一种合成阿斯利多的光化学微反应系统及方法

1.本发明属于有机合成技术领域，涉及一种合成阿斯利多的光化学微反应系统及方法，尤其涉及一种用于无溶剂条件下生产公斤级阿斯利多的光化学微反应系统及方法。


背景技术：

2.阿斯利多(结构见eq.1)是一种重要的活性药物组分(api)，常用作抗肿瘤药物、植物代谢产物和抗黑热病药。阿斯利多的传统来源是从生物中提取，涉及到相当繁琐和危险的处理步骤，而通过α-萜品烯(结构见eq.2)的光化学氧化，利用单线态氧合成阿斯利多则更加安全和高效。该过程中只涉及底物(α-萜品烯)、光源、氧气和光敏剂，而且可见光光子作为一种“无痕试剂”，可使得整个合成过程被视作类生物的绿色合成路线。
[0003][0004]
在光从壁面传播至反应器中心的过程中，光强沿着光传播距离呈指数级下降，这种衰减效应使得传统釜式光反应器内的光强分布极不均匀，通常需要较长的停留时间与较高的光敏剂浓度以获得高收率。使用连续流技术可在降低停留时间的前提下提高收率，如arnab chaudhuri等(chemical engineering journal 400(2020)125875)对比了使用连续流与釜式工艺合成阿斯利多的区别，在同样的底物α-萜品烯浓度0.1mol/l，光敏剂孟加拉红浓度1mol.％条件下，使用连续流工艺将反应时间从釜式工艺的1h 6min缩短至50s，且收率从釜式工艺的50％提高至70％。
[0005]
目前，合成阿斯利多的连续流工艺往往使用溶剂，且反应物浓度较低。oksana shvydkiv等(catalysis today 308(2018)102
–
118)在连续流降膜反应器中合成阿斯利多，使用异丙醇作为溶剂，虽然得到了89％的反应选择性，但底物α-萜品烯浓度仅为0.025～0.1mol/l，光敏剂浓度为0.5～10mol％。而dario cambi
é
等(angew.chem.int.ed.2019,58,14374
–
14378)使用基于荧光太阳能聚光器的微反应器合成阿斯利多，使用乙醇作为溶剂，在底物α-萜品烯浓度为0.4mol/l，光敏剂孟加拉红浓度1mol.％的条件下获得了85％的收率。虽然底物浓度有所提高，但溶剂的使用仍带来相当的废料，限制了产量的放大并不利于绿色生产准则。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的就是提供一种合成阿斯利多的光化学微反应系统及方法，用于解决现有阿斯利多合成反应，所需停留时间长，光敏剂用量高的问题，并能够在无溶剂条件下实现阿斯利多的公斤级生产。
[0007]
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0008]
一种阿斯利多合成方法，包括：
[0009]
将溶有光敏剂的α-萜品烯及氧气连续流经光化学微反应器，在光照条件下进行反应，得到阿斯利多；
[0010]
其中，所述的光化学微反应器包括透明微通道，内径为0.5～5.0mm，长径比为2000～200000:1；所述的光照条件包括：led光源输入功率为400～1000w，波长为400～450nm；反应压力为5～20bar。
[0011]
溶有光敏剂(m-tpp)的α-萜品烯在无溶剂条件下通过高压平流泵输送，氧气由氧气瓶输送，气液两相同时进料进入pfa微通道中，使用窄波峰单色光源引发光氧化过程。
[0012]
进一步地，所述的光敏剂为四苯基卟啉(meso-tetraphenylporphyrin,m-tpp)。
[0013]
进一步地，所述的光敏剂在α-萜品烯中的浓度为0.011～0.050mol％，α-萜品烯的浓度为7～10mol/l。
[0014]
进一步地，溶有光敏剂的α-萜品烯通入光化学微反应器的流量为0.2～10ml/min；氧气通入光化学微反应器的流量为4.55-100ml/min，以6.08bar压力计。
[0015]
进一步地，所述的透明微通道的材质为pfa、fep、玻璃或石英。
[0016]
一种用于如上所述合成方法的光化学微反应系统，包括依次连接的混合器、光化学微反应器、调压阀，以及与混合器相连接的氧气储罐和用于输送溶有光敏剂的α-萜品烯的流体泵。
[0017]
进一步地，所述的光化学微反应器包括箱体和设于箱体内的透明微通道。
[0018]
进一步地，所述的透明微通道呈圆角矩形缠绕设置。
[0019]
进一步地，所述的透明微通道设于箱体内，所述的箱体内还设有光源。
[0020]
进一步地，所述的箱体内壁还设有反光镜。
[0021]
进一步地，所述的箱体内还设有散热风扇。
[0022]
一种用于在无溶剂条件下生产公斤级阿斯利多的高功率箱体式光微反应器及工艺，使用高功率窄波峰的单色光源与单线态氧对α-萜品烯进行光氧化。在停留时间为分钟的条件下，阿斯利多的选择性与产能分别为大于90％以上以及千克至十千克/天。此外，所使用的微通道、微管/细管的微尺度特征尺寸对于改善传质与光子传递以获得公斤级的阿斯利多产能极为有利。随着原料通量的进一步提高与微通道的进一步放大，阿斯利多的产能甚至可提高至十千克/天以上(10-100kg/天)。单套设备结合配套工艺即能实现公斤级至十公斤级阿斯利多的无溶剂、绿色的连续流合成，单位质量的阿斯利多合成成本远比传统植物提取法所需的成本要低，具有广泛的商业应用前景。
[0023]
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
[0024]
1)相较于光化学釜式反应器，连续流光微反应器的亚毫米级的特征尺寸对解决衰减效应十分有利，使得反应器内光强分布的均匀性获得较大的提升。合成阿斯利多的[4+2]环加成反应十分复杂，往往会因为α-萜品烯的自氧化导致大量副产物的生成，而使用较短停留时间的光微反应器与窄波峰的led光源相结合可以提高阿斯利多的反应选择性。使用低功率与宽波长范围的led光源时，阿斯利多的产能往往局限在毫克级与克级之内，而溶剂的使用不仅增加了废料的产生，而且在一定程度上限制了这些光反应器的放大潜力。然而，通过使用无溶剂反应介质和带有高功率、窄波长范围led光源的光微反应器，阿斯利多这种
有价值的活性药物组分的日产能可以达到公斤级以上。
[0025]
2)本发明中光微反应器装置在以下方面优于用于单线态氧光氧化的常用光反应器：光微反应器停留时间小于1分钟，阿斯利多反应选择性接近94％，产能接近3.5千克/天。在给定的操作条件下，时空产率和光化学时空产率分别为9.3kg/(l
·
h)和34.7mol/(kw
·
day)，并且这些优异的反应结果是在上述的光微反应器中在无溶剂介质的条件下进行的，极大地推进了绿色可持续化学的发展。
附图说明
[0026]
图1为本发明中一种光化学微反应系统的结构示意图；
[0027]
图中标记说明：
[0028]
1-流体泵、2-氧气储罐、3-混合器、4-透明微通道、5-光源、6-调压阀、7-样品瓶。
具体实施方式
[0029]
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
[0030]
如图1所示的一种光化学微反应系统，包括依次连接的混合器3、光化学微反应器、调压阀6，以及与混合器3相连接的氧气储罐2和用于输送溶有光敏剂的α-萜品烯的流体泵1。
[0031]
其中，光化学微反应器包括透明微通道4，内径为0.5～5.0mm，长径比为2000～200000:1，长度优选为10～100m，内部体积优选为1.96～19.6ml；材质为pfa、fep、玻璃或石英；优选的，透明微通道4呈圆角矩形缠绕于3d打印支架结构上。
[0032]
在一些具体的实施例中，透明微通道4设于箱体内，该箱体内还设有光源5，箱体内壁还设有反光镜。
[0033]
在一些优选的实施例中，透明微通道4与光源之间的距离尽可能保持最小，以提高反应介质的光通量，在优选实施例中，透明微通道4与光源之间的距离为2.5～3.5cm。
[0034]
在一些优选的实施例中，所用光源为单色、高亮度、窄波长led，数量优选为200～500个，输入功率为400～1000w，最大发射波长范围在400～450nm之间。
[0035]
在一些具体的实施例中，为了移除高功率光源产生的热量，在透明微通道4的顶部安装有多个冷却风扇，送风量优选为1.5-50m3/min。
[0036]
此外，光化学微反应器中提供电源组，以向风扇、光源及辅助装置供电；安装有自动停机计时器及手动断路器，以保证安全；光源的功率可通过功率调节器进行调节。
[0037]
一种阿斯利多合成方法，包括：
[0038]
将溶有光敏剂四苯基卟啉的α-萜品烯及氧气连续流经光化学微反应器，在光照条件下进行反应，得到阿斯利多，产物通过透明微通道4的出口收集在与之相接的玻璃样品瓶7中；
[0039]
其中，光照条件包括：led光源输入功率为400～1000w，波长为400～450nm；光源的发射光谱与光敏剂的吸收光谱呈现良好重叠，这对于单线态氧的有效生成和提高阿斯利多选择性方面起着至关重要的作用。
[0040]
反应压力为5～20bar，有利于提高单线态氧在反应体系中的溶解度以加快传质速率并保持温度在室温；
[0041]
光敏剂在α-萜品烯中的浓度为0.011～0.050mol％，α-萜品烯的浓度为7～10mol/l；溶有光敏剂的α-萜品烯通入光化学微反应器的流量为0.2～10ml/min；氧气通入光化学微反应器的流量为4.55-100ml/min，以6.08bar压力计。
[0042]
本发明涉及一种在无溶剂条件下生产公斤级阿斯利多的大功率箱体式光化学微反应器，显示出对绿色可持续制药工业发展的巨大贡献。该大功率箱体式光化学微反应器系统主要由总功率为100w以上的窄波峰紫光led光源、由3d打印制作的支架结构稳固的微通道或微/细管(内径在0.2-20mm)、背压阀(即调压阀6)、反光镜、冷却风扇及箱体等构成。相应的工艺特征：无溶剂且溶有光敏剂的底物α-萜品烯及原料气氧气分别由平流泵(即流体泵1)、气体质量流量计等计量式流体输送设备通过混合器输送进入光化学微反应器系统；光敏剂在光照条件下敏化氧气产生单线态氧，然后与α-萜品烯发生氧化反应生成阿斯利多。
[0043]
本发明具有反应设备易构建、反应时间短、无溶剂、绿色、产品阿斯利多收率高及产量大、反应系统操作稳定等优势，单套设备结合配套工艺即能实现公斤级至十公斤级阿斯利多的无溶剂、绿色的连续流合成，单位质量的阿斯利多合成成本远比传统植物提取法所需的成本要低，商业应用前景广泛。
[0044]
以下实施例以本发明上述技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0045]
实施例1：
[0046]
如图1所示的一种光化学微反应系统，包括依次连接的混合器3、光化学微反应器、调压阀6，以及与混合器3相连接的氧气储罐2和用于输送溶有光敏剂的α-萜品烯的流体泵1。
[0047]
其中，光化学微反应器包括箱体、设于箱体内的透明微通道4与光源5，以及设于箱体内壁的反光镜。透明微通道4内径为1.0mm，长度为20m，内部体积为15.71ml，材质为pfa。光源5为led灯，输入功率为600w，发射波长为415～420nm。
[0048]
一种阿斯利多合成方法，包括：
[0049]
将溶有光敏剂四苯基卟啉的α-萜品烯(其中α-萜品烯的浓度为8.97mol/l，光敏剂在α-萜品烯中的浓度为0.0167mol％)及氧气连续流经光化学微反应器，在光照条件下进行反应，得到阿斯利多，产物通过透明微通道4的出口收集在与之相接的玻璃样品瓶中；
[0050]
其中，反应压力为6.08bar，通过100psi背压阀进行控制；溶有光敏剂的α-萜品烯通入光化学微反应器的流量为0.4～2.0ml/min；氧气通入光化学微反应器的流量为11.76～30.76ml/min，溶有光敏剂的α-萜品烯在光化学微反应器中的停留时间为0.28～1.29min。
[0051]
α-萜品烯与阿斯利多的浓度通过气相色谱(gc fid,agilent 7890b,hp-5色谱柱)进行测定，并用以确定收率、选择性、产能及其它关键参数。
[0052]
表1显示了α-萜品烯光氧化结果随停留时间的变化。当停留时间为0.48min时，选择性与产能可达94.1％与3.51kg/天。此外，通过减小停留时间的方式虽然会降低收率，但选择性与产能会进一步提高。当使用更高进料流量与更长微通道体积时，阿斯利多的产能将可达5～10kg/天。
[0053]
表1
[0054][0055]
实施例2：
[0056]
与实施例1相比，区别仅在于：
[0057]
透明微通道4长度为10m，内部体积为7.85ml，led灯功率为240～600w，光敏剂在α-萜品烯中的浓度为0.017mol％，溶有光敏剂的α-萜品烯通入光化学微反应器的流量为1.0ml/min；氧气通入光化学微反应器的流量为15.4ml/min，溶有光敏剂的α-萜品烯在光化学微反应器中的停留时间为0.48min；
[0058]
其余同实施例1。
[0059]
表2显示了α-萜品烯光氧化结果随光源功率的变化。随着led光源输入功率的降低，产能与时空产率同步降低，但阿斯利多选择性有所提高。
[0060]
表2
[0061][0062]
实施例3：
[0063]
与实施例1相比，区别仅在于：
[0064]
m-tpp用量为0.011～0.028mol％，溶有光敏剂的α-萜品烯通入光化学微反应器的流量为0.2ml/min，氧气从氧气瓶中以4.41ml/min流量输送。在上述条件下，停留时间在1.70min；
[0065]
其余同实施例1。
[0066]
表3
[0067][0068]
表3显示了α-萜品烯光氧化结果随m-tpp用量的变化。随着m-tpp用量的增加，无溶剂条件下的α-萜品烯光氧化反应中阿斯利多的收率、选择性与时空产率均有提升。
[0069]
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种阿斯利多合成方法，其特征在于，包括：将溶有光敏剂的α-萜品烯及氧气连续流经光化学微反应器，在光照条件下进行反应，得到阿斯利多；其中，所述的光化学微反应器包括透明微通道(4)，内径为0.5～5.0mm，长径比为2000～200000:1；所述的光照条件包括：led光源输入功率为400～1000w，波长为400～450nm；反应压力为5～20bar。2.根据权利要求1所述的一种阿斯利多合成方法，其特征在于，所述的光敏剂为四苯基卟啉。3.根据权利要求2所述的一种阿斯利多合成方法，其特征在于，所述的光敏剂在α-萜品烯中的浓度为0.011～0.050mol％，α-萜品烯的浓度为7～10mol/l。4.根据权利要求1所述的一种阿斯利多合成方法，其特征在于，溶有光敏剂的α-萜品烯通入光化学微反应器的流量为0.2～10ml/min；氧气通入光化学微反应器的流量为4.55-100ml/min，以6.08bar压力计。5.根据权利要求1所述的一种阿斯利多合成方法，其特征在于，所述的透明微通道(4)的材质为pfa、fep、玻璃或石英。6.用于如权利要求1至5任一项所述合成方法的一种光化学微反应系统，其特征在于，包括依次连接的混合器(3)、光化学微反应器、调压阀(6)，以及与混合器(3)相连接的氧气储罐(2)和用于输送溶有光敏剂的α-萜品烯的流体泵(1)。7.根据权利要求6所述的一种光化学微反应系统，其特征在于，所述的光化学微反应器包括箱体，以及设于箱体内的透明微通道(4)与光源。8.根据权利要求7所述的一种光化学微反应系统，其特征在于，所述的透明微通道(4)呈圆角矩形缠绕设置。9.根据权利要求7所述的一种光化学微反应系统，其特征在于，所述的箱体内壁还设有反光镜。10.根据权利要求7所述的一种光化学微反应系统，其特征在于，所述的箱体内还设有散热风扇。

技术总结
本发明涉及一种合成阿斯利多的光化学微反应系统及方法，方法包括：将溶有光敏剂的α-萜品烯及氧气连续流经光化学微反应器，在光照条件下进行反应，得到阿斯利多；其中光化学微反应器包括透明微通道，内径为0.5～5.0mm，长径比为2000～200000:1；光照条件包括：光照功率为400～1000W，波长为400～450nm；反应压力为5～20bar。与现有技术相比，本发明具有反应设备易构建、反应时间短、无溶剂、绿色、产品阿斯利多收率高及产量大、反应系统操作稳定等优势，单套设备结合配套工艺即能实现公斤级至十公斤级阿斯利多的无溶剂、绿色的连续流合成，单位质量的阿斯利多合成成本远比传统植物提取法所需的成本要低，商业应用前景广泛。商业应用前景广泛。商业应用前景广泛。


技术研发人员：苏远海 莫辛帕夏 王昱翰 商敏静
受保护的技术使用者：上海交通大学
技术研发日：2023.04.18
技术公布日：2023/8/21