的残基52之后包括单个氨基酸插入片段(根据kabat编号的残基52a)以及重链fr残基82之后的插入残基(例如，根据kabat编号的残基82a、82b和82c等)。可通过将抗体序列与“标准”kabat编号序列的同源性区域进行比对来确定给定抗体的残基的kabat编号。
[0092]
当提及可变结构域中的残基(大约是轻链的残基1-107和重链的残基1-113)时，通常使用kabat编号系统(例如，kabat等人，《具有免疫学意义的蛋白质序列》(sequences of proteins of immunological interest)。第5版，美国卫生与公众服务部，国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达(1991))。当提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时，通常使用“eu编号系统”或“eu索引”(例如，上述kabat等人所报道的eu索引)。“kabat所述的eu索引”是指人类igg1 eu抗体的残基编号。
[0093]
术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、组合疗法、禁忌症和/或警告的信息。
[0094]
如本文所用，“与
……
组合”是指除了施用一种治疗方式外，还施用另一种治疗方式，例如，包括施用本文所述的egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)和化合物1或其药用盐的治疗方案。这样，“与
……
组合”是指在向患者施用一种治疗方式之前、期间或之后施用另一种治疗方式。
[0095]
与一种或多种其他药物“同时”施用的药物是在同一治疗周期内，在与一种或多种其他药物的治疗的同一天，以及任选地与一种或多种其他药物同时施用。例如，对于每3周给予的癌症治疗，同时施用的药物各自在3周周期的第1天施用。
[0096]
组合疗法
[0097]
本文提供的是包含本文所述的化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和egfr抑制剂的组合疗法(组合物)。在一实施例中，本文提供了包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和吉非替尼的组合疗法。在另一实施例中，本文提供了包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和奥希替尼的组合疗法。在另一实施例中，本文提供了包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和达克替尼的组合疗法。在又一实施例中，本文提供了包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和阿法替尼的组合疗法。在又一实施例中，本文提供了包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和帕尼单抗的组合疗法。在一优选的实施例中，本文提供了包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和厄洛替尼或西妥昔单抗的组合疗法。在另一优选的实施例中，组合疗法包括厄洛替尼。在另一此类实施例中，组合疗法包括西妥昔单抗。
[0098]
本文进一步提供的是包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和egfr抑制剂化合物(例如，吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼)的组合疗法(组合物)。在一此类实施例中，egfr抑制剂为厄洛替尼。
[0099]
本文进一步提供的是包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和抗egfr抗体(例如，帕尼单抗或西妥昔单抗)的组合疗法(组合物)。在一此类实施例中，抗egfr抗体为西妥昔单抗。
[0100]
在一方面，本文提供了包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)的组合疗法。在一实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗包含kras
g12c
突变的某些实体瘤。在一此类实施例中，组合疗法可用于治疗包含kras
g12c
突变的某些实体瘤，其中egfr抑制剂未被批准在此类肿瘤中施用。
[0101]
在一实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗如本文所述的包含kras
g12c
突变的某些类型的肺癌。在一此类实施例中，肺癌为包含kras
g12c
突变的非小细胞肺癌(nsclc)。
[0102]
在另一实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗包含kras
g12c
突变的结直肠癌。在一此类实施例中，本文所述的可用于治疗包含kras
g12c
突变的结直肠癌的组合疗法与一种或多种额外药剂组合施用。在另一此类实施例中，额外药剂为伊立替康。在另一此类实施例中，额外药剂包括folfiri(即施用亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)。在另一此类实施例中，额外药剂包括folfox(即施用亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂)。
[0103]
在另一实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗包含kras
g12c
突变的胰腺癌。在一此类实施例中，本文所述的可用于治疗包含kras
g12c
突变的胰腺癌的组合疗法与一种或多种额外药剂组合施用。在一此类实施例中，额外药剂包括吉西他滨。
[0104]
在一方面，本文提供了一种组合疗法，其包括在第一21天周期的第1至21天qd施用的化合物1或其药用盐以及egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)。在此类实施例中，组合疗法可用于治疗如本文所述的包含kras
g12c
突变的实体瘤(例如，肺癌、结直肠癌、胰腺癌)。
[0105]
在一方面，本文提供了一种组合疗法，其包括在第一21天周期的第1至21天qd施用
的化合物1或其药用盐以及在第一周期的第1至21天qd施用的厄洛替尼。
[0106]
在另一方面，本文提供了一种组合疗法，其包含在第一21天周期的第1至21天qd施用的化合物1或其药用盐和在第一21天周期的第1天开始q1w施用的西妥昔单抗。
[0107]
在本文所述的组合疗法的一实施例中，化合物1或其药用盐以固定剂量每天一次施用的形式来施用。在一实施例中，通过口服(po)施用，其中化合物1或其药用盐被配制为片剂或胶囊剂。在一此类实施例中，化合物1或其药用盐被配制(和施用)为薄膜包衣片剂。
[0108]
在本文所述的组合疗法的一实施例中，化合物1或其药用盐以约5mg至600mg、5mg至500mg、5mg至400mg、5mg至300mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至150mg、5mg至100mg、5mg至50mg、5mg至25mg、25mg至600mg、25mg至500mg、25mg至400mg、25mg至300mg、25mg至250mg、25mg至200mg、25mg至150mg、25mg至100mg、25mg至50mg、50mg至800mg、50mg至700mg、50mg至600mg、50mg至500mg、50mg至400mg、50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至150mg、或50mg至100mg的量qd施用。在另一实施例中，化合物1或其药用盐以约5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的量施用。在另一实施例中，化合物1或其药用盐以约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg的量施用。在一此类实施例中，化合物1或其药用盐以约300至600mg的量施用。在另一此类实施例中，化合物1或其药用盐以约400mg的量施用。在一优选的实施例中，本文所述组合疗法的化合物1以己二酸盐形式施用。在此类实施例中，化合物1或其药用盐的量以相对于游离碱形式的量施用。
[0109]
在本文所述的组合疗法的一实施例中，根据包装插页施用egfr抑制剂。
[0110]
在一实施例中，本文所述的组合疗法包含厄洛替尼，其中厄洛替尼以约25mg至200mg、25mg至150mg、25mg至100mg或25mg至50mg的量施用。在一实施例中，厄洛替尼以约100mg的量施用。在另一实施例中，厄洛替尼以约150mg的量施用。
[0111]
在一实施例中，厄洛替尼作为本文所述的组合疗法的组分以150mg的量qd施用。在另一实施例中，厄洛替尼作为本文所述的组合疗法的组分以100mg的量qd施用。在此类实施例中，厄洛替尼可以与化合物1或其药用盐在给药方案中组合施用，该给药方案包括在21天周期中qd施用各药剂。在一此类实施例中，厄洛替尼与化合物1或其药用盐同时施用，在剂量之间用水。在一实施例中，可以减少在本文所述的组合疗法中施用的厄洛替尼的量。在一实施例中，厄洛替尼的量以25或50mg的增量减少。
[0112]
在另一实施例中，本文所述的组合疗法包括西妥昔单抗，其中西妥昔单抗以约200至400mg/m2的量施用。在一实施例中，西妥昔单抗作为第一/初始剂量以约400mg/m2的量施用。在另一实施例中，西妥昔单抗以约250mg/m2的量施用。在一此类实施例中，西妥昔单抗在第一21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用，并且在第一21天周期以250mg/m2的量q1w施用。
[0113]
本文还提供的是包含化合物1或其药用盐和吉非替尼的组合疗法，其中吉非替尼以对于每个21天周期以250mg的量qd施用。
[0114]
本文进一步提供的是包含化合物1或其药用盐和奥希替尼的组合疗法，其中奥希替尼以对于每个21天周期以80mg的量qd施用。
[0115]
本文进一步提供的是包含化合物1或其药用盐和达克替尼的组合疗法，其中达克替尼以对于每个21天周期以45mg的量qd施用。
[0116]
本文还进一步提供的是包含化合物1或其药用盐和阿法替尼的组合疗法，其中阿法替尼以对于每个21天周期以40mg的量qd施用。
[0117]
本文还进一步提供的是包含化合物1或其药用盐和帕尼单抗的组合疗法，其中帕尼单抗以对于每个21天周期以6mg/kg的量q2w(两周一次)施用。
[0118]
在一优选的实施例中，本文所述的组合疗法包含如本文所述的qd施用的化合物1或其药用盐以及厄洛替尼，其中厄洛替尼以约150mg的剂量qd施用至患者。在另一优选的实施例中，本文所述的组合疗法包含如本文所述的qd施用的化合物1或其药用盐以及西妥昔单抗，其中西妥昔单抗在第一21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用并在第一21天周期以250mg/m
2 q1w施用。
[0119]
在一实施例中，本文所述的组合疗法用于治疗包含kras
g12c
突变的肺癌。在一此类实施例中，组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和选自由厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼组成的组中的egrf抑制剂化合物。在另一此类实施例中，组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和厄洛替尼，其中组合疗法用于治疗如本文所述的包含kras
g12c
突变的肺癌。在一实施例中，本文所述的组合疗法用于治疗包含kras
g12c
突变的肺癌，其中该组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和抗egfr抗体(例如，帕尼单抗)。在此类实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)。在另一此类实施例中，肺癌为腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。肺癌可为i期或ii期肺癌。在一实施例中，肺癌为iii期或iv期肺癌。
[0120]
在另一实施例中为可用于治疗包含kras
g12c
突变的肺癌的组合疗法，其中该组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)以及厄洛替尼，其中化合物1或其药用盐在第一21天周期的第1至21天qd施用，并且厄洛替尼在第一21天周期的第1至21天qd施用。在一优选的实施例中，肺癌为nsclc(例如，转移性nsclc)。
[0121]
在又一实施例中为可用于治疗包含kras
g12c
突变的肺癌的组合疗法，其中该组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)以及厄洛替尼，其中化合物1或其药用盐在第一21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量qd施用，并且厄洛替尼在第一21天周期的第1至21天以约150mg的量qd施用。在一优选的实施例中，肺癌是nsclc。在一实施例中，厄洛替尼根据包装插页施用。
[0122]
在又一实施例中为本文所述的组合疗法，其可用于治疗包含kras
g12c
突变的crc。在一特定的实施例中，组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和选自西妥昔单抗或帕尼单抗的抗egfr抗体，其中该组合疗法用于治疗如本文所述的包含kras
g12c
突变的crc。在一优选的实施例中，组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和西妥昔单抗，其中该组合疗法用于治疗如本文所述的包含kras
g12c
突变的crc。在一此类实施例中，crc为转移性crc(mcrc)。在一实施例中，组合疗法用于包含kras
g12c
突变的crc的一线治疗。在另一实施例中，组合疗法用于包含kras
g12c
突变的crc的二线治疗。在一此类实施例中，患者先前已发展疾病，先前已用kras
g12c
抑制剂治疗。
[0123]
在此类实施例中，其中组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和西妥昔单抗，并且可用于治疗包含kras
g12c
突变的crc，本文所述的患者也可以施用folfiri方案或伊立替康。
[0124]
在此类实施例中，其中组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸
盐)和抗egfr抗体(例如，帕尼单抗)，并且可用于治疗包含kras
g12c
突变的crc，本文所述的患者也可以施用folfox方案。
[0125]
在另一实施例中为组合疗法可用于治疗包含kras
g12c
突变的crc，其中该组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)以及西妥昔单抗，其中化合物1在第一21天周期的第1至21天qd施用，其中西妥昔单抗在第一21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用，并在第一21天周期以250mg/m2的量q1w施用。在一优选的实施例中，crc为转移性crc(mcrc)。
[0126]
在另一实施例中为组合疗法可用于治疗包含kras
g12c
突变的crc，其中该组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)以及西妥昔单抗，其中化合物1在第一21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量qd施用，其中西妥昔单抗在第一21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用，并在第一21天周期以250mg/m2的量q1w施用。在一优选的实施例中，crc为转移性crc(mcrc)。在一实施例中，西妥昔单抗根据包装插页施用。
[0127]
在一实施例中，本文所述的组合疗法用于治疗包含kras
g12c
突变的胰腺癌。在一特定的实施例中，组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和厄洛替尼，其中该组合疗法用于治疗如本文所述的包含kras
g12c
突变的胰腺癌。
[0128]
在一此类实施例中，该组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)，其中化合物1在第一21天周期的第1至21天qd施用，并且厄洛替尼在第一21天周期的第1至21天qd施用。
[0129]
在另一此类实施例中，该组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)，其中化合物1在第一21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量qd施用，并且厄洛替尼在第一21天周期的第1至21天以100mg或150mg的量qd施用。在一此类实施例中，厄洛替尼以如本文所述的约150mg的量qd施用。在另一此类实施例中，厄洛替尼以如本文所述的约100mg的量qd施用。在一实施例中，厄洛替尼根据包装插页施用。
[0130]
治疗方法
[0131]
本文还提供的是治疗在患有包含本文所述的kras
g12c
突变的实体瘤(例如，肺癌、crc或胰腺癌)的患者中的此类实体瘤的方法。在一实施例中为一种治疗在患有包含kras
g12c
突变的肺癌、crc或胰腺癌的患者中的此类实体瘤的方法，该方法包括向患者施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含本文所述的化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和egfr抑制剂(例如，选自由厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼的egfr抑制剂化合物组成的组或包含帕尼单抗或西妥昔单抗的抗egfr抗体)。在一实施例中为一种治疗患有包含kras
g12c
突变的肺癌、crc或胰腺癌的患者中的此类实体瘤的方法，所述方法包括向患者施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和厄洛替尼或西妥昔单抗。
[0132]
在一方面，本文提供了一种治疗在患有包含kras
g12c
突变的肺癌的患者中的此类肺癌的方法，该方法包括向患者施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和选自由厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼组成的组的egfr抑制剂化合物。在一方面，本文提供了一种治疗在患有由kras
g12c
突变介导的肺癌的患者中的此类肺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和厄洛替尼。
[0133]
在本文提供的方法的一实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)。在本文提供的方法的另一实施例中，肺癌为腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在一此类实施例中，癌症为肺腺癌。在另一此类实施例中，肺癌为小细胞肺癌。在另一实施例中，肺癌为小细胞肺癌。在又一实施例中，肺癌为腺瘤、类癌瘤或未分化癌。肺癌可为i期或ii期肺癌。在一实施例中，肺癌为iii期或iv期肺癌。
[0134]
本文还提供了一种治疗在患有包含kras
g12c
突变的nsclc的患者中的此类癌症的方法，其中该方法包括向患者施用有效量的如本文所述的组合疗法，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用有效量的化合物1或其药用盐；以及(ii)在第一21天周期的第1至21天qd施用有效量的厄洛替尼。在本文提供的方法的一实施例中，该方法用于治疗腺癌。在本文提供的方法的一实施例中，该方法包括2个或更多个周期。在一此类实施例中，该方法用于治疗一线nsclc。
[0135]
本文还提供了一种治疗在患有包含kras
g12c
突变的nsclc的患者中的此类癌症的方法，其中该方法包括向患者施用有效量的如本文所述的组合疗法，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用50mg至500mg的化合物1或其药用盐；和(ii)在第一21天周期的第1至21天qd施用约150mg的厄洛替尼。
[0136]
在另一方面，本文提供的为一种治疗在患有crc的患者中的包含kras
g12c
突变的crc的方法，该方法包括向患者施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含本文所述的化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和抗egfr抗体(例如，帕尼单抗或西妥昔单抗)。在本文提供的方法的另一实施例中为一种治疗患有crc的患者中的包含kras
g12c
突变的crc的方法，该方法包括向患者施用有效量的包含化合物1或其药用盐(例如化合物1己二酸盐)和西妥昔单抗的组合疗法。
[0137]
本文还提供了一种治疗在患有包含kras
g12c
突变的crc的患者中的此类癌症的方法，其中该方法包括向患者施用有效量的如本文所述的组合疗法，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用有效量的化合物1或其药用盐；以及(ii)在第一21天周期的第1天开始q1w施用有效量的西妥昔单抗。在一此类实施例中，250或400mg/m2如本文所述。在本文提供的方法的一实施例中，该方法包括2个或更多个周期。
[0138]
本文还提供了一种治疗在患有包含kras
g12c
突变的crc的患者中的此类癌症的方法，其中该方法包括向患者施用有效量的如本文所述的组合疗法，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用50mg至500mg的化合物1或其药用盐；以及(ii)在第一21天周期的第1天施用约400mg/m此后2西妥昔单抗，q1w施用约250mg/m2西妥昔单抗。
[0139]
在此类用于治疗包含kras
g12c
突变的crc的方法的一实施例中，此类方法还包括向患者施用有效量的如本文所述的folfiri或伊立替康。
[0140]
本文还提供了一种治疗患有胰腺癌的患者中的包含kras
g12c
突变的胰腺癌的方法，该方法包括向患者施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和厄洛替尼。
[0141]
在另一实施例中，为一种治疗患有包含kras
g12c
突变的胰腺癌的患者中的此类癌症的方法，其中该方法包括向患者施用有效量的如本文所述的组合疗法，该组合疗法包含
给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用有效量的化合物1或其药用盐；以及(ii)在第一21天周期的第1至21天qd施用有效量的厄洛替尼。在一此类实施例中，厄洛替尼以如本文所述的约100mg或150mg的量施用。在一实施例中，厄洛替尼以100mg的量施用。在另一此类实施例中，化合物1或其药用盐以如本文所述的约50mg至500mg的量施用。
[0142]
在本文所述的方法的一实施例中，化合物1或其药用盐以约5mg至600mg、5mg至500mg、5mg至400mg、5mg至300mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至150mg、5mg至100mg、5mg至50mg、5mg至25mg、25mg至600mg、25mg至500mg、25mg至400mg、25mg至300mg、25mg至250mg、25mg至200mg、25mg至150mg、25mg至100mg、25mg至50mg、50mg至800mg、50mg至700mg、50mg至600mg、50mg至500mg、50mg至400mg、50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至150mg、或50mg至100mg的量qd施用。在另一实施例中，化合物1或其药用盐以约5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的量施用。在另一实施例中，化合物1或其药用盐以约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg的量施用。在一此类实施例中，化合物1或其药用盐以约300至600mg的量施用。在另一此类实施例中，化合物1或其药用盐以约400mg的量施用。在一优选的实施例中，本文所述组合疗法的化合物1以己二酸盐形式施用。在此类实施例中，化合物1或其药用盐的量以相对于游离碱形式的量施用。
[0143]
本文提供的方法可以包括施用本文所述的组合疗法作为给药方案的一部分。在一此类实施例中，给药方案包括一个或多个周期。在另一实施例中，给药方案包括至少2个周期。在另一实施例中，给药方案包括2至3个周期。在本文提供的另一方面，给药方案包括2、3、4、5、6、8、10、12、16、18、20、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。在又一实施例中，给药方案包括约2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18、2-12或2-6个周期。在一实施例中，给药方案包括在任何数量的周期中施用如本文所述的组合疗法，直到预期应答(例如pfs、os、orr和/或dor)达到预期结果(例如与本文所述的对照相比pfs、os、orr和/或dor的增加)。在另一实施例中，给药方案包括在任何数量的周期中施用如本文所述的组合疗法，直到出现毒性或患者另外经历一个或多个阻止进一步施用的不良事件(ae)。在又一实施例中，给药方案包括以任意数量的周期施用如本文所述的组合疗法直到疾病进展。
[0144]
在本文所述的方法的一实施例中，向患者施用总计1至50剂量的抗egfr抗体，例如，1至50剂量、1至45剂量、1至40剂量、1至35剂量、1至30剂量、1至25剂量、1至20剂量、1至15剂量、1至10剂量、1至5剂量、2至50剂量、2至45剂量、2至40剂量、2至35剂量、2至30剂量、2至25剂量、2至20剂量、2至15剂量、2至10剂量、2至5剂量、3至50剂量、3至45剂量、3至40剂量、3至35剂量、3至30剂量、3至25剂量、3至20剂量、3至15剂量、3至10剂量、3至5剂量、4至50剂量、4至45剂量、4至40剂量、4至35剂量、4至30剂量、4至25剂量、4至20剂量、4至15剂量、4至10剂量、4至5剂量、5至50剂量、5至45剂量、5至40剂量、5至35剂量、5至30剂量、5至25剂量、5至20剂量、5至15剂量、5至10剂量、1至50剂量、1至45剂量、1至40剂量、1至35剂量、1至30剂量、1至25剂量、1至20剂量、1至15剂量、1至10剂量、1至8剂量、1至6剂量、1至5剂量、10至50剂量、10至45剂量、10至40剂量、10至35剂量、10至30剂量、10至25剂量或10至20剂量。在一此类实施例中，向患者施用总计1至10剂量的抗egfr抗体(例如，西妥昔单抗)。在另一
此类实施例中，向患者施用总计5、6、7、8、9或10剂量的抗egfr抗体(例如，西妥昔单抗)。在一优选的实施例中，抗egfr抗体(例如，西妥昔单抗)的剂量是静脉内施用的。
[0145]
在某些实施例中，本文所述的组合疗法的治疗剂(例如，化合物1或其药用盐和厄洛替尼或西妥昔单抗)可以本领域已知的任何合适的方式施用。例如，egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)可以与化合物1或其药用盐相继(在不同天)或同时(在同一天或在同一治疗周期期间)施用。在一实施例中，egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)在施用化合物1或其药用盐之后施用。在一些情况下，egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)在施用化合物1或其药用盐之后和同一天施用。在一实施例中，egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)可以在施用化合物1或其药用盐之后在同一天施用。例如，化合物1或其药用盐可以在每个周期的第1天施用egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)之前，在每个周期的第1天施用，其中化合物1或其药用盐然后qd施用，持续21天周期的下一20天。
[0146]
在一优选的实施例中，西妥昔单抗在化合物1或其药用盐之后静脉内施用(例如，约120分钟)。如果耐受第一次输注，则在60分钟
±
10分钟内iv(静脉内)第二次施用西妥昔单抗。在一些实例中，西妥昔单抗作为静脉推注或丸剂施用。
[0147]
本文还提供的是治疗在患有包含kras
g12c
突变的肺癌的患者中的此类癌症的方法，其中该方法包括向患者施用包含有效量的化合物1或其药用盐(例如，己二酸盐)和egfr抑制剂化合物的治疗方案，egfr抑制剂化合物选自由厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼组成的组(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)。在此类方法的一实施例中，化合物1为己二酸盐并且egfr抑制剂化合物为厄洛替尼。在此类方法的另一实施例中，化合物1或其药用盐如本文所述qd施用，并且以本文所述的量(例如50mg-500mg)施用。在此类方法的另一实施例中，厄洛替尼如本文所述qd施用，并且以如本文所述的量(例如，150mg)施用。在此类方法中，化合物1或其药用盐和egfr抑制剂可如本文所述施用。在此类方法中，肺癌可以为包含kras
g12c
突变的nsclc。
[0148]
本文还提供的是治疗在患有包含kras
g12c
突变的crc的患者中的此类癌症的方法，其中该方法包括向患者施用如本文所述的包含有效量的化合物1或其药用盐(例如，己二酸盐)和抗egfr抗体(例如，西妥昔单抗)的治疗方案。在此类方法的一实施例中，化合物1为己二酸盐，并且如本文所述的抗egfr抗体为西妥昔单抗。在此类方法的另一实施例中，化合物1或其药用盐如本文所述qd施用，并且以本文所述的量(例如50mg-500mg)施用。在此类方法的另一实施例中，西妥昔单抗在第一21天周期的第1天以约400mg/m2西妥昔单抗的量施用，此后q1w施用约250mg/m2西妥昔单抗。在此类方法中，化合物1或其药用盐和西妥昔单抗可如本文所述施用。
[0149]
在另一实施例中，为一种治疗患有包含kras
g12c
突变的crc的患者中的此类癌症的方法，其中该方法包括向患者施用包含治疗方案的本文所述的组合疗法，该治疗方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天内qd施用约50mg至500mg的化合物1或其药用盐(例如，己二酸盐)；以及(ii)在第一21天周期的第1天施用约400mg/m2西妥昔单抗，q1w施用约250mg/m此后2西妥昔单抗。
[0150]
本文还提供的是治疗在患有包含kras
g12c
突变的胰腺癌的患者中的此类癌症的方法，其中该方法包括向患者施用如本文所述的包含有效量的化合物1或其药用盐(例如，己二酸盐)和egfr抑制剂(例如，厄洛替尼)的治疗方案。在此类方法的一实施例中，化合物1为
己二酸盐，并且本文所述的egfr抑制剂为厄洛替尼。在此类方法的另一实施例中，化合物1或其药用盐如本文所述qd施用，并且以本文所述的量(例如50mg-500mg)施用。在此类方法的另一实施例中，厄洛替尼以如本文所述的约100mg或150mg的量qd施用。在此类方法中，化合物1或其药用盐和厄洛替尼可如本文所述施用。
[0151]
在另一实施例中为一种治疗在患有包含kras
g12c
突变的胰腺癌的患者中的此类癌症的方法，其中该方法包括向患者施用治疗方案，该治疗方案包括(i)在第一21天周期的第1至21天期间向患者qd施用约50mg至500mg的化合物1或其药用盐(例如，己二酸盐)和(ii)在第一21天周期的第1至21天期间向患者qd施用100mg或150mg厄洛替尼。
[0152]
在一些情况下，治疗方案包括一种或多种额外疗法的施用，其中额外疗法为一种或多种副作用限制剂(例如，旨在减轻治疗副作用的发生和/或严重程度的药剂，诸如抗恶心剂、皮质类固醇(例如，泼尼松或等价物，例如，剂量为1至2mg/kg/天)、激素替代药物等)。
[0153]
本文提供的患者必须进行评估并具有如本文所述的kras
g12c
突变的确认测试结果。在一实施例中，本文所述的患者具有针对crc的kras
g12c
突变的确认测试结果。在一此类实施例中，患者先前已用一种或多种先前疗法治疗过。本文所述的诊断为患有nsclc且具有针对kras
g12c
突变的确认测试结果的患者不得具有已知的伴随第二致癌驱动因素(例如，对于nsclc：致敏egfr突变、alk重排、ros1重排、braf v600e突变、ntrk融合、ret融合；或对于结肠或直肠的腺癌：braf v600e突变，erbb2扩增)。在一此类实施例中，患者先前已用一种或多种先前疗法治疗过。在一实施例中，此类第二致癌驱动因素使用ngs确定(例如通过foundation medicine,inc.(fmi)ngs测定确定)。
[0154]
在本文提供的方法的一实施例中，其中本文所述的患者用包含西妥昔单抗的组合疗法治疗，此类患者已经经历疾病进展或对至少一种先前化学疗法方案(例如，folfox、folfiri、folfoxiri
±
贝伐珠单抗)不耐受。
[0155]
在本文提供的方法的另一实施例中，其中本文所述的患者用包含厄洛替尼的组合疗法治疗，此类患者已经历疾病进展或对至少一种先前全身疗法不耐受(例如单一药剂或与研究性或批准的pd-l1/pd-1抑制剂的组合疗法)。
[0156]
在一实施例中，本文所述的患者已接受过kras
g12c
特异性抑制剂的先前治疗。
[0157]
在另一实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前3周内未接受化学疗法、免疫疗法或生物疗法作为抗癌疗法的治疗，或在施用本文所述的组合疗法之前2周内未接受内分泌疗法作为抗癌疗法的治疗，但以下情况除外：
[0158]
(a)使用促性腺激素释放激素(gnrh)激动剂或拮抗剂对内分泌敏感的癌症(例如前列腺癌、子宫内膜癌、激素受体阳性乳腺癌)进行的激素疗法；
[0159]
(b)由监管机构批准的激酶抑制剂可以在施用本文所述的组合疗法前最多2周使用，前提是任何药物相关的毒性已经彻底解决；或
[0160]
(c)在施用本文所述的组合疗法之前的3周内或五个半衰期内用研究药剂进行治疗，以时间较短者为准。
[0161]
在另一实施例中，本文所述的患者在开始施用本文所述的组合疗法之前的4周内未接受放射疗法作为癌症疗法(除了如上所述的对骨转移的姑息性放射和对cns转移的放射)。在又一实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前2周内未接受对骨转移的姑息性放射。
[0162]
在另一实施例中，本文所述的患者不具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或在胸部计算机断层(ct)扫描中活动性肺炎的证据。
[0163]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和egfr抑制剂化合物的组合疗法在治疗如本文所述的肺癌的用途(ul1)，该egfr抑制剂化合物选自由厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼组成的组。在一实施例中为本文所述的包含化合物1或其药用盐和厄洛替尼的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌的用途(ul2)。在一此类实施例中，肺癌是nsclc。
[0164]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和厄洛替尼的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌的用途(ul3)，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1至21天qd施用厄洛替尼。在一此类实施例中，化合物1或其药用盐以约50至500mg的量施用。在另一此类实施例中，厄洛替尼以约150mg的量施用。
[0165]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和厄洛替尼的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌的用途(ul4)，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用约50至500mg的化合物1或其药用盐；和(ii)在第一21天周期的第1至21天qd施用约150mg的厄洛替尼。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。
[0166]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和egfr抑制剂化合物的组合疗法在制造用于治疗如本文所述的肺癌的药物中的用途(ul5)，该egfr抑制剂化合物选自由厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼组成的组。在一此类实施例中，egfr抑制剂为厄洛替尼。
[0167]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和厄洛替尼的组合疗法在制造用于治疗如本文所述的肺癌的药物中的用途(ul6)，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1至21天qd施用厄洛替尼。在一此类实施例中，化合物1或其药用盐以约50mg至500mg的量施用。在另一此类实施例中，厄洛替尼以约150mg的量施用。
[0168]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和厄洛替尼的组合疗法在制造用于治疗如本文所述的肺癌的药物中的用途(ul7)，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用约50至500mg的化合物1或其药用盐；和(ii)在第一21天周期的第1至21天qd施用约150mg的厄洛替尼。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。
[0169]
在本文所述用途的此类实施例中，肺癌可以是nsclc。在本文所述用途的另一此类实施例中，本文所述的患者被诊断患有由kras
g12c
突变介导的nsclc。
[0170]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和抗egfr抗体的组合疗法用于治疗如本文所述的crc的用途(uc1)，该抗egfr抗体选自由西妥昔单抗或帕尼单抗组成的组中。在一实施例中为本文所述的包含化合物1或其药用盐和西妥昔单抗的组合疗法用于治疗如本文所述的crc的用途(uc2)。在一此类实施例中，crc为mcrc。
[0171]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和西妥昔单抗的组合疗法
用于治疗如本文所述的crc的用途(uc3)，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在第一21天周期的第1天施用约400mg/m2西妥昔单抗。在一此类实施例中，化合物1或其药用盐以约50至500mg的量施用。在另一此类实施例中，西妥昔单抗在第一21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用，此后以约250mg/m2的量q1w施用西妥昔单抗。
[0172]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和西妥昔单抗的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌的用途(uc4)，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用约50至500mg的化合物1或其药用盐；以及(ii)在第一21天周期的第1天施用约400mg/m2西妥昔单抗，q1w施用约250mg/m此后2西妥昔单抗。
[0173]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和抗egfr抗体的组合疗法在制造用于治疗如本文所述的crc的药物中的用途(uc5)，该抗egfr抗体选自由西妥昔单抗或帕尼单抗组成的组中。在一此类实施例中，抗egfr抗体为西妥昔单抗。
[0174]
在本文所述用途的此类实施例中，本文所述的患者被诊断患有由kras
g12c
突变介导的crc。
[0175]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和西妥昔单抗的组合疗法在制造用于治疗如本文所述的crc的药物中的用途(uc6)，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在第一21天周期的第1天开始q1w施用西妥昔单抗。在一此类实施例中，化合物1或其药用盐以约50至500mg的量施用。在另一此类实施例中，西妥昔单抗在第一21天周期的第1天以约400mg/m此后2西妥昔单抗的量施用，以约250mg/m2的量q1w施用西妥昔单抗。
[0176]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和西妥昔单抗的组合疗法在制造用于治疗如本文所述的crc的药物中的用途(uc6)，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用约50至500mg的化合物1或其药用盐；以及(ii)在第一21天周期的第1天施用约400mg/m2西妥昔单抗，此后q1w施用约250mg/m2西妥昔单抗。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。
[0177]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和厄洛替尼的组合疗法用于治疗如本文所述的胰腺癌的用途(up1)。
[0178]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和厄洛替尼的组合疗法用于治疗如本文所述的胰腺癌的用途(up2)，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1至21天qd施用厄洛替尼。在一此类实施例中，化合物1或其药用盐以约50mg至500mg的量施用。在另一此类实施例中，厄洛替尼以约100mg的量施用。
[0179]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和厄洛替尼的组合疗法用于治疗如本文所述的胰腺癌的用途(up3)，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用约50至500mg的化合物1或其药用盐；和(ii)在第一21天周期的第1至21天qd施用约100mg的厄洛替尼。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。
[0180]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和厄洛替尼的组合疗法在制造用于治疗如本文所述的胰腺癌的药物中的用途(up4)。
[0181]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和厄洛替尼的组合疗法在制造用于治疗如本文所述的胰腺癌的药物中的用途(up5)，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1至21天qd施用厄洛替尼。在一此类实施例中，化合物1或其药用盐以约50mg至500mg的量施用。在另一此类实施例中，厄洛替尼以约100mg的量施用。
[0182]
本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和厄洛替尼的组合疗法在制造用于治疗如本文所述的胰腺癌的药物中的用途(up6)，该组合疗法包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用约50至500mg的化合物1或其药用盐；和(ii)在第一21天周期的第1至21天qd施用约100mg的厄洛替尼。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。
[0183]
组合疗法的开发提出了挑战，包括例如可改善功效同时保持可接受的毒性的组合疗法的药剂的选择。一特定的挑战是需要区分该组合的增量毒性。在本文所述的方法的一实施例中，本文所述的组合疗法(例如，化合物1或其药用盐和厄洛替尼或西妥昔单抗)以包含交错给药时间表的给药方案施用。在一此类实施例中，与对照(例如，soc疗法，用单独的本文所述的一种药剂治疗(例如，化合物1或厄洛替尼或西妥昔单抗)相比，患者具有减少的不良事件(ae)的数量或等级。
[0184]
如普遍所知，当发生不良事件时，存在四种选择：(1)用任选的伴随疗法继续原来的治疗；(2)调整一种或多种药剂在给药方案中的剂量；(3)暂停该给药方案中的一种或多种药剂的施用；或(4)中止该给药方案中的一种或多种药剂的施用。在一实施例中，化合物1的量没有改变。在另一实施例中，厄洛替尼的施用量没有改变。在另一实施例中，西妥昔单抗的施用量没有改变。在一实施例中，在厄洛替尼施用中断的情况下，化合物1或其药用盐的下一次施用发生在厄洛替尼或西妥昔单抗施用恢复的同一天。在一实施例中，化合物1或其药用盐在没有食物的情况下施用(即患者不应在给药前至少2小时和施用之后至少1小时内进食)。在一此类实施例中，西妥昔单抗的施用是在化合物1或其药用盐的施用之后至少20、30、45或60分钟。在另一此类实施例中，厄洛替尼在施用化合物1或其药用盐之后施用。
[0185]
在一实施例中，本文所述的患者经历了胃肠道毒性，ae等级小于或等于2。在一此类实施例中，胃肠道毒性是腹泻、恶心或呕吐。在另一实施例中，本文所述的患者经历了光毒性。在此类实施例中，患者在户外应该涂防晒霜和穿防护服。
[0186]
在一实施例中，本文所述的被施用包含西妥昔单抗的组合疗法的患者经历皮肤反应、低镁血症或irr。在另一实施例中，本文所述的患者被施用包含厄洛替尼的组合疗法经历皮肤毒性、间质性肺病(ild)、肝损伤、胃肠(gi)液体流失、gi穿孔或眼毒性。
[0187]
本文所述的患者也可以施用伴随疗法，包括：(a)抗癫痫药物或华法林；(b)口服避孕药或其他允许的维持疗法；(c)止吐药和止泻药，前提是此类药物不应在研究药物初始治疗前预防性施用；(d)根据标准临床实践施用的止痛药；(e)用于骨转移或骨质减少/骨质疏松症的双膦酸盐和狄诺塞麦疗法；或(f)多种维生素剂、钙和维生素c、d和e补充剂。
[0188]
本文所述患者不得同时采用包括以下的疗法：(1)强/中度cyp3a4抑制剂(例如阿扎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、克拉霉素、泰利霉素、红霉素、醋竹桃霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿瑞匹坦、考尼伐坦、氟伏沙明、地尔硫卓、奈法唑酮、米贝拉地尔、维拉帕米和葡萄柚汁或葡萄柚补充剂)或(2)强/中度cyp3a4诱
导剂(例如利福平、卡马西平、苯妥英、奥卡西平、苯巴比妥、依非韦伦、奈韦拉平、依曲韦林、莫达非尼、贯叶金丝桃素(圣约翰草)和环丙孕酮)。
[0189]
在另一实施例中，本文所述的患者未被施用减少胃酸产生的药物，诸如质子泵抑制剂或h2受体拮抗剂。在另一实施例中，被施用包含厄洛替尼的组合疗法的患者不应长期使用抗血管生成剂和非甾体消炎药(nsaid)。
[0190]
在另一实施例中，本文所述的患者未施用以下任何疗法：
[0191]
(a)在施用本文所述的组合疗法之前3周或五个半衰期内(以较短者为准)或在此类治疗期间的任何其他研究疗法(不包括化合物1或厄洛替尼或西妥昔单抗)；
[0192]
(b)旨在治疗癌症的伴随疗法，无论是经fda批准的还是实验性的，包括化学疗法、放射疗法、免疫疗法、生物疗法、中药疗法或激素疗法，但以下情况除外：
[0193]
(i)使用促性腺激素释放激素(gnrh)激动剂或拮抗剂对内分泌敏感的癌症(例如前列腺癌、子宫内膜癌、激素受体阳性乳腺癌)进行的激素疗法；
[0194]
(ii)激素替代疗法或口服避孕药；
[0195]
(c)用于明确进展疾病的放射疗法，但在全身应答情况下新的脑转移除外：已证明其全身性疾病得到控制(定义为已获得临床益处[即pr、cr或sd持续≥3个月])但已经发展出可用放射治疗的脑转移的患者将被允许在研究期间继续接受利用化合物1的疗法，直到他们经历其疾病的全身进展和/或大脑的进一步进展(基于研究者评估)。
[0196]
(d)奎尼丁或其他抗心律失常药剂；或者
[0197]
(e)从第1周期第1天前7天开始或增加造血集落刺激因子(csf；例如粒细胞csf；非格司亭，粒细胞/巨噬细胞csf；沙格司亭、培非格司亭、促红细胞生成素、达贝泊汀和促血小板生成素)的剂量；
[0198]
在此类方法的一实施例中，患者被诊断为患有本文所述的癌症。在此类方法的另一实施例中，样品为取自受试者的肿瘤样品。在一此类实施例中，在施用本文所述的任何疗法之前采集样品。在另一此类实施例中，样品在施用本文所述的至少一种药剂之前采集。在一些实施例中，可以在用本文所述的组合疗法治疗期间以特定时间间隔采集肿瘤样品以评估治疗。
[0199]
可以通过评估编码k-ras蛋白的核苷酸序列，通过评估k-ras蛋白的氨基酸序列，或通过评估假设的k-ras突变蛋白的特征来确定肿瘤或癌症是否包含kras
g12c
突变。野生型人k-ras的序列(例如登录号np203524)是本领域已知的。在一此类实施例中，使用例如免疫组织化学(ihc)或ngs测序来评估来自本文所述患者的样品的kras
g12c
突变。
[0200]
本文进一步提供的是通过施用如本文所述的组合疗法来治疗包含kras
g12c
突变的肿瘤不可知癌的方法。在此类方法的一实施例中，该方法包括：
[0201]
(a)确定取自疑似诊断为癌症的患者的样品中是否存在kras
g12c
突变；以及
[0202]
(b)向患者施用如本文所述的组合疗法，其包含有效量的化合物1或其药用盐和本文所述的egfr抑制剂。
[0203]
在一此类实施例中，egfr抑制剂为厄洛替尼或西妥昔单抗。在一此类实施例中，化合物1或其药用盐以约50至500mg的量qd施用。在另一此类实施例中，厄洛替尼以约100mg或150mg的量qd施用。在又一此类实施例中，西妥昔单抗在第一21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用，此后以约250mg/m2的量q1w施用西妥昔单抗。
[0204]
本文进一步提供的是治疗包含kras
g12c
突变的肿瘤不可知癌的方法，其中该方法包括：
[0205]
(a)确定取自疑似诊断为癌症的患者的样品中是否存在kras
g12c
突变；以及
[0206]
(b)向患者施用如本文所述的组合疗法，其包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用50mg至500mg的化合物1或其药用盐；和(ii)在第一21天周期的第1至21天qd施用100或150mg的厄洛替尼。
[0207]
本文进一步提供的是治疗包含kras
g12c
突变的肿瘤不可知癌的方法，其中该方法包括：
[0208]
(a)确定取自疑似诊断为癌症的患者的样品中是否存在kras
g12c
突变；以及
[0209]
(b)向患者施用如本文所述的组合疗法，其包含给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用50mg至500mg的化合物1或其药用盐；以及(ii)在第一21天周期的第1天施用约400mg/m2西妥昔单抗，q1w施用约250mg/m2西妥昔单抗。
[0210]
在本文提供的方法的一实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断发生cr。在本文提供的方法的一实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断发生pr。在本文提供的方法的一实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断出发生sd。
[0211]
本文还提供的是在本文所述的患者中抑制肿瘤生长或产生肿瘤消退的方法，这些方法通过施用本文所述的组合疗法来实现。在本文提供的一实施例中为一种在患有如本文所述的癌症的患者中抑制肿瘤生长的方法，该方法通过在本文所述的一个或多个21天周期内施用包含施用化合物1或其药用盐和egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)的组合疗法。在本文提供的一实施例中为一种在患有如本文所述的nsclc、crc或胰腺癌的患者中抑制肿瘤生长的方法，该方法通过在本文所述的一个或多个21天周期内施用包含施用本文所述的化合物1或其药用盐和egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)的组合疗法。
[0212]
在本文提供的一实施例中为一种在患有本文所述的肺癌的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，该方法通过施用组合疗法，该组合疗法包含在如本文所述的一个或多个21天周期内施用包含施用化合物1或其药用盐和egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)。在本文提供的一实施例中为法包括一种在患有本文所述的nsclc、crc或胰腺癌的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，该方法通过施用组合疗法，该组合疗在如本文所述的一个或多个21天周期内施用包含施用化合物1或其药用盐和egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)。
[0213]
试剂盒
[0214]
本文所述的组合疗法可以试剂盒的形式提供，该试剂盒包含用于施用的本文所述药剂中的一种或多种。在一实施例中，试剂盒包括化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)，用于与如本文所述的egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)组合施用。在另一实施例中，试剂盒包括与本文所述的egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)一起包装的化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)，其中该试剂盒包含每种药剂的单独配制剂量。
[0215]
本文还提供包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和本文所述的egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)的制品或试剂盒。在一些情况下，制品进一步包含包
装插页，其包含关于使用本文所述的egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)治疗实体瘤或延缓实体瘤(例如，如本文所述的肺癌、crc或胰腺癌)进展的说明。在一此类实施例中，该癌症为nsclc。在一实施例中，制品进一步包含包装插页，其包含使用本文所述的egfr抑制剂(例如，厄洛替尼)与化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)的组合来治疗或延缓患者的nsclc的进展的说明。在一实施例中，制品进一步包含包装插页，其包含使用本文所述的egfr抑制剂(例如，厄洛替尼)与化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)的组合来治疗或延缓患者的胰腺癌的进展的说明。在一实施例中，制品进一步包含包装插页，其包含使用本文所述的egfr抑制剂(例如，西妥昔单抗)与化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)的组合来治疗或延缓患者的crc的进展的说明。
[0216]
在一些情况下，本文所述的egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)和化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)在同一容器或单独的容器中。合适的容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。容器可以由多种材料形成，例如玻璃、塑料(诸如聚氯乙烯或聚烯烃)或金属合金(诸如不锈钢或哈氏合金)。在一些情况下，容器容纳制剂，容器上或与容器相关的标签可以指示使用说明。制品或试剂盒还可以包括从商业和用户角度出发期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明的包装插页。在一些情况下中，制品进一步包括一种或多种其他药剂(例如，额外化疗剂和抗肿瘤剂)。用于一种或多种试剂的合适容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。
[0217]
本文所述的任何制品或试剂盒可包括根据本文所述的任何方法向患者施用化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和/或本文所述的egfr抑制剂(例如，厄洛替尼或西妥昔单抗)的说明。
[0218]
生物标志物
[0219]
在一实施例中，在患者中测量化合物1或其药用盐对kras
g12c
的烷基化。在一此类实施例中，使用样品进行测量并测试本文提供的kras
g12c
的烷基化。在另一实施例中，对来自外周血的ctdna生物标志物(例如，kras
g12c
)进行评估。
[0220]
在一实施例中，kras/mapk靶基因(例如，dusp6、spry4)、途径组分(例如，perk、ps6)和相关生物标志物(例如，ki67)的调节通过分析配对的治疗前和治疗中新鲜肿瘤活组织检查进行。
[0221]
实施例
[0222]
下文提供了本发明的一些示例性实施例。
[0223]
实施例编号1：一种组合疗法，其包含：
[0224]
(a)如本文所述的化合物1或其药用盐；和
[0225]
(b)egfr抑制剂。
[0226]
实施例编号2：组合疗法实施例1，其中化合物1为其己二酸盐。
[0227]
实施例编号3：根据实施例1或2所述的组合，其中化合物1或其药用盐在第一21天周期的第1至21天qd施用。
[0228]
实施例编号4：根据实施例1-3中任一项所述的组合疗法，其中作为片剂或胶囊剂口服施用化合物1或其药用盐。
[0229]
实施例编号5：根据实施例1-4中任一项所述的组合疗法，其中以约50mg至500mg的量施用化合物1或其药用盐。
[0230]
实施例编号6：根据实施例1至5中任一项所述的组合疗法，其中化合物1或其药用盐以约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg的量施用。
[0231]
实施例编号7：根据实施例1至6中任一项所述的组合疗法，其中egfr抑制剂为厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼或抗egfr抗体。
[0232]
实施例编号8：根据实施例1至7中任一项所述的组合疗法，其中egfr抑制剂为厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼。
[0233]
实施例编号9：根据实施例1至8中任一项所述的组合疗法，其中egfr抑制剂为厄洛替尼。
[0234]
实施例编号10：根据实施例9所述的组合疗法，其中厄洛替尼在所述第一21天周期的第1至21天qd施用。
[0235]
实施例编号11：根据实施例1至10中任一项所述的组合疗法，其中egfr抑制剂为以约100mg或150mg的量qd施用的厄洛替尼。
[0236]
实施例编号12：根据实施例11所述的组合疗法，其中厄洛替尼以约100mg的量qd施用。
[0237]
实施例编号13：根据实施例11所述的组合疗法，其中厄洛替尼以约150mg的量qd施用。
[0238]
实施例编号14：根据实施例1至7中任一项所述的组合疗法，其中egfr抑制剂为包含帕尼单抗或西妥昔单抗的抗egfr抗体。
[0239]
实施例编号15：根据实施例1至7或14中任一项所述的组合疗法，其中egfr抑制剂为西妥昔单抗。
[0240]
实施例编号16：根据实施例1至7或14至15中任一项所述的组合疗法，其中egfr抑制剂为西妥昔单抗，其在第一21天周期的第1天开始q1w施用。
[0241]
实施例编号17：根据实施例1至7或14至16中任一项所述的组合疗法，其中egfr抑制剂为西妥昔单抗，其在21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用，并且此后以约250mg/m2的量q1w施用。
[0242]
实施例编号18：根据实施例1至13中任一项所述的组合疗法，其用于治疗包含kras
g12c
突变的肺癌。
[0243]
实施例编号19：根据实施例18所述的组合疗法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)。
[0244]
实施例编号20：根据实施例1至13中任一项所述的组合疗法，其用于治疗包含kras
g12c
突变的胰腺癌。
[0245]
实施例编号21：根据实施例1至7或14至17中任一项所述的组合疗法，其用于治疗包含kras
g12c
突变的结直肠癌(crc)。
[0246]
实施例编号22：一种组合疗法，其包含：
[0247]
(a)如本文所述的化合物1或其药用盐，其在第一21天周期的第1至21天qd施用；和
[0248]
(b)厄洛替尼，其在第一21天周期的第1至21天qd施用。
[0249]
实施例编号23：根据实施例22所述的组合疗法，其中化合物1或其药用盐以约50mg至500mg的量施用，并且厄洛替尼以约100mg或150mg的量施用。
[0250]
实施例编号24：根据实施例22或23中任一项所述的组合疗法用于治疗包含
kras
g12c
突变的肺癌的用途。
[0251]
实施例编号25：根据实施例22或23中任一项所述的组合疗法用于治疗包含kras
g12c
突变的胰腺癌的用途。
[0252]
实施例编号26：一种组合疗法，其包含：
[0253]
(a)如本文所述的化合物1或其药用盐，其在第一21天周期的第1至21天qd施用；和
[0254]
(b)西妥昔单抗，其在第一21天周期的第1天开始q1w施用。
[0255]
实施例编号27：根据实施例26所述的组合疗法，其中化合物1或其药用盐以约50mg至500mg的量施用，并且西妥昔单抗在该21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用，并且此后以约250mg/m2的量q1w施用。
[0256]
实施例编号28：一种治疗患有由kras
g12c
突变介导的肺癌的患者中的此类肺癌的方法，所述方法包括施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包含：
[0257]
(a)如本文所述的化合物1或其药用盐，其在第一21天周期的第1至21天qd施用；和
[0258]
(b)egfr抑制剂。
[0259]
实施例编号29：根据实施例28所述的方法，其中肺癌为nsclc。
[0260]
实施例编号30：根据实施例28所述的方法，其中肺癌为腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。
[0261]
实施例编号31：根据实施例28至30中任一项所述的方法，其中egfr抑制剂为厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼。
[0262]
实施例编号32：根据实施例28至31中任一项所述的方法，其中egfr抑制剂为厄洛替尼。
[0263]
实施例编号33：根据实施例28至32中任一项所述的方法，其中egfr抑制剂为在第一21天周期的第1至21天qd施用的厄洛替尼。
[0264]
实施例编号34：根据实施例28至33中任一项所述的方法，其中egfr抑制剂为以约150mg的量qd施用的厄洛替尼。
[0265]
实施例编号35：一种治疗患有由kras
g12c
突变介导的结直肠癌(crc)的患者中的crc的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含：
[0266]
(a)如本文所述的化合物1或其药用盐，其在第一21天周期的第1至21天qd施用；和
[0267]
(b)egfr抑制剂。
[0268]
实施例编号36：根据实施例35所述的方法，其中egfr抑制剂为包含帕尼单抗或西妥昔单抗的抗egfr抗体。
[0269]
实施例编号37：根据实施例35或36所述的方法，其中egfr抑制剂为西妥昔单抗。
[0270]
实施例编号38：根据实施例35至37中任一项所述的方法，其中egfr抑制剂为西妥昔单抗，其在21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用，并且此后以约250mg/m2的量q1w施用。
[0271]
实施例编号39：一种治疗患有由kras
g12c
突变介导的胰腺癌的患者中的此类胰腺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含：
[0272]
(a)如本文所述的化合物1或其药用盐，其在第一21天周期的第1至21天qd施用；和
[0273]
(b)egfr抑制剂。
[0274]
实施例编号40：根据实施例39所述的方法，其中egfr抑制剂为厄洛替尼。
[0275]
实施例编号41：根据实施例39或40所述的方法，其中egfr抑制剂为在所述第一21天周期的第1至21天qd施用的厄洛替尼。
[0276]
实施例编号42：根据实施例39至41中任一项所述的方法，其中egfr抑制剂为以约100mg的量qd施用的厄洛替尼。
[0277]
实施例编号43：根据实施例28-42中任一项所述的方法，其中化合物1为其己二酸盐。
[0278]
实施例编号44：根据实施例28-43中任一项所述的方法，其中作为片剂或胶囊剂口服施用化合物1或其药用盐。
[0279]
实施例编号45：根据实施例28-44中任一项所述的方法，其中以约50mg至500mg的量施用化合物1或其药用盐。
[0280]
实施例编号46：根据实施例28至45中任一项所述的方法，其中化合物1或其药用盐以约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg的量施用。
[0281]
实施例编号47：根据实施例28-46中任一项所述的方法，其中所述患者被诊断为不具有选自由以下组成的组的突变：致敏egfr突变、alk重排、ros1重排、braf v600e突变、ntrk融合和ret融合的突变或它们的组合。
[0282]
实施例编号48：包含化合物1或其药用盐以及egfr抑制剂的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌、crc或胰腺癌的用途。
[0283]
实施例编号49：根据实施例48所述的用途，其中癌症为肺癌或胰腺癌，并且egfr抑制剂为厄洛替尼，并且还包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1至21天施用厄洛替尼。
[0284]
实施例编号50：根据实施例48所述的用途，其中癌症为crc，并且egfr抑制剂为西妥昔单抗，并且还包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用，并且此后以约250mg/m2的量q1w施用。
[0285]
实施例编号51：包含化合物1或其药用盐以及egfr抑制剂的组合疗法在制造用于治疗肺癌、crc或胰腺癌的药物中的用途。
[0286]
实施例编号52：根据实施例51所述的用途，其中癌症为肺癌或胰腺癌，并且egfr抑制剂为厄洛替尼，并且还包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1至21天施用厄洛替尼。
[0287]
实施例编号53：根据实施例51所述的用途，其中癌症为crc，并且egfr抑制剂为西妥昔单抗，并且还包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用，并且此后以约250mg/m2的量q1w施用。
[0288]
以下实例仅以说明而非限制的方式提供。
[0289]
实例
[0290]
实例1：化合物1和厄洛替尼的组合
[0291]
kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kras)基因编码一种gtp酶，该酶在介导细胞生长和存活信号传导中起着核心作用。kras中导致甘氨酸12(g12)、甘氨酸13(g13)和谷氨酰胺61(q61)氨基酸取代的突变在肿瘤中很常见，并且与肿瘤发生和侵袭性肿瘤生长的维
持有关(der等人，nature 1983；304(5926):507-13；parada等人，nature 1982；297(5866):474-8；santos等人，nature 1982；298(5872):343-7；taparowsky等人，nature1982；300(5894):762-5；capon等人，nature 1983；304(5926):507-13)。kras
g12c
突变在非-小细胞肺癌(nsclc)、结直肠癌和其他肿瘤类型中普遍存在(prior等人，cancer res 2012；72(10):2457-67；vogelestein等人，science 2013；339(6127):1546-58)。
[0292]
化合物1为一种口服抗癌治疗剂，可选择性靶向kras
g12c
，导致对kras
g12c
的共价和不可逆的抑制。化合物1不靶向kras中的其他突变、kras的野生型或ras家族的其他成员。用化合物1治疗kras
g12c
阳性细胞或肿瘤会导致kras通路信号减少、细胞/肿瘤细胞生长受到抑制和细胞凋亡的诱导。
[0293]
确定了化合物1(50mg/kg,po,qd)单独或与厄洛替尼(50mg/kg,po,qd)组合在nci-h2122(kras
g12c
)nsclc异种移植肿瘤模型中的体内抗肿瘤功效。单一药剂化合物1治疗导致肿瘤淤滞(93％肿瘤生长抑制(tgi))，而厄洛替尼单一药剂处理导致仅48％tgi的肿瘤生长抑制。使用化合物1和厄洛替尼(117％tgi)的组合观察到改善的抗肿瘤功效。
[0294]
测试材料。化合物1(游离碱)作为浓度为8.333mg/ml(表示为游离碱当量)的0.5％(w/v)甲基纤维素溶液提供。厄洛替尼(tarceva
tm
)以7.5％captisol中浓度为12.5mg/ml(表示为游离碱当量)的溶液形式提供。所有浓度都是根据本研究中使用的裸鼠品系的平均体重25g计算的。媒介物对照为0.5％(w/v)甲基纤维素和0.5％(w/v)甲基纤维素/0.2％tween80
tm
。将测试药剂储存在设定为保持4℃至7℃的温度范围的冰箱中。所有处理和媒介物对照给药溶液每周制备一次，持续三周。
[0295]
9至10周大的雌性裸鼠获自charles river laboratory(hollister,ca)，平均体重24.5g。将小鼠圈养在标准啮齿动物微型隔离笼中，并在肿瘤细胞植入前至少3天适应研究条件。仅将看起来健康且没有明显异常的动物用于研究。
[0296]
人非小细胞肺癌nci-h2122细胞获自american type culture collection(rockville,md)，并且在k-ras中具有g12c致癌突变。细胞在体外培养，在对数生长期收获，并以1:1的比例重悬于含有matrigel(bd biosciences；san jose,ca)的hank平衡盐溶液(hbss)中。然后将细胞皮下植入160只裸鼠的右胁肋。给每只小鼠注射10
×
106个细胞，体积为100μl。监测肿瘤，直到它们达到150至290mm3的平均肿瘤体积。基于肿瘤体积将小鼠分成六组，每组n＝10只小鼠。在给药开始时，所有六个组的平均肿瘤体积为213mm3。
[0297]
给予小鼠媒介物(150μl 0.5％mc和100μl 0.5％mct)、50mg/kg化合物1(表示为游离碱当量)、或50mg/kg厄洛替尼。所有治疗均通过强饲法每天(qd)口服(po)施用，持续21天。记录肿瘤大小和小鼠体重，当肿瘤体积超过2000mm3或体重减轻为其初始体重的≥20％时，立即对小鼠实施安乐死。
[0298]
表1：研究设计
[0299][0300]
肿瘤体积使用ultra cal-iv卡尺(型号54
ꢀ‑
10-111；fred v.fowlerco.；newton,ma)在两个维度(长度和宽度)上测量并使用excel版本14.2.5(microsoft corporation；redmond wa)进行分析。使用下式计算肿瘤体积：
[0301]
肿瘤大小(mm3)＝(较长的测量值
×
较短的测量值2)
×
0.5
[0302]
注意到抗-肿瘤应答，其中部分应答(pr)定义为自初始肿瘤体积减少》50％，并且完全应答(cr)定义为肿瘤体积减少100％。
[0303]
与单一药剂厄洛替尼(50mg/kg,po,qd)相比或当组合时，在用单独的化合物1(50mg/kg,po,qd)治疗后，在带有人nci-h2122 nsclc异种移植物的裸鼠中评价抗肿瘤功效。单一药剂治疗导致肿瘤生长抑制(tgi)，相对于媒介物对照，化合物1导致93％的tgi，厄洛替尼导致48％的tgi(见表2和图1)。化合物1和厄洛替尼的组合观察到抗肿瘤效果得到改善，导致117％的tgi和3/10的部分缓解(pr)(图2)。
[0304]
表2：化合物1和厄洛替尼单独或组合给药在患有人nci-h2122nsclc异种移植肿瘤的裸鼠中的抗肿瘤活性ci＝置信区间；cr＝完全缓解；pr＝部分缓解；qd＝每天一次；ti＝肿瘤发生率。
[0305]
媒介物＝0.5％(w/v)甲基纤维素；0.5％(w/v)甲基纤维素/0.2％tween 80
tm
。
[0306]
在nci-h2122人nsclc异种移植肿瘤模型中进行了组合抗肿瘤功效研究，证明kras
g12c
抑制剂化合物1作为单一药剂可抑制肿瘤生长(93％tgi，无pr)。egfr抑制剂厄洛替尼的单一药剂活性也导致肿瘤生长抑制(48％tgi，无pr)。化合物1和厄洛替尼的组合提高了抗肿瘤功效(117％tgi，3/10pr)。这些数据表明，kras
g12c
抑制剂，化合物1与厄洛替尼的组合导致抗肿瘤活性提高，导致nci-h2122人nsclc人异种移植肿瘤模型中的部分肿瘤消
退。
[0307]
实例2：雌性balb/c裸鼠中pdx cr6256结肠癌异种移植模型中化合物1和西妥昔单抗的组合。
[0308]
在雌性balb/c裸鼠皮下pdx cr6256结肠癌异种移植模型的治疗中，临床前评估了化合物1和西妥昔单抗的体内治疗功效组合。
[0309]
雌性balb/c裸鼠饲养在标准聚砜ivc笼中。初始接种时小鼠为5至9周龄。化合物1以30mg/kg po qd施用持续21天。西妥昔单抗以20mg/kg biw腹膜内(ip)施用持续3周。
[0310]
收获储备小鼠的肿瘤片段并用于接种小鼠。在每只小鼠的右后腹皮下接种原发性人肿瘤异种移植模型cr6256肿瘤片段(直径2至3mm)以用于肿瘤发展。接种肿瘤细胞之后，每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物是否有肿瘤生长和治疗对行为的任何影响，诸如活动能力、食物和水的消耗、体重增加/减少(随机化之后每周测量两次体重)、眼睛/头发消光和任何其他异常。详细记录个体动物的死亡率和观察到的临床体征。
[0311]
肿瘤体积在随机化之后每周使用卡尺在二维中测量两次，体积使用以下公式以mm3为单位表示：v＝(l x w x w)/2，其中v为肿瘤体积，l为肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，w为肿瘤宽度(垂直于l的最长肿瘤尺寸)。在超净台中进行给药以及肿瘤和体重测量。使用study director
tm
软件(版本3.1.399.19)测量体重和肿瘤体积。
[0312]
肿瘤生长抑制(tgi)：tgi％为抗肿瘤活性的指标，表示为：tgi(％)＝100x(1-t/c)。t和c分别为治疗组和对照组在给定日期的平均肿瘤体积(或重量)。
[0313]
在cr6256(kras
g12c
)结直肠患者来源的肿瘤模型中评估化合物1(30mg/kg，口服，每天一次)单独或与西妥昔单抗组合的体内抗肿瘤功效。单一药剂化合物1治疗导致肿瘤淤滞至消退(108％肿瘤生长抑制[tgi])，而单一药剂西妥昔单抗显示中度至轻微肿瘤生长抑制(74％)。化合物1与西妥昔单抗的组合显示出相对于单一药剂的改善的组合功效(133％)。
[0314]
表3：化合物1和西妥昔单抗单独或组合给药在cr6256结直肠患者来源的裸鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性
[0315][0316]
实例3：雌性nod-scid小鼠中的pdx癌症模型cr5048中化合物1和西妥昔单抗的组合。
[0317]
在雌性nod-scid小鼠的pdx癌症模型cr5048治疗中，临床前评估了化合物1和西妥昔单抗的体内治疗效果组合。当平均肿瘤体积达到185.67mm3时，在第0天将动物随机化，并在第1天开始给药。持续21天每天(qd)给动物单独或组合给药化合物1和biwx3.5周(7个总剂量)西妥昔单抗。所有动物在最后一次给药后8小时终止(研究第21天)。在研究期间每周对动物测量两次。在研究结束时，从所有研究动物身上收集肿瘤和血液。肿瘤被分成两半，两块都在单独的管中在液氮中快速冷冻。通过心脏穿刺收集血液并加工成血浆。
[0318]
在cr5048(kras
g12c
)结直肠患者来源的肿瘤模型中测量化合物1(30mg/kg，口服，每天一次)单独或与西妥昔单抗组合的体内抗肿瘤功效。单一药剂化合物1治疗导致肿瘤生长抑制(90％肿瘤生长抑制[tgi])，而单一药剂西妥昔单抗治疗显示中度至轻微肿瘤生长抑制(59％tgi)。化合物1与西妥昔单抗的组合显示出相对于单一药剂的改善的组合功效(110％)。
[0319]
表4：化合物1和西妥昔单抗单独或组合给药在cr5048结直肠患者来源的裸鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性
[0320][0321]
实例4：雌性balb/c裸鼠中pdx cr6243结肠癌异种移植模型中化合物1和西妥昔单抗的组合
[0322]
在雌性balb/c裸鼠皮下pdx cr6243结肠癌异种移植模型的治疗中，临床前评估了化合物1和西妥昔单抗的体内治疗功效组合。
[0323]
雌性balb/c裸鼠饲养在标准聚砜ivc笼中。初始接种时小鼠为5至9周。化合物1以30mg/kg po qd施用持续21天。西妥昔单抗以20mg/kg biw腹膜内(ip)施用持续3周。
[0324]
收获储备小鼠的肿瘤片段并用于接种小鼠。在每只小鼠的右后腹皮下接种原发性人肿瘤异种移植模型cr6243肿瘤片段(直径2至3mm)以用于肿瘤发展
[0325]
当平均肿瘤大小达到约192mm3时开始随机化。接种肿瘤细胞之后，每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物是否有肿瘤生长和治疗对行为的任何影响，诸如活动能力、食物和水的消耗、体重增加/减少(随机化之后每周测量两次体重)、眼睛/头发消光和任何其他异常。详细记录个体动物的死亡率和观察到的临床体征。
[0326]
肿瘤体积在随机化之后每周使用卡尺在二维中测量两次，体积使用以下公式以mm3为单位表示：v＝(l x w x w)/2，其中v为肿瘤体积，l为肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，w为肿瘤宽度(垂直于l的最长肿瘤尺寸)。在超净台中进行给药以及肿瘤和体重测量。使用study director
tm
软件(版本3.1.399.19)测量体重和肿瘤体积。
[0327]
肿瘤生长抑制(tgi)：tgi％为抗肿瘤活性的指标，表示为：tgi(％)＝100x(1-t/c)。t和c分别为治疗组和对照组在给定日期的平均肿瘤体积(或重量)。
[0328]
在cr6243(kras
g12c
)结直肠患者来源的肿瘤模型中的化合物1(30mg/kg，口服，每天一次)单独或与西妥昔单抗组合的体内抗肿瘤功效。单一药剂化合物1治疗导致肿瘤淤滞至消退(89％肿瘤生长抑制[tgi])而单一药剂西妥昔单抗显示中度至轻微肿瘤生长抑制(47％tgi)。化合物1与西妥昔单抗的组合显示出相对于单一药剂的改善的组合功效(104％)。
[0329]
表5：化合物1和西妥昔单抗单独或组合给药在cr6243结直肠患者来源的裸鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性
[0330][0331][0332]
实例5：雌性balb/c裸鼠中pdx cr6927结直肠癌异种移植模型中化合物1和西妥昔单抗的组合
[0333]
在雌性balb/c裸鼠皮下pdx cr6927结肠癌异种移植模型的治疗中，临床前评估了化合物1和西妥昔单抗的体内治疗功效组合。
[0334]
雌性balb/c裸鼠饲养在标准聚砜ivc笼中。初始接种时小鼠为5至9周。化合物1以30mg/kg po qd施用持续21天。西妥昔单抗以20mg/kg biw腹膜内(ip)施用持续3周。
[0335]
收获储备小鼠的肿瘤片段并用于接种小鼠。在每只小鼠的右后腹皮下接种原发性人肿瘤异种移植模型cr6927肿瘤片段(直径2至3mm)以用于肿瘤发展
[0336]
当平均肿瘤大小达到约194mm3时开始随机化。接种肿瘤细胞之后，每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物是否有肿瘤生长和治疗对行为的任何影响，诸如活动能力、食物和水的消耗、体重增加/减少(随机化之后每周测量两次体重)、眼睛/头发消光和任何其他异常。详细记录个体动物的死亡率和观察到的临床体征。
[0337]
肿瘤体积在随机化之后每周使用卡尺在二维中测量两次，体积使用以下公式以mm3为单位表示：v＝(l x w x w)/2，其中v为肿瘤体积，l为肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，w为肿瘤宽度(垂直于l的最长肿瘤尺寸)。在超净台中进行给药以及肿瘤和体重测量。使用study director
tm
软件(版本3.1.399.19)测量体重和肿瘤体积。
[0338]
肿瘤生长抑制(tgi)：tgi％为抗肿瘤活性的指标，表示为：tgi(％)＝100x(1-t/c)。t和c分别为治疗组和对照组在给定日期的平均肿瘤体积(或重量)。
[0339]
在cr6927(kras
g12c
)结直肠患者来源的肿瘤模型中的化合物1(30mg/kg，口服，每天一次)单独或与西妥昔单抗组合的体内抗肿瘤功效。单一药剂化合物1和西妥昔单抗抗肿
瘤(分别为29％和10％的肿瘤生长抑制[tgi])。化合物1与西妥昔单抗的组合导致相对于单一药剂的改善的组合功效(70％)。基于体重和整体动物状况的最小变化，测试的所有剂量和组合都是耐受的。
[0340]
表6：化合物1和西妥昔单抗单独或组合给药在cr6927结直肠患者来源的裸鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性
[0341][0342]
实例6：雌性balb/c裸鼠中pdx cr2528结直肠癌异种移植模型中化合物1和西妥昔单抗的组合
[0343]
在雌性balb/c裸鼠皮下pdx cr2528结肠癌异种移植模型的治疗中，临床前评估了化合物1和西妥昔单抗的体内治疗功效组合。
[0344]
雌性balb/c裸鼠饲养在标准聚砜ivc笼中。初始接种时小鼠为8至10周。化合物1以30mg/kg po qd施用持续21天。西妥昔单抗以20mg/kg biw腹膜内(ip)施用持续3周。
[0345]
收获储备小鼠的肿瘤片段并用于接种小鼠。在每只小鼠的右后腹皮下接种原发性人肿瘤异种移植模型cr2528肿瘤片段(直径2至3mm)以用于肿瘤发展
[0346]
当平均肿瘤大小达到约202mm3时开始随机化。接种肿瘤细胞之后，每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物是否有肿瘤生长和治疗对行为的任何影响，诸如活动能力、食物和水的消耗、体重增加/减少(随机化之后每周测量两次体重)、眼睛/头发消光和任何其他异常。详细记录个体动物的死亡率和观察到的临床体征。
[0347]
肿瘤体积在随机化之后每周使用卡尺在二维中测量两次，体积使用以下公式以mm3为单位表示：v＝(l x w x w)/2，其中v为肿瘤体积，l为肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，w为肿瘤宽度(垂直于l的最长肿瘤尺寸)。在超净台中进行给药以及肿瘤和体重测量。使用study director
tm
软件(版本3.1.399.19)测量体重和肿瘤体积。
[0348]
肿瘤生长抑制(tgi)：tgi％为抗肿瘤活性的指标，表示为：tgi(％)＝100x(1-t/c)。t和c分别为治疗组和对照组在给定日期的平均肿瘤体积(或重量)。
[0349]
在cr2528(kras
g12c
)结直肠患者来源的肿瘤模型中的化合物1(30mg/kg，口服，每天一次)单独或与西妥昔单抗组合的体内抗肿瘤功效。单一药剂化合物1治疗导致肿瘤淤滞(65％肿瘤生长抑制[tgi])而单一药剂西妥昔单抗显示中等肿瘤生长抑制(40％tgi)。化合物1与西妥昔单抗的组合导致相对于单一药剂的改善的组合功效(117％tgi)。基于体重和整体动物状况的最小变化，测试的所有剂量和组合都是耐受的。
[0350]
表7：化合物1和西妥昔单抗单独或组合给药在cr2528结直肠患者来源的裸鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性
[0351][0352]
实例7：雌性balb/c裸鼠中pdx cr1451结直肠癌异种移植模型中化合物1和西妥昔单抗的组合
[0353]
在雌性balb/c裸鼠皮下pdx cr1451结肠癌异种移植模型的治疗中，临床前评估了化合物1和西妥昔单抗的体内治疗功效组合。
[0354]
雌性balb/c裸鼠饲养在标准聚砜ivc笼中。初始接种时小鼠为5至9周。化合物1以30mg/kg po qd施用持续21天。西妥昔单抗以20mg/kg biw腹膜内(ip)施用持续3周。
[0355]
收获储备小鼠的肿瘤片段并用于接种小鼠。在每只小鼠的右后腹皮下接种原发性人肿瘤异种移植模型cr1451肿瘤片段(直径2至3mm)以用于肿瘤发展。
[0356]
当平均肿瘤大小达到约182mm3时开始随机化。接种肿瘤细胞之后，每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物是否有肿瘤生长和治疗对行为的任何影响，诸如活动能力、食物和水的消耗、体重增加/减少(随机化之后每周测量两次体重)、眼睛/头发消光和任何其他异常。详细记录个体动物的死亡率和观察到的临床体征。
[0357]
肿瘤体积在随机化之后每周使用卡尺在二维中测量两次，体积使用以下公式以mm3为单位表示：v＝(l x w x w)/2，其中v为肿瘤体积，l为肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，w为肿瘤宽度(垂直于l的最长肿瘤尺寸)。在超净台中进行给药以及肿瘤和体重测量。使用study director
tm
软件(版本3.1.399.19)测量体重和肿瘤体积。
[0358]
肿瘤生长抑制(tgi)：tgi％为抗肿瘤活性的指标，表示为：tgi(％)＝100x(1-t/c)。t和c分别为治疗组和对照组在给定日期的平均肿瘤体积(或重量)。
[0359]
在cr1451(kras
g12c
)结直肠患者来源的肿瘤模型中的化合物1(30mg/kg，口服，每天一次)单独或与西妥昔单抗组合的体内抗肿瘤功效。单一药剂化合物1治疗导致肿瘤淤滞至消退(64％肿瘤生长抑制[tgi])而单一药剂西妥昔单抗显示最慢的肿瘤生长抑制(48％tgi)。化合物1与西妥昔单抗的组合导致相对于单一药剂的改善的组合功效(83％tgi)。基于体重和整体动物状况的最小变化，测试的所有剂量和组合都是耐受的。
[0360]
表8：单独或组合给药的化合物1和西妥昔单抗在裸鼠中的cr1451结直肠患者来源的异种移植模型中的抗肿瘤活性。
[0361][0362][0363]
实例8：kras为高达25％的癌症中最常发生突变的致癌基因，并且与对选择的标准护理疗法的抗性和总体不良预后相关联。尽管已经开发出选择性抑制剂作为抗癌疗法来靶向ras/mapk通路中的其他节点，但kras癌蛋白被认为是不可成药的，直到最近发现开关ii口袋(ostrem,等人，nature 2013；503:548-51)。有了这一发现，意在靶向kras并且特别是kras
g12c
突变的共价小分子抑制剂正在早期临床开发中进行评估。
[0364]
其他kras
g12c
抑制剂。amg 510(索托拉西布)为一种通过将kras
g12c
锁定在其非活动gdp结合状态来不可逆地抑制它的小分子。amg-510目前在正在进行的临床研究中进行探究。那些研究中的患者在进入研究之前接受了中位数为3(范围，0至11)的针对转移性疾病的先前抗癌疗法线。总体而言，56.6％的患者报告了与治疗相关的不良事件；11.6％的患者经历了治疗-相关的3级或4级事件，并且1.6％的患者经历了治疗相关的严重不良事件。在超过一名患者中发生的3级事件包括alt升高、腹泻、贫血、ast升高和碱性磷酸酶升高。一名患者经历了4级治疗相关的alt升高，并且一名患者因3级治疗相关的alt和ast升高而中止amg 510。虽然报告了抗肿瘤活性，但存在与amg-510相关联的不良事件。在32.2％的nsclc患者中，患者有经确认的客观缓解，并且患者的中位缓解持续时间为10.9个月(范围，1.1+至13.6)。据报道，nsclc患者的中位pfs为6.3个月(范围，0.0+至14.9+)(hong等人，new eng j med 2020；383:1207-17)。
[0365]
mrtx849为一种突变选择性小分子kras
g12c
抑制剂，其正在一项具有kras
g12c
突变的晚期实体瘤患者的临床研究中进行评估。最近报告了来自总共17名患者(包括10名nsclc患者和4名crc患者)的数据，其中12名患者接受了至少一次治疗中肿瘤评估(包括6名nsclc患者和4名crc患者)。大多数患者在进入研究前接受过3次或更多次先前抗癌方案(17名患者中的12名，71％)。＞10％的患者报告了以下治疗相关的不良事件：腹泻、恶心、ast升高、呕吐、疲劳、alt升高、肌酐升高、腹胀、腹痛、alp升高、贫血、食欲下降、脱水、口干、味觉障碍、呼吸困难、qt延长、低镁血症和皮疹。3级事件包括疲劳、食欲下降和呼吸困难(各1名患者)。在评估的所有剂量水平中，6名nsclc患者中的3名和4名crc患者中的1名实现了pr抗肿瘤活性(等人，aacr-nci-eortc international conference on molecular targets and cancer therapeutics october 2019)。
[0366]
化合物1。化合物1对kras
g12c
的特异性及其作用机制导致对kras
g12c
的有效和不可逆抑制，并有望实现广泛的治疗指数，最大化抗肿瘤活性，同时最小化治疗相关毒性。针对
kras
g12c
阳性癌症的特异性疗法可能为携带kras
g12c
的晚期癌症患者提供更耐受和有效的治疗选择。
[0367]
体外和体内药理学研究表明，化合物1为kras
g12c
的高效的和选择性的共价抑制剂，表现出的对kras
g12c
阳性癌细胞系生长抑制的选择性是对kras
g12c
阴性癌细胞系的超过20,000倍。化合物1的作用机制研究表明，除了kras靶基因(诸如，dusp6和spry4)外，下游mapk通路组分(诸如，磷酸化(p)erk和ps6)也受到抑制并且在kras
g12c
阳性癌细胞系中观察到细胞凋亡诱导。此外，化合物1具有强大的单一药剂活性，并在kras
g12c
阳性肺肿瘤的许多非临床异种移植模型中抑制肿瘤生长。这些体外和体内药理学研究支持使用化合物1治疗患有局部晚期或转移性kras
g12c
阳性实体瘤的患者。
[0368]
迄今为止完成的非临床毒理学研究结果提供了化合物1毒性概况的有力表征，并支持在癌症患者中施用化合物1。完成了全面的非临床毒性研究，以评估化合物1的潜在单一和重复剂量口服毒性、遗传毒性、光毒性和安全药理学。由于kras
g12c
突变不存在于健康动物中，因此没有kras
g12c
抑制的药理学相关的非临床物种。
[0369]
西妥昔单抗为特异性结合人表皮生长因子受体(egfr)的胞外结构域的重组人/小鼠嵌合单克隆抗体。西妥昔单抗由具有人igg1重链和κ轻链恒定区的鼠抗egfr抗体的fv区组成，分子量约为152kda。西妥昔单抗在哺乳动物(鼠类骨髓瘤)细胞培养物中产生。在一实施例中，西妥昔单抗以商品名出售。
[0370]
西妥昔单抗被批准用于治疗多种不同类型的实体瘤，包括转移性结直肠癌和头颈癌。厄洛替尼被批准用于治疗非小细胞肺癌(nsclc)，特别是具有表皮生长因子受体(egfr)显子19缺失或外显子21(l858r)替代突变的nsclc肿瘤(如通过fda批准的测试所检测)在至少一种先前化学疗法方案后的进展之后接受一线、维持或二线或更多线治疗。厄洛替尼还被批准与吉西他滨组合用于局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌的一线治疗。
[0371]
来自正在进行的amg 510和mrtx849作为单一药物的研究的早期i期临床数据表明，kras
g12c
抑制剂在转移性nsclc和crc患者中具有耐受性并且具有良好的抗肿瘤活性(janne等人，2019；hong等人，new eng j med 2020；383:1207-17)。然而，仍然存在很大的未满足需求，即在nsclc和crc中使用此类抑制剂作为单一药剂来改善nsclc和crc中报道的抗肿瘤活性和耐久性，同时重要的是保持其可耐受的安全性特征。
[0372]
与egfr抑制剂的组合疗法的基本原理。不受任何特定理论的束缚，并且基于对rtk-ras-mapk途径的机制理解，已经假设用rtk抑制剂抑制kras
g12c
上游可能潜在地增强kras
g12c
抑制。在细胞系中如实例1中所述的非临床研究支持该策略，因为显示用抑制野生型egfr活性的小分子或抗egfr抗体的egfr抑制协同增强kras
g12c
抑制(lito等人，science 2016；351:604-8；canon等人，nature 2019；575:217-23；amodio等人，cancer disc 2020；10:1129-39；hallin等人，cancer disc2020；10:54-71)。egfr抑制增强kras
g12c
抑制剂效果的可能机制包括减少核苷酸交换以支持kras
g12c
的gdp结合状态(lito等人，2016)和减少rtk信号在kras
g12c
抑制作用下的反弹增强(amodio等人，2020)。
[0373]
与西妥昔单抗组合。在小鼠体内研究中，使用化合物1和西妥昔单抗的组合对患有crc pdx的小鼠进行的治疗减少了肿瘤生长，超过了单独使用化合物1所见的情况。非临床证据(参见图3至8和实例2至7)显示egfr抑制和kras
g12c
抑制在crc中的协同作用。西妥昔单抗与化合物1组合的起始剂量将为在21天周期内400mg/m2的初始剂量，第1天iv输注120分
钟，随后每周250mg/m2，iv输注60分钟。药物的潜在重叠毒性包括胃肠道毒性和肝转氨酶升高。
[0374]
与厄洛替尼组合。在多个kras
g12c
阳性细胞系中，化合物1与厄洛替尼组合显示出对抑制细胞生长的协同作用以及perk和ps6的相应减少，其效果大于单独使用化合物1时所见的效果。在小鼠体内研究中，与单独使用化合物1相比，使用化合物1和厄洛替尼可以更大程度地减少nsclc异种移植物的肿瘤生长。非临床证据(参见图1和图2)显示egfr抑制和kras
g12c
抑制在nsclc中的协同作用。厄洛替尼与化合物1组合的起始剂量为150mg po qd，21天周期。药剂的潜在重叠毒性包括胃肠道毒性和肝转氨酶升高。
[0375]
生物标志物。本研究将鉴定和/或评估生物标志物，其预测对作为单一药剂或与egfr抑制剂组合的化合物1的应答(即，预测性生物标志物)，是活动的早期替代物，与进展到更严重的疾病状态相关(即，预后生物标志物)，与对kras
g12c
抑制剂(例如，化合物1)的获得性抗性相关，与对发生不良事件的易感性相关或可导致改善不良事件监测或调查(即安全性生物标志物)，可以提供与egfr抑制剂组合的化合物1的活性证据(即药效学[pd]生物标志物)，或者可以增加对疾病生物学和药物安全性的知识和理解。相应的生物标志物终点包括血液、血浆和肿瘤组织中的探索性生物标志物与安全性、pk、活性或其他生物标志物终点之间的关系。
[0376]
对患者进行长达28天的筛选，接着进行治疗期和安全性随访期，在此期间，将对患者的安全性结果进行随访，持续到他们的最后一剂研究药物之后的治疗特异性期或直至他们接受另一抗癌疗法，以先发生者为准。
[0377]
在没有由研究者确定的不可接受的毒性和明确的疾病进展的情况下，患者可以继续用化合物1进行治疗。
[0378]
在整个研究过程中以及在最后一剂研究治疗之后的治疗特异性期或直至开始另一种抗癌疗法之前(以先发生者为准)，将密切监测所有患者的不良事件。不良事件将根据nci ctcae v5.0进行分级。
[0379]
化合物1的起始剂量将为50mg，po qd。单一患者剂量递增队列将以化合物1的递增剂量水平进行治疗。
[0380]
患者包括那些患有局部晚期、复发性或转移性、不可治愈的kras
g12c
阳性肿瘤(例如，nsclc、crc或胰腺癌)的患者，他们有疾病进展或对至少一种先前全身疗法(可能包括单一药剂或组合疗法)不耐受。将筛查患有nsclc、crc或胰腺癌的患者中的kras
g12c
阳性。
[0381]
来自组织和循环肿瘤dna评估的kras
g12c
突变状态。大约12％的nsclc、4％的crc、2％的胰腺癌和许多其他实体瘤(患病率各为≤4％)带有kras
g12c
突变。化合物1为一种有效且高度选择性的抑制剂，其靶向kras
g12c
，但不靶向kras、kras的野生型或ras家族的其他成员中的其他突变。因此，只有携带kras
g12c
突变的肿瘤患者才有资格接受本文所述的组合疗法施用。kras突变状态可以使用cdx(f1cdx)测定(美国食品和药物管理局(fda)批准的广泛伴随诊断(cdx)测定)、liquid cdx(f1l cdx)测定以及其他fda批准的(fda 2020)或经过充分验证的实验室开发的在临床实验室改进法案修正案(clia)验证的或等效认证的实验室中进行的测试确定。先前的研究表明kras
g12c
突变的发生为一个早期事件(jamal-hanjani等人，n engl jmed 2017；376:2109-21)，表明对存档
组织的分析为选择kras
g12c
阳性肿瘤患者进行化合物1治疗的充分替代物。
[0382]
药效学途径调节。化合物1为kras
g12c
抑制剂，其通过kras
g12c
的烷基化抑制下游mapk信号传导，从而将其锁定在其非活性gdp结合状态中。在非临床模型中，由化合物1对kras
g12c
烷基化的水平和抑制mapk途径的程度与对化合物1的应答相关。治疗前和治疗中的肿瘤组织收集将使得能够评估mapk途径抑制和抗肿瘤活性与化合物1治疗的相关性。可以使用mapk靶基因(例如，dusp6、spry4)的rna分析或磷酸化下游标志物(例如，perk、ps6)的免疫组织化学(ihc)分析来评估mapk途径抑制的程度。此外，治疗中的肿瘤组织活组织检查可以使得能够直接评估由化合物1对kras
g12c
烷基化的水平。这些pd生物标志物的评估可能会为未来的剂量选择提供信息。
[0383]
与化合物1抗性相关的基因测序。dna测序技术，诸如靶向下一代测序(ngs)和全外显子组测序，可以提供独特的机会来鉴定对化合物1的应答和/或抗性的生物标志物。癌症相关基因的测序可能导致鉴定对化合物1的从头和获得性抗性机制。
[0384]
蛋白质、rna和dna分析。除了蛋白质的突变激活外，rna的表达水平或dna的改变也可能调节信号传导途径的活性。肿瘤的rna剖析将允许对参与研究的患者进行内在亚型分类。分析亚型和患者结果之间的潜在关联可以鉴定最有可能对化合物1应答的患者亚群。
[0385]
用于体细胞肿瘤突变分析和其他生物标志物的血浆样品。越来越多的证据表明，从癌症患者的血液样本中获得的无细胞dna含有ctdna，它代表了肿瘤细胞的dna和突变状态(diehl等人，2008；maheswaran等人，2008)。已验证了检测血浆中的癌症相关突变(例如，kras)的测定。这些测定的结果可能与肿瘤样本分析确定的突变状态相关。使用ctdna监测对治疗的应答是人们十分感兴趣的领域，并且可以允许在临床环境中使用早期、非侵入性和可量化的方法来鉴定特异性疗法的候选方案和随时间推移监测癌症的突变状态(wan等人，nat rev cancer2017；17:223-38)。分析在研究治疗期间和患者在使用化合物1之后发生进展后的不同时间收集的ctdna可能有助于鉴定对研究治疗的应答机制和获得性抗性。
[0386]
用于下一代测序的血液样品。下一代测序(ngs)技术可以生成大量的测序数据。由于肿瘤发生过程，肿瘤dna可能含有已报告和未报告的染色体改变二者。为了帮助控制以前未报告的基因组改变中的测序调用，将采集给药前的血液样品以确定改变是否是体细胞的。
[0387]
纳入标准。患者必须满足关于研究进入的以下标准：
[0388]
·
年龄≥18岁；
[0389]
·
根据recist v1.1可评估或可测量的疾病；
[0390]
·
东部肿瘤协作组(ecog)体力状况为0或1；
[0391]
·
预期寿命≥12周；
[0392]
·
在开始研究治疗之前的14天内有足够的血液和器官功能，其由如下内容加以定义：
[0393]
ο绝对中性粒细胞计数≥1200/μl；
[0394]
ο血红蛋白≥9g/dl；
[0395]
ο血小板计数≥100,000/μl；
[0396]
ο总胆红素≤1.5
×
uln；
[0397]
ο血清白蛋白≥2.5g/dl；
[0398]
οast和alt≤2.5
×
uln，但以下情况除外：
[0399]
■
有肝转移记录的患者的ast和/或alt可能≤5.0
×
uln。
[0400]
ο基于cockcroft-gault肾小球滤过率估算，血清肌酐≤1.5
×
uln或肌酐清除率≥50ml/min：
[0401]
(140-年龄)
×
(体重，以kg计)
×
(如果为女性则为0.85)72
×
(血清肌酐，单位为mg/dl)
[0402]
·
对于育龄期女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕，并且同意不捐献卵子；
[0403]
·
对于未进行手术绝育的男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕，并且同意不捐献精子；
[0404]
·
生物标志物资格的确认：来自中央血液测试或局部血液或肿瘤组织测试的有效结果，记录kras
g12c
突变的存在(例如在clia或等效认证实验室进行的经过验证的基于聚合酶链式反应(pcr)的测定或ngs测定)。
[0405]
额外纳入标准
[0406]
·
组织学记录的局部晚期、复发性或转移性不可治愈的结肠或直肠腺癌，没有已知的伴随的第二致癌驱动因子(例如，braf v600e突变、erbb2扩增)如通过fmi ngs测定或通过在局部clia认证或等同认证的实验室进行的赞助商批准的经验证的基于pcr的或ngs测定所确定。
[0407]
ο阑尾肿瘤患者被排除在外
[0408]
ο患者必须经历过疾病进展或对至少一种先前化学疗法方案(例如，folfox、folfiri、folfoxiri
±
贝伐珠单抗)不耐受
[0409]
·
组织学记录的局部晚期、复发性或转移性不可治愈的nsclc，没有已知的伴随的第二致癌驱动因子(例如，致敏egfr突变、alk重排、ros1重排、braf v600e突变、ntrk融合、ret融合)，如通过fmi ngs测定或通过在局部clia认证或等同认证的实验室进行的赞助商批准的经验证的基于pcr的或ngs测定所确定。
[0410]
ο疾病进展或对至少1种既往全身疗法不耐受。这可能包括单一药剂或与研究或批准的pd-l1/pd-1抑制剂的组合疗法。
[0411]
·
患者可能接受过kras
g12c
特异性抑制剂的先前治疗。
[0412]
一般排除标准。将满足以下任何标准的患者排除在外：
[0413]
·
无法或不愿意吞服药丸；
[0414]
·
无法依从研究和随访程序；
[0415]
·
吸收不良综合征或其他会干扰肠吸收的病症；
[0416]
·
已知和未治疗的或活跃的中枢神经系统(cns)转移；
[0417]
·
具有经治疗的cns转移病史的患者，前提为他们符合以下所有标准：
[0418]
οcns以外的可测量或可评估的疾病；
[0419]
ο无颅内出血或脊髓出血史；
[0420]
ο没有使用皮质类固醇治疗cns转移的持续要求，在施用本文所述药剂之前的≥2周中止皮质类固醇，并且没有因cns转移引起的持续症状；
[0421]
ο在第1周期的第1天前7天内未进行立体定向辐射或14天内未进行全脑辐射
[0422]
ο在完成cns定向疗法与筛选影像学研究之间无中期进展的临床证据；
[0423]
·
软脑膜病或癌性脑膜炎；
[0424]
·
需要反复进行引流程序(每两周一次或更频繁)的不受控制的胸膜积液、心包积液或腹水；
[0425]
ο如果患者已从手术中完全康复，血液动力学稳定且症状改善，则可以允许留置胸膜或腹腔导管；
[0426]
·
在第1周期第1天之前的7天内，任何可能影响患者安全的活动性感染，或需要iv抗生素的严重感染；
[0427]
·
临床上显著的肝病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化；
[0428]
·
已知的hiv感染；
[0429]
·
不受控制的高钙血症(＞1.5mmol/l离子钙或钙＞12mg/dl或校正后血清钙≥uln)或需要继续使用双膦酸盐疗法或地诺单抗(denosumab)的症状性高钙血症；
[0430]
·
在第1周期第1天之前的4周内有显著损伤或重大外科手术；
[0431]
·
患有慢性腹泻、短肠综合征或重大上消化道手术(包括胃切除术)、有炎性肠病(例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎)病史或任何活动性肠炎症(包括憩室炎)的患者；
[0432]
·
在施用本文所述药剂前3周内用化学疗法、免疫疗法或生物疗法作为抗癌疗法进行治疗，或在施用本文所述药剂前2周内用内分泌疗法作为抗癌疗法进行治疗，但以下情况除外：
[0433]
ο使用促性腺激素释放激素(gnrh)激动剂或拮抗剂对内分泌敏感的癌症(例如前列腺癌、子宫内膜癌、激素受体阳性乳腺癌)进行的激素疗法；
[0434]
ο经监管机构批准的激酶抑制剂可在研究治疗开始前最多2周使用；
[0435]
ο在施用本文所述药剂之前的3周内或五个半衰期内用研究药剂进行治疗，以时间较短者为准。
[0436]
·
在施用本文所述药剂之前的4周内进行放射疗法(除了对骨转移的姑息性放射和对cns转移的放射)作为癌症疗法；
[0437]
·
在开始施用化合物1之前的2周内对骨转移的姑息性放射；
[0438]
·
尚未解决的先前抗癌疗法的不良事件；
[0439]
·
筛选前5年内有其他恶性肿瘤病史；
[0440]
·
有临床显著心血管功能障碍病史或活动性临床显著心血管功能障碍，包括：
[0441]
ο在施用本文所述药剂之前的6个月内有中风或短暂性脑缺血发作史；
[0442]
ο在施用本文所述药剂之前的6个月内有心肌梗塞病史；
[0443]
ο纽约心脏协会iii级或iv级心脏病或需要药物治疗的充血性心力衰竭
[0444]
ο不受控制的心律失常、需要药物治疗的室性心律失常病史或活动性室性心律失常；
[0445]
ο有症状的或不稳定型心绞痛的冠心病；
[0446]
ο先天性长qt综合征或通过使用fridericia公式校正的qt间期(qtcf)＞470ms；
[0447]
ο目前使用已知延长qt间期的药物进行治疗
[0448]
·
怀孕或哺乳，或打算在研究期间或最后一剂化合物1之后6个月内怀孕；或者
[0449]
·
具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症
或特发性肺部炎症的病史，或在胸部计算机断层扫描(ct)扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据；
[0450]
研究治疗制剂、包装和处理。
[0451]
化合物1将作为活性药物成分(api)粉剂胶囊剂(pic)制剂供应，具有三种规格：5mg、25mg和100mg(游离碱当量)。此外，还将供应剂量规格为100mg(游离碱当量)的薄膜包衣片剂制剂供临床使用。化合物1药品应储存在或低于86
°
f(30℃)，并且防潮。
[0452]
对于要在家中施用的化合物1剂量，应当向患者分配足够数量的胶囊剂或片剂以持续到下一次就诊或维持一个周期。患者将自行施用本文提供的化合物1，除非当患者到诊所就诊。除非另有指示，否则患者应每天大约在同一时间服用化合物1。将根据患者所指定的剂量水平和时间表，指示患者服用胶囊剂或片剂的数量和规格。
[0453]
除非另有指示，化合物1应空腹服用，即在施用剂量之前至少2小时以及之后1小时应避免进食。饮水没有限制。重要的是，化合物1胶囊剂或片剂将用至少240ml(8液体盎司)的水整个吞服(不咀嚼)。如果患者错过任何剂量的化合物1或吐出胶囊剂或片剂，应指示患者跳过该剂量并以下一预定剂量恢复给药。错过的剂量将不会补上。
[0454]
西妥昔单抗将以市售制剂提供。西妥昔单抗将以400mg/m2的初始剂量施用，第1天iv输注120分钟，随后每周250mg/m2，iv输注60分钟，周期为21天。最大输注速率不得超过10mg/min。应在施用化合物1后施用西妥昔单抗。
[0455]
西妥昔单抗的施用将在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的严重反应。在第一次输注之前，参与者必须接受抗组胺药和皮质类固醇的前驱药。建议在所有后续输注之前进行此类前驱药。输注过程中需要密切监测，输注结束之后持续至少1小时
[0456]
厄洛替尼将以25mg、100mg和150mg规格的片剂形式提供。厄洛替尼将在21天周期内以150mg的剂量开始，与化合物1同时，po qd施用，中间小口喝水。厄洛替尼的所有剂量应空腹服用，(即在施用剂量之前至少2小时以及之后1小时应避免)进食。
[0457]
如果在给定周期中由于不良事件而停止施用厄洛替尼或西妥昔单抗，则直至可以恢复施用厄洛替尼或西妥昔单抗为止，才应开始下一个给药周期。因此，当前周期可能会延长超过21天，并且患者可以继续接受化合物1。下一周期的第1天应与恢复施用厄洛替尼或西妥昔单抗的时间点相对应。
[0458]
伴随疗法。伴随疗法由患者在首次施用至少一种本文所述的药剂之前7天前到最后一次施用本文所述的至少一种药剂使用的除本文所述药剂之外的任何药物(例如处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法、营养补充剂)组成。
[0459]
允许的疗法。患者可能服用(a)抗癫痫药物或华法林；(b)口服避孕药或合格标准规定的其他允许的维持疗法；(c)止吐药和止泻药不应在研究药物初始治疗前预防性施用；(d)止痛药；(e)用于骨转移或骨质减少或骨质疏松症的双膦酸盐和狄诺塞麦疗法；或者允许多种维生素剂、钙和维生素c、d和e补充剂。
[0460]
预防性疗法。由于与cyp酶和化合物1相关的影响而预防性给予的药物包括例如：(1)强/中度cyp3a4抑制剂，包括但不限于以下：阿扎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、克拉霉素、泰利霉素、红霉素、醋竹桃霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿瑞匹坦、考尼伐坦、氟伏沙明、地尔硫卓、奈法唑酮、米贝拉地尔、维拉帕米和葡
萄柚汁或葡萄柚补充剂；(2)强/中度cyp3a4诱导剂，包括但不限于以下：利福平、卡马西平、苯妥英、奥卡西平、苯巴比妥、依非韦伦、奈韦拉平、依曲韦林、莫达非尼、贯叶金丝桃素(圣约翰草)和环丙孕酮。只要在本文所述任何药剂施用前14天内inr和/或aptt在治疗限度(根据机构标准)内并且患者在研究治疗启动前≥1周内一直接受稳定剂量的抗凝剂，就使用出于治疗性目的的全剂量口服或胃肠外抗凝剂。药物清单并不意图是全面的。
[0461]
强烈反对在厄洛替尼疗法期间使用香豆素(华法林)。如果患者需要抗凝疗法，则在临床可行的情况下，建议使用低分子肝素代替香豆素。如果没有临床上可行的香豆素替代品，则必须经常监测inr和凝血酶原时间。
[0462]
减少胃酸产生的药物，诸如质子泵抑制剂或h2受体拮抗剂，已被证明可以减少厄洛替尼的暴露。因此，应避免这些药物与厄洛替尼的共同施用。如果认为在厄洛替尼治疗期间有必要使用抗酸剂，则应至少在厄洛替尼每天给药之前4小时或之后2小时服用。
[0463]
接受厄洛替尼治疗的患者不允许长期使用抗血管生成剂和非甾体类抗炎药(nsaid)，因为它们可能会增加gi穿孔的风险。允许急性使用非甾体抗炎药来控制发烧或在当厄洛替尼停药期间使用。
[0464]
禁止疗法。在首次施用本文所述药剂期间和之前至少7天，禁止使用以下伴随疗法：
[0465]
·
在首次施用本文所述药剂之前3周或五个半衰期内的研究性疗法，以较短者为准；
[0466]
·
旨在治疗癌症的伴随疗法，无论是经fda批准的还是实验性的，包括化学疗法、放射疗法、免疫疗法、生物疗法、中药疗法或激素疗法，但以下情况除外：
[0467]
ο使用促性腺激素释放激素(gnrh)激动剂或拮抗剂对内分泌敏感的癌症(例如前列腺癌、子宫内膜癌、激素受体阳性乳腺癌)进行的激素疗法；
[0468]
ο激素替代疗法或口服避孕药。
[0469]
·
用于明确进展疾病的放射疗法，但在全身应答情况下新的脑转移除外：已证明其全身性疾病得到控制(定义为已获得临床益处[即pr、cr或sd持续≥3个月])但已经发展出可用放射治疗的脑转移的患者将被允许在研究期间继续接受利用化合物1的疗法，直到他们经历其疾病的全身进展和/或大脑的进一步进展(基于研究者评估)。
[0470]
·
奎尼丁或其他抗心律失常药；
[0471]
·
从第1周期第1天前7天开始或增加造血集落刺激因子(csf；例如粒细胞csf；非格司亭，粒细胞/巨噬细胞csf；沙格司亭、培非格司亭、促红细胞生成素、达贝泊汀和促血小板生成素)的剂量
[0472]
与化合物1相关的风险。化合物1的施用已与腹泻、恶心、呕吐、口腔粘膜刺激、最小至轻度转氨酶升高和光毒性相关。
[0473]
与西妥昔单抗相关的风险。西妥昔单抗的不良反应包括超过80％的患者出现皮肤反应，超过10％的患者出现低镁血症，超过10％的患者出现轻度至中度症状和超过1％的患者出现重度症状的irr。曾被蜱虫叮咬或对红肉过敏的患者施用西妥昔单抗可能会增加严重输注反应的风险。
[0474]
与厄洛替尼相关的风险。厄洛替尼与以下风险相关：皮肤毒性、间质性肺病(ild)、肝损伤、胃肠道(gi)液体流失、gi穿孔和眼毒性。应建议当前吸烟者戒烟，因为与非吸烟者
相比，吸烟者体内厄洛替尼的血浆浓度降低。减少的程度可能具有临床意义。cyp3a4的强效诱导剂可能会降低厄洛替尼的功效，而cyp3a4的强效抑制剂可能会导致毒性增加。厄洛替尼为cyp1a1的强效抑制剂，cyp3a4和cyp2c8的中度抑制剂，以及体外ugt1a1葡萄糖醛酸化的强效抑制剂。请参阅厄洛替尼smpc以获取完整的药物相互作用信息。
[0475]
治疗中断。如果化合物1由于毒性从之前的研究治疗开始持续＞21天，则不应重新启动研究治疗。对于与研究治疗毒性或疾病进展无关的意外并发医疗事件，化合物1可能会暂停长达21天。
[0476]
不良事件。如本文所定义的不良事件是指在本文所述的组合疗法中施用本文所述的药剂的临床研究受试者中的任何不幸医学事件，而不管因果性归因。术语“严重”和“危重”不是同义词。严重性是指不良事件的强度(例如，分级为轻度、中度或重度，或根据nci ctcae)；事件本身可能具有相对较小的医学意义(诸如没有任何进一步发现的严重头痛))。
[0477]
待监测的不良事件包括恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、粘膜炎、肝炎或alt或ast升高、胆红素升高或临床黄疸、系统性红斑狼疮、肾炎、暗示过敏的事件、输注介导的反应、crs、流感样疾病和全身炎症反应综合征、心房颤动、心肌炎、心包炎、血管炎、肌炎、葡萄膜炎、视网膜炎、视神经炎、自身免疫性溶血性贫血、史提芬强生症候群、大疱性皮炎和中毒性表皮坏死松解症。
[0478]
在本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则“包括”、“包含”和“含有”这些词是在非排他性意义上使用的。应理解的是，本文所述的实施例包括“由实施例组成”和/或“基本上由实施例组成”。
[0479]
若提供数值的范围，则应理解的是，介于该范围上限与下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确规定)以及所指定范围内的任何其他指定值或中间值，均涵盖在本文之内。这些小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也涵盖在本文之内，以所指定范围内任何明确排除的限值为准。在规定范围包括一个或两个限值的情况下，本文还包括排除那些包括的限值中的一个或两个的范围。
[0480]
对于本发明所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文的描述和相关附图中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的本发明的许多变型例和其他实施例。因此，应当理解的是，本发明不限于所公开的具体实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文采用了特定的术语，但这些术语仅在通用和描述性的意义上使用，而非出于限制的目的。

技术特征：
1.一种组合疗法，其包含：(a)化合物1或其药用盐；和(b)egfr抑制剂。2.根据权利要求1所述的组合疗法，其中化合物1为其己二酸盐。3.根据权利要求1或2所述的组合，其中化合物1或其药用盐在第一21天周期的第1至21天qd施用。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合疗法，其中化合物1或其药用盐以片剂或胶囊剂口服施用。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合疗法，其中化合物1或其药用盐以约50mg至500mg的量施用。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合疗法，其中化合物1或其药用盐以约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg的量施用。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合疗法，其中所述egfr抑制剂是厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼或抗egfr抗体。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合疗法，其中所述egfr抑制剂是厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合疗法，其中所述egfr抑制剂是厄洛替尼。10.根据权利要求9所述的组合疗法，其中厄洛替尼在所述第一21天周期的第1至21天qd施用。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合疗法，其中所述egfr抑制剂是以约100mg或150mg的量qd施用的厄洛替尼。12.根据权利要求11所述的组合疗法，其中厄洛替尼以约100mg的量qd施用。13.根据权利要求11所述的组合疗法，其中厄洛替尼以约150mg的量qd施用。14.根据权利要求1至7中任一项所述的组合疗法，其中所述egfr抑制剂是包含帕尼单抗或西妥昔单抗的抗egfr抗体。15.根据权利要求1至7或14中任一项所述的组合疗法，其中所述egfr抑制剂是西妥昔单抗。16.根据权利要求1至7或14至15中任一项所述的组合疗法，其中所述egfr抑制剂是从所述第一21天周期的第1天开始q1w施用的西妥昔单抗。17.根据权利要求1至7或14至16中任一项所述的组合疗法，其中所述egfr抑制剂是在
所述21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用并且此后以约250mg/m2的量q1w施用的西妥昔单抗。18.根据权利要求1至13中任一项所述的组合疗法，其用于治疗包含kras
g12c
突变的肺癌。19.根据权利要求18所述的组合疗法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(nsclc)。20.根据权利要求1至13中任一项所述的组合疗法，其用于治疗包含kras
g12c
突变的胰腺癌。21.根据权利要求1至7或14至17中任一项所述的组合疗法，其用于治疗包含kras
g12c
突变的结直肠癌(crc)。22.一种组合疗法，其包含：(a)化合物1或其药用盐，其在第一21天周期的第1至21天qd施用和；(b)厄洛替尼，其在所述第一21天周期的第1至21天qd施用。23.根据权利要求22所述的组合疗法，其中化合物1或其药用盐以约50mg至500mg的量施用，并且厄洛替尼以约100mg或150mg的量施用。24.根据权利要求22或23中任一项所述的组合疗法，其用于治疗包含kras
g12c
突变的肺癌。25.根据权利要求22或23中任一项所述的组合疗法，其用于治疗包含kras
g12c
突变的胰腺癌。26.一种组合疗法，其包含：(a)化合物1或其药用盐，其在第一21天周期的第1至21天qd施用和；(b)西妥昔单抗，其在所述第一21天周期的第1天开始q1w施用。
27.根据权利要求26所述的组合疗法，其中化合物1或其药用盐以约50mg至500mg的量施用，并且西妥昔单抗在所述21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用并且此后以约250mg/m2的量q1w施用。28.一种治疗患有由kras
g12c
突变介导的肺癌的患者中的此类肺癌的方法，所述方法包括施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包含：(a)化合物1或其药用盐，其在第一21天周期的第1至21天qd施用；和(b)egfr抑制剂。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述肺癌是nsclc。30.根据权利要求28所述的方法，其中所述肺癌是腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。31.根据权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述egfr抑制剂是厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼或阿法替尼。32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其中所述egfr抑制剂是厄洛替尼。33.根据权利要求28至32中任一项所述的方法，其中所述egfr抑制剂是在所述第一21天周期的第1至21天qd施用的厄洛替尼。34.根据权利要求28至33中任一项所述的方法，其中所述egfr抑制剂是以约150mg的量qd施用的厄洛替尼。35.一种治疗患有由kras
g12c
突变介导的结直肠癌(crc)的患者中的此类crc的方法，所述方法包括施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包含：(a)化合物1或其药用盐，其在第一21天周期的第1至21天qd施用；和(b)egfr抑制剂。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述egfr抑制剂是包含帕尼单抗或西妥昔单抗
的抗egfr抗体。37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述egfr抑制剂是西妥昔单抗。38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述egfr抑制剂是在所述21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用并且此后以约250mg/m2的量q1w施用的西妥昔单抗。39.一种治疗患有由kras
g12c
突变介导的胰腺癌的患者中的此类胰腺癌的方法，所述方法包括施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包含：(a)化合物1或其药用盐，其在第一21天周期的第1至21天qd施用；和(b)egfr抑制剂。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述egfr抑制剂为厄洛替尼。41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述egfr抑制剂是在所述第一21天周期的第1至21天qd施用的厄洛替尼。42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述egfr抑制剂是以约100mg的量qd施用的厄洛替尼。43.根据权利要求28至42中任一项所述的方法，其中化合物1为其己二酸盐。44.根据权利要求28至43中任一项所述的方法，其中化合物1或其药用盐以片剂或胶囊剂口服施用。45.根据权利要求28至44中任一项所述的方法，其中化合物1或其药用盐以约50mg至500mg的量施用。46.根据权利要求28至45中任一项所述的方法，其中化合物1或其药用盐以约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg的量施用。47.根据权利要求28至46中任一项所述的方法，其中所述患者被诊断为不具有选自由以下组成的组的突变：致敏egfr突变、alk重排、ros1重排、braf v600e突变、ntrk融合和ret融合或它们的组合。48.包含化合物1或其药用盐以及egfr抑制剂的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌、crc或胰腺癌的用途。49.根据权利要求48所述的用途，其中所述癌症是肺癌或胰腺癌，并且所述egfr抑制剂是厄洛替尼，并且还包括给药方案，所述给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1至21天施用厄洛替尼。50.根据权利要求48所述的用途，其中所述癌症是crc，并且所述egfr抑制剂是西妥昔单抗，并且还包括给药方案，所述给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化
合物1或其药用盐；以及(ii)在所述21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用，并且此后以约250mg/m2的量q1w施用。51.包含化合物1或其药用盐以及egfr抑制剂的组合疗法在制造用于治疗肺癌、crc或胰腺癌的药物中的用途。52.根据权利要求51所述的用途，其中所述癌症是肺癌或胰腺癌，并且所述egfr抑制剂是厄洛替尼，并且还包括给药方案，所述给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1至21天施用厄洛替尼。53.根据权利要求51所述的用途，其中所述癌症是crc，并且所述egfr抑制剂是西妥昔单抗，并且还包括给药方案，所述给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天qd施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述21天周期的第1天以约400mg/m2的量施用，并且此后以约250mg/m2的量q1w施用。

技术总结
本文提供的是包含KRas


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：基因泰克公司
技术研发日：2021.12.06
技术公布日：2023/8/9