一种N-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法与流程

一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法
技术领域
1.本发明涉及医药化工中间体合成技术领域，具体为一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法。


背景技术：

2.4-哌啶酮类及其衍生物是一种重要的有机合成中间体，在医药、农药、材料的制备中有很重要的应用。由于氟原子在生物体内具有模拟效应、电子效应和渗透效应等作用，在4-哌啶酮类化合物中引入氟原子，能够产生更好的生物活性。两者结合，对新药物的创制有着重要的意义。n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮是一种重要的医药、农药中间体，也可用于合成染料、香料等，有着广泛的应用前景。
3.目前，国内关于n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的合成路线报道很少，而且不适合工业化生产。相关技术中，采用4,4-二甲氧基-2-丁酮、三氟乙酸乙酯和boc酸酐，经过消去，加成，环合，氨化，还原，氧化，上保护基等反应，得到n-boc-2-三氟甲基-4-哌啶酮，路线繁琐，收率约18％。
[0004][0005]
现有技术中n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的合成，存在路线复杂，反应对条件和设备要求高，收率低等问题。


技术实现要素：

[0006]
(一)解决的技术问题
[0007]
针对现有技术的不足，本发明提供了一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，具有路线简单、原料便宜、操作方便和收率高等优点，解决了背景技术中提出的问题。
[0008]
(二)技术方案
[0009]
为实现上述路线简单、原料便宜、操作方便和收率高目的，本发明提供如下技术方案：一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，反应式如下：
[0010]
包括以下步骤：
[0011]
s1、将式(ⅰ)所示化合物加入到醇中，在0-30℃下，滴加二氯亚砜，滴加完毕，升温至回流，搅拌12-24h，减压浓缩反应液，用醇带2次，得到式(ii)所示化合物。
[0012]
s2、将式(ii)所示化合物加入到乙醇中，然后依次加入碱、式(iii)所示化合物、催化剂，在一定的氢气压力下回流搅拌12-24h后，降至室温，过滤，洗涤滤饼，减压浓缩滤液，向浓缩液中加入二氯甲烷和水，用氢氧化钠调碱，分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析，得到式(iv)所示化合物。
[0013]
s3、将式(iv)所示化合物溶解在有机溶剂中，加入相应的取代基反应，经适当的后处理，柱层析，得到式(v)所示化合物。
[0014]
s4、将式(v)所示化合物加入甲苯中，降温至0-20℃，分批加入碱，室温搅拌12-24h，降温至0-10℃，加入乙酸淬灭反应，加入水，分液，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩有机相，柱层析，得到式(vi)和式(ix)所示化合物。
[0015]
s5、将式(vi)和式(ix)所示化合物加入到水和甲醇的混合溶液中，加入碱，升温至回流搅拌12-24h，减压浓缩掉大部分甲醇，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用1m hcl洗涤一次，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，减压浓缩有机相，柱层析，得到式(x)所示化合物。
[0016]
优选的，在s1步骤中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
[0017]
优选的，在s1步骤中，二氯亚砜与式(i)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5)：1。
[0018]
优选的，在s2步骤中，所述碱为乙酸钠、乙酸钾中的一种，其添加量与式(ii)所示化合物的摩尔比为(1-2)：1。
[0019]
优选的，在s2步骤中，式(iii)所示化合物与式(ii)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5)：1。
[0020]
优选的，在s2步骤中，所述催化剂为雷尼镍、钯碳中的一种，其添加量与式(ii)所示化合物的重量比为(0.1-0.3)：1。
[0021]
优选的，在s2步骤中，所述氢气压力为2-4mpa。
[0022]
优选的，在s3步骤中，所述取代基可以是boc,cbz,bn,tos,pmb,alloc等中的一种，其添加量与式(iv)所示化合物的摩尔比为(1.1-2)：1。
[0023]
优选的，在s4步骤中，所述碱为甲醇钠，乙醇钠中的一种，其添加量与式(v)所示化
合物摩尔比为(1.5-3)：1。
[0024]
优选的，在s5步骤中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种，其添加量与式(v)所示化合物的摩尔比为(0.5-2)：1。
[0025]
(三)有益效果
[0026]
与现有技术相比，本发明提供了一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，具备以下有益效果：
[0027]
1、该n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，采用的式(i)所示化合物、式(iii)所示化合物和其他试剂，价格便宜易得。
[0028]
2、该n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，本发明操作简单可靠，收率高。
具体实施方式
[0029]
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0030]
实施例一：
[0031]
实施例1
[0032][0033]
将1kg式(ⅰ)所示化合物加入到反应瓶中，加入3.95kg无水乙醇，搅拌均匀，控温在0-30℃下滴加1.6kg二氯亚砜，然后升温至回流，搅拌12-24h，gc监测反应完全，减压浓缩除去其中的溶剂和低沸物，再加入790g乙醇带2次，得到式(ii)所示化合物。
[0034]
将上述得到的式(ii)所示化合物加入到高压釜中，依次加入6.8kg乙醇、1.43kg乙酸钾、2.48kg式(iii)所示化合物，172g钯碳，用氮气置换3次，然后用氢气置换3次，氢气压力为2mpa，升温至回流，搅拌12-24h，gc监测反应完全，过滤，滤饼用1.36kg乙醇洗涤，减压浓缩，向浓缩液中加入4.6kg二氯甲烷和1.7kg水，降温至0-10℃，滴加氢氧化钠的水溶液(628g氢氧化钠：3.45kg水)，不超过20℃，分液，水相用4.6kg的二氯甲烷萃取2次，合并有机相，加入350g无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析，得到3kg式(iv)所示化合物。
[0035]
将3kg式(iv)所示化合物加入到反应瓶中，加入二氯甲烷15.9kg，搅拌溶解，依次加入2.75kg boc酸酐、2.13kg三乙胺、128g dmap，在室温下搅拌12-24h，gc监测反应完全，降温至0-5℃，缓慢加入7.71kg 3mhcl，分液，水相用3.98kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用1kg饱和食盐水洗涤2次，减压浓缩，柱层析，得到4kg式(v)所示化合物。
[0036]
将4kg式(v)所示化合物加入到17.6kg甲苯中，降温至0-20℃，分批加入甲醇钠1.02kg，升至室温搅拌12-24h，hplc监测反应完全，降温至0-10℃，缓慢加入1.2kg乙酸，加入4kg饱和食盐水，分液，有机相用4kg饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩，柱层析，3.3kg得到式(vi)和式(ix)所示化合物。
[0037]
将3.3kg式(vi)和式(ix)所示化合物加入到9.9kg水和7.8kg甲醇的混合溶剂中，缓慢加入817g碳酸氢钠，升温至回流搅拌12-24h，hplc监测反应完全，减压浓缩除掉甲醇，降至室温，用10kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用3.3kg 1m hcl洗涤1次，再用3.3kg饱和碳酸氢钠洗涤1次，减压浓缩，柱层析，得到2.5kg式(x)所示化合物。
[0038]
实施例二：
[0039][0040]
将1kg式(ⅰ)所示化合物加入到反应瓶中，加入3.95kg无水甲醇，搅拌均匀，控温在0-30℃下滴加1.47kg二氯亚砜，然后升温至回流，搅拌12-24h，gc监测反应完全，减压浓缩除去其中的溶剂和低沸物，再加入790g甲醇带2次，得到式(ii)所示化合物。
[0041]
将上述得到的式(ii)所示化合物加入到高压釜中，依次加入6.2kg乙醇、1.38kg乙酸钠、2.69kg式(iii)所示化合物，235g雷尼镍，用氮气置换3次，然后用氢气置换3次，氢气压力为4mpa，升温至回流，搅拌12-24h，gc监测反应完全，过滤，滤饼用1.24kg乙醇洗涤，减压浓缩，向浓缩液中加入4.15kg二氯甲烷和1.57kg水，降温至0-10℃，滴加氢氧化钠的水溶液(674g氢氧化钠：3.14kg水)，不超过20℃，分液，水相用4.15kg的二氯甲烷萃取2次，合并有机相，加入350g无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析，得到3kg式(iv)所示化合物。
[0042]
将3kg式(iv)所示化合物加入到反应瓶中，加入二氯甲烷15.9kg，搅拌溶解，依次加入2.66kg boc酸酐、2.14kg三乙胺、135g dmap，在室温下搅拌12-24h，gc监测反应完全，降温至0-5℃，缓慢加入7.74kg 3mhcl，分液，水相用3.98kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用1kg饱和食盐水洗涤2次，减压浓缩，柱层析，得到4kg式(v)所示化合物。
[0043]
将4kg式(v)所示化合物加入到17.8kg甲苯中，降温至0-20℃，分批加入甲醇钠1.53kg，升至室温搅拌12-24h，hplc监测反应完全，降温至0-10℃，缓慢加入1.4kg乙酸，加入4kg饱和食盐水，分液，有机相用4kg饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩，柱层析，得到3.4kg式(vi)和式(ix)所示化合物。
[0044]
将3.4kg式(vi)和式(ix)所示化合物加入到10.2kg水和8.06kg甲醇的混合溶剂中，缓慢加入996g碳酸氢钾，升温至回流搅拌12-24h，hplc监测反应完全，减压浓缩除掉甲醇，降至室温，用10kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用2kg 1m hcl洗涤1次，再用2kg饱和碳酸氢钠洗涤1次，减压浓缩，柱层析，得到2.3kg式(x)所示化合物。
[0045]
实施例三：
[0046][0047]
将1kg式(ⅰ)所示化合物加入到反应瓶中，加入3.95kg无水异丙醇，搅拌均匀，控温在0-30℃下滴加2.0kg二氯亚砜，然后升温至回流，搅拌12-24h，gc监测反应完全，减压浓缩除去其中的溶剂和低沸物，再加入790g异丙醇带2次，得到式(ii)所示化合物。
[0048]
将上述得到的式(ii)所示化合物加入到高压釜中，依次加入7.4kg乙醇、1.43kg乙酸钾、2.48kg式(iii)所示化合物，376g钯碳，用氮气置换3次，然后用氢气置换3次，氢气压力为3mpa，升温至回流，搅拌12-24h，gc监测反应完全，过滤，滤饼用1.49kg乙醇洗涤，减压浓缩，向浓缩液中加入4.99kg二氯甲烷和1.88kg水，降温至0-10℃，滴加氢氧化钠的水溶液(629g氢氧化钠：3.76kg水)，不超过20℃，分液，水相用4.99kg的二氯甲烷萃取2次，合并有机相，加入350g无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析，得到3.2kg的式(iv)所示化合物。
[0049]
将3.2kg式(iv)所示化合物加入到反应瓶中，加入二氯甲烷17.0kg，搅拌溶解，依次加入3.03kg boc酸酐、2.16kg三乙胺、131g dmap，在室温下搅拌12-24h，gc监测反应完全，降温至0-5℃，缓慢加入7.78kg 3mhcl，分液，水相用4.24kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用1.2kg饱和食盐水洗涤2次，减压浓缩，柱层析，得到4.2kg式(v)所示化合物。
[0050]
将4.2kg式(v)所示化合物加入到185kg甲苯中，降温至0-20℃，分批加入乙醇钠1.1kg，升至室温搅拌12-24h，hplc监测反应完全，降温至0-10℃，缓慢加入1.03kg乙酸，加入4.27kg饱和食盐水，分液，有机相用4.27kg饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩，柱层析，得到3.5kg式(vi)和式(ix)所示化合物。
[0051]
将3.5kg式(vi)和式(ix)所示化合物加入到10.5kg水和8.3kg甲醇的混合溶剂中，缓慢加入1.06kg碳酸钾，升温至回流搅拌12-24h，hplc监测反应完全，减压浓缩除掉甲醇，降至室温，用10kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用2kg 1m hcl洗涤1次，再用2kg饱和碳酸氢钠洗涤1次，减压浓缩，柱层析，得到2.4kg式(x)所示化合物。
[0052]
实验例四：
[0053][0054]
本实施例提供一种n-cbz-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，本实施例与实施例1的区别在于，制备式(v)所示化合物的步骤中，将10g式(iv)所示化合物加入到反应瓶中，依次加入甲苯50ml,水50ml，碳酸钾6.06g，搅拌溶清，降温至0-5℃，滴加cbz-cl 6.58g，升至室温，搅拌12-24h，gc监测反应完全，加入0.71g三乙胺淬灭，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取2次，30ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得到12g式(v)所示化合物。式(x)所示化合物的1h nmr(cdcl3):δ＝7.36(m,5h),5.40
–
5.05(m,3h),4.60
–
4.35(m,1h),3.45(m,1h),2.69(m,2h),2.50(m,2h)ppm。
[0055]
实施例五
[0056][0057]
本实施例提供一种n-苄基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，本实施例与实施例2的区别在于，制备式(v)所示化合物的步骤中，将10g式(iv)所示化合物加入到反应瓶中，依次加入乙腈100ml,碳酸钾10.19g，苄溴6.94g，正四丁基碘化铵1.36g，室温搅拌12-24h，gc监测反应完全，加入50ml乙醚，过滤，减压浓缩，柱层析，得到11g式(v)所示化合物。
[0058]
实施例六
[0059][0060]
本实施例提供一种n-tos-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，本实施例与实施例3的区别在于，制备式(v)所示化合物的步骤中，将10g式(iv)所示化合物加入到反应瓶中，依次加入四氢呋喃100ml,三乙胺5.07g，搅拌溶清，降温至0℃，滴加对甲苯磺酰氯7.01g的四氢呋喃20ml溶液，室温搅拌12-24h，gc监测反应完全，加入30ml饱和氯化铵水溶液，减压浓缩除掉四氢呋喃，加入乙酸乙酯30ml萃取3次，30ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析，得到13g式(v)所示化合物。
[0061]
实施例七
[0062][0063]
本实施例提供一种n-pmb-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，本实施例与实施例1的区别在于，制备式(v)所示化合物的步骤中，将10g式(iv)所示化合物加入到反应瓶中，依次加入乙腈100ml,碳酸钾9.69g，对甲氧基苄溴7.75g，正四丁基碘化铵1.3g，室温搅拌12-24h，gc监测反应完全，加入50ml乙醚，过滤，减压浓缩，柱层析，得到12g式(v)所示化合物。
[0064]
实施例八
[0065][0066]
本实施例提供一种n-alloc-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，本实施例与实施例2的区别在于，制备式(v)所示化合物的步骤中，将10g式(iv)所示化合物加入到反应瓶中，依次加入四氢呋喃20ml,水80ml,碳酸氢钠6.19g，搅拌溶清，降温至0℃，滴加氯甲酸烯丙酯6.67g，升至室温12-24h，gc监测反应完全，用乙酸乙酯30ml萃取3次，合并有机相用3m hcl洗涤，减压浓缩，柱层析，得到10g式(v)所示化合物
[0067]
本发明的有益效果是：该n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，采用的式(i)所示化合物、式(iii)所示化合物和其他试剂，价格便宜易得，本发明操作简单可靠，收率高。
[0068]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

技术特征：
1.一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，反应式如下所示：包括以下步骤：s1、将式(ⅰ)所示化合物加入到醇中，在0-30℃下，滴加二氯亚砜，滴加完毕，升温至回流，搅拌12-24h，减压浓缩反应液，用醇带2次，得到式(ii)所示化合物；s2、将式(ii)所示化合物加入到乙醇中，然后依次加入碱、式(iii)所示化合物、催化剂，在一定的氢气压力下回流搅拌12-24h后，降至室温，过滤，洗涤滤饼，减压浓缩滤液，向浓缩液中加入二氯甲烷和水，用氢氧化钠调碱，分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析，得到式(iv)所示化合物；s3、将式(iv)所示化合物溶解在有机溶剂中，加入相应的取代基反应，经适当的后处理，柱层析，得到式(v)所示化合物；s4、将式(v)所示化合物加入甲苯中，降温至0-20℃，分批加入碱，室温搅拌12-24h，降温至0-10℃，加入乙酸淬灭反应，加入水，分液，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩有机相，柱层析，得到式(vi)和式(ix)所示化合物；s5、将式(vi)和式(ix)所示化合物加入到水和甲醇的混合溶液中，加入碱，升温至回流搅拌12-24h，减压浓缩掉大部分甲醇，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用1m hcl洗涤一次，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，减压浓缩有机相，柱层析，得到式(x)所示化合物。2.根据权利要求1所述的一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，在s1步骤中，所述醇可以是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。3.根据权利要求1所述的一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，在s1步骤中，所述二氯亚砜与式(i)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5)：1。4.根据权利要求1所述的一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，在s2步骤中，所述碱可以是乙酸钠、乙酸钾中的一种，其添加量与式(ii)所示化合物的摩尔比为(1-2)：1。5.根据权利要求1所述的一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，在s2步骤中，式(iii)所示化合物与式(ii)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5)：1。6.根据权利要求1所述的一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，在s2步骤中，所述催化剂可以是雷尼镍、钯碳中的一种，其添加量与式(ii)所示化合物的重量比为(0.1-0.3)：1。
7.根据权利要求1所述的一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，在s2步骤中，所述氢气压力为2-4mpa。8.根据权利要求1所述的一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，在s3步骤中，所述取代基可以是boc,cbz,bn,tos,pmb,alloc等中的一种，其添加量与式(iv)所示化合物的摩尔比为(1.1-2)：1。9.根据权利要求1所述的一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，在s4步骤中，所述碱可以是甲醇钠，乙醇钠中的一种，其添加量与式(v)所示化合物的摩尔比为(1.5-3)：1。10.根据权利要求1所述的一种n-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，在s5步骤中，所述碱可以是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种，其添加量与式(v)所示化合物的摩尔比为(0.5-2)：1。

技术总结
本发明涉及医药化工中间体合成技术领域，且公开了一种N-取代基-2-三氟甲基-4-哌啶酮的制备方法，具体包括如下步骤，将式(Ⅰ)所示化合物加入到醇中，在0-30℃下，滴加二氯亚砜，滴加完毕，升温至回流，搅拌12-24h，减压浓缩反应液，用醇带2次，得到式(II)所示化合物，将式(II)所示化合物加入到乙醇中经反应得到式(IV)所示化合物，将式(IV)所示化合物溶解在有机溶剂中，加入相应的取代基反应，经适当的后处理，柱层析，得到式(V)所示化合物，将式(V)所示化合物加入甲苯中，得到式(VI)和式(IX)所示化合物，将式(VI)和式(IX)所示化合物加入到水和甲醇的混合溶液中，得到式(X)所示化合物。本发明操作简单可靠，收率高。收率高。


技术研发人员：孔晓博 李利利 李敬亚 郎丰睿 白继峰
受保护的技术使用者：郑州药领医药科技有限公司
技术研发日：2023.05.12
技术公布日：2023/8/21