新型细胞代谢调节化合物及其用于治疗病毒疾病的用途的制作方法

hku1、hcov-229e和hcov-nl63在具有免疫活性的个体中引起普通感冒和自限性上呼吸道感染。在免疫功能低下的受试者和老年人中，可能发生下呼吸道感染。其他冠状病毒可能引起更严重形式的急性呼吸道疾病，包括sars-cov、sars-cov-2和mers-cov。这些冠状病毒可能引起以呼吸道和呼吸道外表现为特征的各种临床严重程度的流行病和大流行。
10.由sars-cov-2引起的covid-19大流行出人意料地证明，存在对可以广泛治疗或预防冠状病毒感染的有效治疗剂的极大的尚未满足的需求。这突出了宿主因子的重要性，该宿主因子独立于病毒蛋白，与病毒生命周期以及与病毒感染相关联的疾病严重程度和死亡率密切相关。
11.本文所披露的本发明及其实施例描述了一类新型抗病毒剂，该抗病毒剂与脂肪酸结合蛋白4(fabp4)相互作用并且抑制人细胞中的病毒复制。fabp4是脂肪酸代谢和炎症的关键介质，脂肪酸代谢和炎症是涉及许多病毒病原体的生命周期的两条途径。此外，fabp4与许多代谢病症(诸如糖尿病、心血管疾病和气道炎症)的发展特别相关联，已知这些代谢病症赋予对冠状病毒、流感病毒和某些其他病毒感染的易感性。鉴于目前发现靶向fabp4的化合物也抑制细胞中的病毒复制，本发明中所述的化合物提出对由已知病毒和未来出现的变体引起的疾病的普遍适用的治疗。


技术实现要素：

12.本发明是一种用于治疗受试者中的病毒疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的式(i)中所述的化合物的一种或多种：
[0013][0014]
或其药学上可接受的盐或酯，其中：
[0015]
其中r1和r6至r9中的每一者独立地是-h、-cn、-cooh、-conh2、b(ora)2、酸等排体、卤代、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基，
[0016]
其中b(ora)2的ra是h或烷基，
[0017]
其中b(ora)2的b是硼，
[0018]
其中cn的n是1至10，
[0019]
其中r2至r5中的每一者独立地是-h、-cn、-cooh、-coome、-conh2、b(ora)2、酸等排体、卤代、-conhoh、-nh-so
2-cι-c
6-烷基、-nhso2ar、cn烷基、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基，
[0020]
其中-nhso2ar的ar选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑、四唑、色满、异色满、喹啉、喹喔啉、异喹啉、酞嗪、噌啉、喹唑啉、吲哚、异吲哚、吲哚啉、异吲哚啉、苯并噻
吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、2,1,3-苯并噁二唑、苯并噻唑、2,1,3-苯并噻唑、2,1,3-苯并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯并二噁烷、茚满、1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪、1,5-萘啶、1,8-萘啶、吖啶、吩嗪和氧杂蒽，
[0021]
其中cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基和cn杂环烷基中的每一者未被取代或被数量介于1至5之间的取代基取代，
[0022]
其中取代基中的每个取代基是相同的或不同的，
[0023]
其中取代基中的每个取代基选自由以下组成的组：h、2h、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基、-c(o)烷基和-c
q-u-cq，
[0024]
其中-c
q-u-cq的每个q独立地是0至10，
[0025]
其中-c
q-u-cq的u是芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、o、s、so2或n(r1)(r1)中的任一者，
[0026]
其中n(r1)(r1)的每个r1独立地是氢、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基，
[0027]
其中n(r1)(r1)的每个r1未被取代或被1个、2个、3个、4个或5个取代基取代，这些取代基可以是相同的或不同的并且独立地选自由以下组成的组：h、2h、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基和-c(o)烷基，
[0028]
其中q是键或o，
[0029]
其中x是c、n、o或s，使得如果x是o或s则r6是不存在的，
[0030]
其中“a”是由描绘的饱和或不饱和的环，
[0031]
其中y、t、w和z独立地是键、c、n、o、具有1个至4个碳原子的烷基或具有1个至4个碳原子的烯基，并且
[0032]
其中n是0、1、2或3。
[0033]
在一个实施例中，本发明包括式i的化合物，其中r1和r2、r2和r3、r3和r4、r4和r5、r6和r7、r7和r8、r8和r9中的至少一者键合，从而形成稠合杂芳基或稠合杂环烷基。
[0034]
在其他实施例中，本发明是一种用于治疗受试者中的病毒疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的式ii中所述的化合物的一种或多种：
[0035][0036]
或其药学上可接受的盐或酯，其中：
[0037]
其中r1和r6至r9独立地是-h、-cn、-cooh、-conh2、b(ora)2、酸等排体、卤代、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基，
[0038]
其中b(ora)2的ra是h或烷基，
[0039]
其中b(ora)2的b是硼，
[0040]
其中cn的n是1至10，
[0041]
其中r2至r5中的每一者独立地是-h、-cn、-cooh、-coome、-conh2、b(ora)2、酸等排体、卤代、-conhoh、-nh-so
2-cι-c
6-烷基、-nhso2ar、cn烷基、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基，
[0042]
其中-nhso2ar的ar选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑、四唑、色满、异色满、喹啉、喹喔啉、异喹啉、酞嗪、噌啉、喹唑啉、吲哚、异吲哚、吲哚啉、异吲哚啉、苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、2,1,3-苯并噁二唑、苯并噻唑、2,1,3-苯并噻唑、2,1,3-苯并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯并二噁烷、茚满、1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪、1,5-萘啶、1,8-萘啶、吖啶、吩嗪和氧杂蒽，
[0043]
其中cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基中的每一者未被取代或被数量介于1至5之间的取代基取代，
[0044]
其中取代基中的每个取代基是相同的或不同的，
[0045]
其中取代基中的每个取代基选自由以下组成的组：h、2h、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基、-c(o)烷基和-c
q-u-cq，
[0046]
其中-c
q-u-cq的每个q独立地是0至10，
[0047]
其中-c
q-u-cq的u是芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、o、s、so2或n(r1)(r1)中的任一者，
[0048]
其中n(r1)(r1)的每个r1独立地是氢、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基，
[0049]
其中n(r1)(r1)的每个r1未被取代或被1个、2个、3个、4个或5个取代基取代，这些取代基可以是相同的或不同的并且独立地选自由以下组成的组：h、2h、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基和-c(o)烷基，
[0050]
其中q是键或o，
[0051]
其中x是c、n、o或s，使得如果x是o或s则r6是不存在的，
[0052]
其中x是c、n、o或s，并且
[0053]
其中n是0、1、2或3。
[0054]
在一些实施例中，本发明包括式ii的化合物，其中杂环烷基基团通过键合r7、r8或r9中的两者而形成，以形成：
[0055][0056]
另外的实施例是一种用于治疗受试者中的病毒疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的式iii中所述的化合物的一种或多种：
[0057][0058]
或其药学上可接受的盐或酯，其中：
[0059]
其中r1选自由以下组成的组：-cn、烷基、-h、卤代、2h、氨基、烷氧基、氨基烷基、(氨基)烷氧基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、烷基羟基、芳氧基、烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基、芳基、芳基(卤代)、杂芳基、羟基-烷基、羟基-芳基、(芳基)烷基、c(o)oh、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基、-c(o)烷基和c(o)nh2，
[0060]
其中r3和r4中的每一者独立地是-h、卤代、cn烷基、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基、cn杂环烷基和-c
q-u-cq，
[0061]
其中cn的n是1至10，
[0062]
其中-c
q-u-cq的每个q独立地是0至10，
[0063]
其中-c
q-u-cq的u是o、s、so2或n(r1)(r1)中的任一者，
[0064]
其中n(r1)(r1)的每个r1独立地是氢，
[0065]
其中cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基和cn杂环烷基中的每一者未被取代或被数量介于1至5之间的取代基取代，
[0066]
其中取代基中的每个取代基是相同的或不同的，
[0067]
其中取代基中的每个取代基选自由以下组成的组：h、2h、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基和-c(o)烷基，
[0068]
其中r6独立地是h或烷基，
[0069]
其中r7和r8中的每一者独立地是氢、2h、氟或烷基，
[0070]
其中r6和r7与毗邻的r基团键合以形成稠合基团，
[0071]
其中稠合基团选自由以下组成的组：稠合环烷基、稠合杂环烷基、稠合芳基和稠合杂芳基环，
[0072]
其中稠合基团包含介于4个至10个之间的碳原子，
[0073]
其中式iii的n是0或1，
[0074]
其中q是键或o，
[0075]
其中x是c、n、o或s，使得如果x是o或s则r6是不存在的，并且
[0076]
其中z1或w1独立地是c、n、o或s。
[0077]
本发明的另一个实施例包括式iii的化合物，其中x是n。
[0078]
本发明的一个实施例包括式iii的化合物，其中r6是氢并且x是n。
[0079]
本发明的其他实施例包括式iii的化合物，其中r3是烷基并且r1是氰基。
[0080]
本发明的另外的实施例包括式iii的化合物，其中x是n并且n＝0。
[0081]
本发明的一个实施例包括式iii的化合物，其中x是n并且n＝1。
[0082]
本发明的一个目的是利用本文所述的化合物通过作用于脂肪酸结合蛋白(fabp4)来治疗病毒病症。
[0083]
本发明的又另一个目的是一种药物组合物，该药物组合物包含本文的化合物作为活性成分与药学上可接受的稀释剂或载体组合，用于通过作用于fabp4来治疗病毒病症。在此，该药物组合物可以进一步包含另外的治疗活性剂。
[0084]
本发明的又另一个目的是一种用于通过作用于fabp4来治疗病毒病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者(优选地，人类)施用有效量的本文的化合物，包括任选地与其他治疗剂作为单(或多)剂量且同时或顺序地共同施用。
[0085]
本发明的又另一个目的是本文的化合物在用于制造通过作用于脂肪酸结合蛋白fabp4来治疗病毒病症的药物中的用途。
[0086]
本文所披露的任何化合物是纯光学异构体。
[0087]
本文所披露的任何化合物是(+)-异构体。
[0088]
此类病症的实例包括普通感冒、sars和covid-19。
[0089]
本发明的其他特征和优点将从具体实施方式和权利要求中显而易见。
附图说明
[0090]
图1描绘了显示根据本文所披露的至少一些实施例的从用对应的化合物和媒介物对照(dmso)处理的细胞中获得的病毒产量的图表。
具体实施方式
[0091]
现在将详细参考本发明的每个实施例。此类实施例是通过解释本发明的方式提供的，而不是旨在限制于此。事实上，本领域的普通技术人员在阅读本说明书和查看附图时可以理解可以做出各种修改和变化。
[0092]
定义
[0093]
如本文所用，术语“酸等排体”包括但不限于以下官能团，其中r是h或烷基。
[0094][0095]
术语“烷基”是指具有1个至20个碳原子的饱和直链或支链烃基团。代表性烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，以及高级烷基基团，如庚基、辛基等。此外，烷基链上的碳的数量可以与c原子(比如c
1-10
)相关联地定义，其中c
1-10
是具有1个至10个碳原子的碳链。
[0096]
如本文所用，术语“烷氧基”包括-o-(烷基)，其中烷基如上定义。
[0097]
如本文所用，术语“氨基”是指-nh2基团。
[0098]
术语“芳基”意指单环、双环或三环芳族基团，其中该基团的所有环都是芳族的，并且所有环原子都是碳原子。对于双环或三环体系，各个芳香族环彼此稠合。芳基基团的实例为6元和10元芳基。芳基基团的另外实例包括但不限于苯基、萘、和蒽。
[0099]
如本文所用，术语“氰基”意指具有通过三键与氮原子相连的碳原子的取代基。
[0100]
如本文所用，术语“氘”意指具有一个质子和一个中子的氢的稳定同位素。
[0101]
术语“卤基”表示氯、氟、溴、或碘。在一些实施例中，卤基是氯、氟、或溴。如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴、或碘。
[0102]
术语“羟基”意指-oh基团。
[0103]
术语“氧代(oxo)”意指＝o基团，并且可以附接至碳原子或硫原子。
[0104]
术语“n-氧化物”是指氮原子的氧化形式。
[0105]
术语“环烷基”是指具有3个至15个碳环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环、桥接多环或螺多环的碳环。非限制性类别的环烷基基团是具有3个至6个碳原子的饱和或部分饱和的单环碳环。环烷基基团的说明性实例包括但不限于以下部分：
[0106][0107]
如本文所用，术语“杂环烷基”是指单环的、或者稠合多环、桥接多环或螺多环的环结构，该环结构是饱和的或部分饱和的，并且具有三个至12个选自碳原子的环原子和至多三个选自氮、氧和硫的杂原子。该环结构可以任选地在碳或硫环成员上含有至多两个氧代基团，或n-氧化物。说明性杂环烷基实体包括但不限于：
[0108][0109][0110]
术语“杂芳基”是指具有三个至15个选自碳、氧、氮和硫的环原子的单环、或稠合多环、芳族杂环。合适的杂芳基基团不包括必须带电荷才是芳香族的环体系，如吡喃鎓。合适的5元杂芳基环(作为单环杂芳基或作为多环杂芳基的一部分)具有一个氧、硫、或氮环原子，或一个氮加一个氧或硫，或2、3、或4个氮环原子。合适的6元杂芳基环(作为单环杂芳基或作为多环杂芳基的一部分)具有1、2、或3个氮环原子。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、和呋喃并吡啶基。
[0111]
术语“稠合杂芳基”是指如上定义的杂芳基，其具有两个组分芳族环，其中这两个环彼此稠合并且这些环中的至少一个环是如上定义的杂芳基。稠合杂芳基包括包含1个、2
个、3个或4个选自o、n或s的杂原子环原子的稠合杂芳基基团。在某些实施例中，其中该杂原子是n，其可以是n-氧化物。稠合杂芳基还包括8元、9元或10元稠合杂芳基基团。稠合杂芳基还包括8元、9元或10元稠合杂芳基基团，这些稠合杂芳基基团具有1个、2个、3个或4个选自o、n或s的杂原子环原子。稠合杂芳基的说明性实例包括但不限于：
[0112][0113][0114]
本领域的技术人员将认识到，上文列出或说明的杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团的种类不是穷举的，并且也可以选择在这些定义的术语范围内的另外的种类。
[0115]
如本文所用，术语“取代的”意指指定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基。如本文所用，术语“未取代的”意指指定的基团不带有取代基。如本文所用，术语“任选取代的”意指指定的基团未被取代或未被指定数目的取代基取代。当术语“取代的”用于描述结构体系时，取代意味着发生在体系上任何化合价允许的位置。
[0116]
本文中任何以未满足的化合价表示的原子都被假设具有足够数目的氢原子以满足该原子的化合价。
[0117]
当任何变量(例如，烷基、ra、r1等)出现在本文提供的任何式或描述中的多于一个位置时，该变量在每次出现时的定义独立于其在每两次出现时的定义。
[0118]
如本文所用，数值范围旨在包括连续的整数。例如，表示为“从0到4”或“0-4”的范围包括0、1、2、3和4。
[0119]
当显示多官能部分时，与式的其余部分的附接点可以在多官能部分上的任何点处。在一些实施例中，附接点由线或连字符指示。例如，芳氧基-是指其中氧原子是与核心分子的附接点而芳基与氧原子附接的部分。
[0120]
如本文所用，术语“受试者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人类；非人类灵长类动物，诸如黑猩猩，以及其他类人猿和猴物种；农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，诸如兔、狗和猫；以及实验室动物，其包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等。在本发明的一个实施例中，该哺乳动物是人类。
[0121]
术语“患者”包括人类和动物两者。
[0122]
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以提供所希望的生物学结果的药剂的量。该结果可以是疾病或医学病况的体征、症状、或病因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其
他所希望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病状态、症状、或医学病况的临床相关变化所需的化合物或包含该化合物的组合物的量。在任何个别情况下，适当的“有效”量可以由本领域的一名普通技术人员确定。因此，表述“有效量”通常是指活性物质具有治疗上所希望的效果的量。
[0123]
如本文所用，术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”涵盖“预防性”治疗和“治愈性”治疗两者。“预防性”治疗意指延缓疾病、疾病症状、或医学病况的发展，抑制可能出现的症状，或降低疾病或症状发展或复发的风险。“治愈性”治疗包括降低现有疾病、症状、或病况的严重程度或抑制其恶化。因此，治疗包括改善或预防现有疾病症状的恶化、预防另外症状的发生、改善或预防症状的潜在代谢原因、抑制病症或疾病，例如阻止病症或疾病的发展、缓解病症或疾病、引起病症或疾病的消退、缓解由疾病或病症引起的病况、或停止疾病或病症的症状。
[0124]
特定的实施例
[0125]
本发明是一种用于治疗受试者中的病毒疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的式(i)中所述的化合物的一种或多种：
[0126][0127]
其中r1和r6至r9中的每一者独立地是-h、-cn、-cooh、-conh2、b(ora)2、酸等排体、卤代、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基，
[0128]
其中b(ora)2的ra是h或烷基，
[0129]
其中b(ora)2的b是硼，
[0130]
其中cn的n是1至10，
[0131]
其中r2至r5中的每一者独立地是-h、-cn、-cooh、-coome、-conh2、b(ora)2、酸等排体、卤代、-conhoh、-nh-so
2-cι-c
6-烷基、-nhso2ar、cn烷基、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基，
[0132]
其中-nhso2ar的ar选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑、四唑、色满、异色满、喹啉、喹喔啉、异喹啉、酞嗪、噌啉、喹唑啉、吲哚、异吲哚、吲哚啉、异吲哚啉、苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、2,1,3-苯并噁二唑、苯并噻唑、2,1,3-苯并噻唑、2,1,3-苯并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯并二噁烷、茚满、1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪、1,5-萘啶、1,8-萘啶、吖啶、吩嗪和氧杂蒽，
[0133]
其中cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基和cn杂环烷基中的每一者未被取代或被数量介于1至5之间的取代基取代，
[0134]
其中取代基中的每个取代基是相同的或不同的，
[0135]
其中取代基中的每个取代基选自由以下组成的组：h、2h、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基、-c(o)烷基和-c
q-u-cq，
[0136]
其中-c
q-u-cq的每个q独立地是0至10，
[0137]
其中-c
q-u-cq的u是芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、o、s、so2或n(r1)(r1)中的任一者，
[0138]
其中n(r1)(r1)的每个r1独立地是氢、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基，
[0139]
其中n(r1)(r1)的每个r1未被取代或被1个、2个、3个、4个或5个取代基取代，这些取代基可以是相同的或不同的并且独立地选自由以下组成的组：h、2h、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基和-c(o)烷基，
[0140]
其中q是键或o，
[0141]
其中x是c、n、o或s，使得如果x是o或s则r6是不存在的，
[0142]
其中“a”是由描绘的饱和或不饱和的环，
[0143]
其中y、t、w和z独立地是键、c、n、o、具有1个至4个碳原子的烷基或具有1个至4个碳原子的烯基，并且
[0144]
其中n是0、1、2或3。
[0145]
在一个实施例中，本发明包括式i的化合物，其中r1和r2、r2和r3、r3和r4、r4和r5、r6和r7、r7和r8、r8和r9中的至少一者键合，从而形成稠合杂芳基或稠合杂环烷基。
[0146]
在其他实施例中，本发明可以是式ii的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
[0147][0148]
其中r1和r6至r9独立地是-h、-cn、-cooh、-conh2、b(ora)2、酸等排体、卤代、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基，
[0149]
其中b(ora)2的ra是h或烷基，
[0150]
其中b(ora)2的b是硼，
[0151]
其中cn的n是1至10，
[0152]
其中r2至r5中的每一者独立地是-h、-cn、-cooh、-coome、-conh2、b(ora)2、酸等排
体、卤代、-conhoh、-nh-so
2-cι-c
6-烷基、-nhso2ar、cn烷基、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基，
[0153]
其中-nhso2ar的ar选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑、四唑、色满、异色满、喹啉、喹喔啉、异喹啉、酞嗪、噌啉、喹唑啉、吲哚、异吲哚、吲哚啉、异吲哚啉、苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、2,1,3-苯并噁二唑、苯并噻唑、2,1,3-苯并噻唑、2,1,3-苯并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯并二噁烷、茚满、1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪、1,5-萘啶、1,8-萘啶、吖啶、吩嗪和氧杂蒽，
[0154]
其中cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基中的每一者未被取代或被数量介于1至5之间的取代基取代，
[0155]
其中取代基中的每个取代基是相同的或不同的，
[0156]
其中取代基中的每个取代基选自由以下组成的组：h、2h、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基、-c(o)烷基和-c
q-u-cq，
[0157]
其中-c
q-u-cq的每个q独立地是0至10，
[0158]
其中-c
q-u-cq的u是芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、o、s、so2或n(r1)(r1)中的任一者，
[0159]
其中n(r1)(r1)的每个r1独立地是氢、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基或cn杂环烷基，
[0160]
其中n(r1)(r1)的每个r1未被取代或被1个、2个、3个、4个或5个取代基取代，这些取代基可以是相同的或不同的并且独立地选自由以下组成的组：h、2h、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基和-c(o)烷基，
[0161]
其中q是键或o，
[0162]
其中x是c、n、o或s，使得如果x是o或s则r6是不存在的，
[0163]
其中x是c、n、o或s，并且
[0164]
其中n是0、1、2或3。
[0165]
在一些实施例中，本发明包括式ii的化合物，其中杂环烷基基团通过键合r7、r8或r9中的两者而形成，以形成：
[0166][0167]
本发明的另外的实施例包括式iii的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
[0168][0169]
其中r1选自由以下组成的组：-cn、烷基、-h、卤代、2h、氨基、烷氧基、氨基烷基、(氨基)烷氧基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、烷基羟基、芳氧基、烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基、芳基、芳基(卤代)、杂芳基、羟基-烷基、羟基-芳基、(芳基)烷基、c(o)oh、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基、-c(o)烷基和c(o)nh2，
[0170]
其中r3和r4中的每一者独立地是-h、卤代、cn烷基、cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基、cn杂环烷基和-c
q-u-cq，
[0171]
其中cn的n是1至10，
[0172]
其中-c
q-u-cq的每个q独立地是0至10，
[0173]
其中-c
q-u-cq的u是o、s、so2或n(r1)(r1)中的任一者，
[0174]
其中n(r1)(r1)的每个r1独立地是氢，
[0175]
其中cn烷基、cn烯基、cn炔基、cn芳基、cn氨基烷基、cn卤代烷基、cn杂芳基、cn环烷基和cn杂环烷基中的每一者未被取代或被数量介于1至5之间的取代基取代，
[0176]
其中取代基中的每个取代基是相同的或不同的，
[0177]
其中取代基中的每个取代基选自由以下组成的组：h、2h、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基和-c(o)烷基，
[0178]
其中r6独立地是h或烷基，
[0179]
其中r7和r8中的每一者独立地是氢、2h、氟或烷基，
[0180]
其中r6和r7与毗邻的r基团键合以形成稠合基团，
[0181]
其中稠合基团选自由以下组成的组：稠合环烷基、稠合杂环烷基、稠合芳基和稠合杂芳基环，
[0182]
其中稠合基团包含介于4个至10个之间的碳原子，
[0183]
其中式iii的n是0或1，
[0184]
其中q是键或o，
[0185]
其中x是c、n、o或s，使得如果x是o或s则r6是不存在的，并且
[0186]
其中z1或w1独立地是c、n、o或s。
[0187]
本发明的另一个实施例包括式iii的化合物，其中x是n。
[0188]
本发明的一个实施例包括式iii的化合物，其中r6是氢并且x是n。
[0189]
本发明的其他实施例包括式iii的化合物，其中r3是烷基并且r1是氰基。
[0190]
本发明的另外的实施例包括式iii的化合物，其中x是n并且n＝0。
[0191]
本发明的一个实施例包括式iii的化合物，其中x是n并且n＝1。
[0192]
在本发明的一个实施例中，存在一种抑制哺乳动物中的脂肪酸结合蛋白fabp4的
方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的式(i)的化合物。
[0193]
在本发明的一个实施例中，受试者是人类。
[0194]
在本发明的一个实施例中，存在一种根据式(i)的化合物，其用于预防或治疗作用于脂肪酸结合蛋白fabp4的病症。
[0195]
在本发明的一个实施例中，这些病症选自普通感冒、sars和covid-19。
[0196]
在本发明的一个实施例中，存在一种药物组合物，其包含根据式(i)的化合物作为活性成分。
[0197]
在本发明的一个实施例中，存在一种药物组合物，其进一步包含至少一种另外的活性成分或药学上可接受的载体。
[0198]
在本发明的一个实施例中，存在一种用于预防或治疗作用于脂肪酸结合蛋白fabp4的病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的根据式(i)的化合物。
[0199]
本文给出的任何式旨在表示具有由结构式描绘的结构以及某些变体或形式的化合物。例如，本文给出的任何式的化合物可以具有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。通式的化合物的所有立体异构体(包括光学异构体、对映异构体、(+)-异构体和非对映异构体)及其混合物都被认为落入该式的范围内。此外，某些结构可能以几何异构体(即，顺式和反式异构体)、互变异构体、或阻转异构体的形式存在。所有此类异构形式、及其混合物在本文中被考虑作为本发明的一部分。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、一种或多种对映异构形式、一种或多种非对映异构形式、一种或多种互变异构或阻转异构形式、及其混合物。
[0200]
非对映异构体混合物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法(例如像通过色谱法和/或分级结晶)，基于其物理化学差异而被分离成它们各自的非对映异构体。对映异构体可以通过以下方式来分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酰氯(mosher's acid chloride)反应、或形成非对映异构体盐的混合物)将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并且将单独的非对映异构体转化(例如，水解或脱盐)为相应的纯对映异构体。对映异构体也可以通过使用手性hplc柱来分离。本发明化合物的手性中心可以指示为如由iupac 1974建议(iupac 1974 recommendations)所定义的“r”或“s”。
[0201]
本发明的化合物可以形成药学上可接受的盐，它们也在本发明的范围内。“药学上可接受的盐”是指式i、ii、或iii的化合物的游离酸或碱的盐，其是无毒的、生理上可耐受的、与其配制的药物组合物相容的、并且另外适合配制和/或施用于受试者。除非另有说明，否则本文提及的化合物应理解为包括提及所述化合物的药学上可接受的盐。
[0202]
化合物盐包括与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当给定化合物含有碱性部分(诸如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(诸如但不限于羧酸)两者时，本领域技术人员将认识到该化合物可能以两性离子(“内盐”)的形式存在；此类盐包括在如本文所用的术语“盐”内。本发明化合物的盐可以例如通过使化合物与一定量的合适酸或碱(如当量量)在介质(如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干而制备。
[0203]
示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化
物、硝酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐(“甲磺酸盐”)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。药学上可接受的盐可以涉及包含另一种分子，如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定化的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可以在其结构中具有多于一个的带电荷的原子。多个带电荷的原子是药学上可接受的盐的一部分的情况可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电荷的原子和/或一个或多个抗衡离子。
[0204]
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。
[0205]
示例性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐、锂盐、和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如，有机胺)(如二环己基胺、叔丁基胺)的盐、以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸)的盐等。碱性含氮基团可以用试剂如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(二甲基、二乙基和二丁基的硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等季铵化。
[0206]
此外，通常认为适合由药物化合物形成药学上有用的盐的酸和碱，例如由以下描述：p.stahl等人，camille g.(编辑)handbook of pharmaceutical salts:properties,selection and use[药用盐手册：特性、选择与用途].(2002)苏黎世:wiley-vch出版社；s.berge等人，j.pharm.sci.[药物科学杂志](1977)66(1)1-19；p.gould,int.j.pharm.[国际药剂学杂志](1986)33201-217；anderson等人，the practice of medicinal chemistry[药物化学实践](1996)，学术出版社，纽约；并且描述于橙皮书(食品药品管理局，md，可从fda获得)中。这些披露通过引用并入本文。
[0207]
此外，本文所述的任何化合物还旨在指代任何非溶剂化形式，或这种化合物的水合物、溶剂化物、或多晶型物，以及其混合物，即使此类形式未明确列出。“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子被并入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”涵盖溶液相以及可分离的溶剂化物两者。合适的溶剂化物包括与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的那些。在一些实施例中，溶剂是水，并且溶剂化物是水合物。
[0208]
本发明的一种或多种化合物可以任选地转化为溶剂化物。制备溶剂化物的方法通常是已知的。因此，例如，m.caira等人，j.pharm.sci.[药物科学杂志]，93(3),601-611(2004)描述了抗真菌氟康唑的溶剂化物在乙酸乙酯中以及从水中的制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备由e.c.van tonder等人，aaps pharmscitech.[aaps药学科技]，5(1)，文章12(2004)；以及a.l.bingham等人，chem.commun.[化学通讯]，603-604
(2001)描述。典型的非限制性方法包括在高于环境温度下将本发明化合物溶解在适量的溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并以足以形成晶体的速率冷却溶液，然后将其通过标准方法分离。分析技术(例如像红外光谱)显示晶体中溶剂(或水)以溶剂化物(或水合物)的形式存在。
[0209]
本发明还涉及式i、ii、或iii的化合物的药学上可接受的前药，以及采用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，在施用于受试者后，其经由化学或生理过程(比如溶剂分解或酶促裂解)、或在生理条件下在体内产生化合物(例如，前药在达到生理ph时转化为式i的化合物)。“药学上可接受的前药”是无毒的、生物学上可耐受的、以及另外适合配制和/或施用于受试者的前药。用于选择和制备合适前药衍生物的说明性程序例如描述于“design ofprodrugs[前药的设计]”,h.bundgaard编辑,爱思唯尔(elsevier),1985中。
[0210]
前药的实例包括本发明化合物的药学上可接受的酯，它们也被认为是本发明的一部分。本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下组：(1)通过羟基基团的酯化获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基、或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任选地被例如卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，l-缬氨酰基或l-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)单、二或三磷酸酯。这些磷酸酯可以进一步通过例如c
1-20
醇或其反应性衍生物、或通过2,3-二(c
6-24
)酰基甘油酯化。在以下文献中提供了前药的另外的讨论：t.higuchi和v.stella,a.c.s.symposium series[a.c.s.学术讨论会丛刊]的pro-drugs as novel delivery systems[作为新型递送系统的前药](1987)14，以及bioreversible carriers in drug design[药物设计中的生物可逆载体]，(1987)edward b.roche编辑，american pharmaceutical association[美国制药协会]和培格曼出版社。
[0211]
例如，如果式i、ii、或iii的化合物含有羧酸官能团，则前药可以包含通过将酸基团的氢原子替代为比如例如以下基团而形成的酯：(c
1-c8)烷基、(c
2-c
12
)烷酰基氧基甲基、具有4个至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5个至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3个至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有从4个至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有从5个至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有从3个至9个碳原子的n-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有从4个至10个碳原子的1-(n-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-n,n-(c
1-c2)烷基氨基(c
2-c3)烷基(比如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(c
1-c2)烷基、n,n-二(c
1-c2)烷基氨基甲酰基-(c
1-c2)烷基以及哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉(c
2-c3)烷基等。
[0212]
类似地，如果式i、ii、或iii的化合物含有醇官能团，则前药可以通过将醇基团的氢原子替代为比如例如以下基团而形成：(c
1-c6)烷酰基氧基甲基、1-((c
1-c6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((c
1-c6)烷酰基氧基)乙基、(c
1-c6)烷氧基羰基氧基甲基、n-(c
1-c6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(c
1-c6)烷酰基、α-氨基(c
1-c4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基基团独立地选自天然存在的l-氨基酸、p(o)(oh)2、-p(o)(o(c
1-c6)烷基)2或糖基(所述基团由去除半缩醛形式的碳水化合物的羟基基团而得到)等。
[0213]
如果式i、ii、或iii的化合物并入了胺官能团，则前药可以通过将胺基团中的氢原子替代为比如例如以下基团而形成：r
”‑
羰基、r”o-羰基、nr”r'-羰基，其中r”和r'各自独立地是(c
1-c
20
)烷基、(c
3-c7)环烷基、苄基，或r
”‑
羰基是天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基；-c(oh)c(o)oy1，其中y1是h、(c
1-c6)烷基或苄基；-c(oy2)y3，其中y2是(c
1-c4)烷基并且y3是(c
1-c6)烷基、羧基(c
1-c6)烷基、氨基(c
1-c4)烷基或单-n-或二-n,n-(c
1-c6)烷基氨基烷基；-c(y4)y5，其中y4是h或甲基并且y5是单-n-或二-n,n-(c
1-c6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
[0214]
本发明还涉及式i、ii、或iii的化合物的药学活性代谢物，以及此类代谢物在本发明方法中的用途。“药学活性代谢物”意指式i、ii或iii的化合物或其盐在体内代谢的药学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可以使用本领域已知或可获得的常规技术来确定。参见，例如，bertolini等人，j.med.chem.[药物化学杂志]1997,40,2011-2016；shan等人，j.pharm.sci.[药物科学杂志]1997,86(7),765-767；bagshawe,drugdev.res.[药物开发研究]1995,34,220-230；bodor,adv.drugres.[先进药物研究]1984,13,255-331；bundgaard,design of prodrugs[前药的设计](爱思唯尔出版社，1985)；以及larsen,design and application of prodrugs[药物的设计和应用],drug design and development[药物设计和开发](krogsgaard-larsen等人编辑,哈伍德学术出版社,1991)。
[0215]
本文给出的任何式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替代。可以并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、和碘的同位素，如对应地是2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
36
cl、和
125
i。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如用
14
c)、反应动力学研究(例如，用2h或3h)、检测或成像技术[如正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)](包括药物或底物组织分布测定)、或用于患者的放射治疗。特别地，
18
f或
11
c标记的化合物可能特别适合pet或spect研究。此外，用较重的同位素(如氘(即，2h))取代可以提供某些治疗优势，这些优势源于更高的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量需求。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过方案中或实例中披露的程序以及下文所述的制备通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
[0216]
关于本文所述的化合物，术语“盐”、“溶剂化物”、“多晶型物”、“前药”等的使用旨在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、阻转异构体、和外消旋体的盐、溶剂化物、多晶型物、和前药形式。
[0217]
本发明的实施例还可以包括来自于2021年1月20日提交的pct/us 21/14250的化合物，其全部内容特此通过引用以其整体并入。此类化合物可以包括：3-{[6-丁基-4-(4-氟苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}-2-甲基丙酸、3-{[4-(4-氟苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}-2-甲基丙酸、2-{[4-(4-氟苯基)-6-戊基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(4-氟苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-己基-3-甲基-4-(吗啉-4-基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(4-氟苯基)-6-己基-3-甲基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4,6-双(4-氟苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(4-氟苯基)-6-己基喹啉-2-基](2-甲基丙基)氨基}乙酸、2-{[4-(4-氟苯基)-6-己基喹啉-2-基](丙基)氨基}乙酸、2-{[4-(4-氟苯基)-6-己基喹啉-2-基]氨基}乙酸、2-{乙基[4-(4-氟苯基)-6-己基喹啉-2-基]氨
基}乙酸、2-{[6-己基-4-(吡啶-3-基氧基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-己基-4-(吡啶-4-基氧基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(3-氟苯氧基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(4-氟苯氧基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(4-氟苯基)-6-辛基喹啉-2-基](2-甲基丙基)氨基}乙酸、2-{[4-(4-氟苯基)-6-辛基喹啉-2-基](丙基)氨基}乙酸、2-{乙基[4-(4-氟苯基)-6-辛基喹啉-2-基]氨基}乙酸、2-{甲基[6-辛基-4-(吡啶-3-基氧基)喹啉-2-基]氨基}乙酸、2-{甲基[6-辛基-4-(吡啶-4-基氧基)喹啉-2-基]氨基}乙酸、2-{[4-(3-氟苯氧基)-6-辛基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(4-氟苯氧基)-6-辛基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-癸基-4-(4-氟苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(4-氟苯基)-6-庚基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(4-氟苯基)-6-辛基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-[(6-己基喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、2-{2-[(羧基甲基)(甲基)氨基]-6-己基喹啉-4-基}苯甲酸、2-{[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-己基-4-(吗啉-4-基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(3-氰基苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、3-{[4-(3-氰基苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}丁酸、3-[(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙酸、2-[甲基(6-戊酰胺基-4-苯基喹啉-2-基)氨基]乙酸、2-{甲基[6-(戊基氧基)-4-苯基喹啉-2-基]氨基}乙酸、2-[(7-溴-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、2-[(7-己基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、2-[甲基(6-辛基-4-苯基喹啉-2-基)氨基]乙酸、3-{[6-己基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2-基](甲基)氨基}-2-甲基丙酸、2-{[6-己基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(3-氰基苯基)-6-己基喹啉-2-基]氧基}乙酸、3-{[4-(3-氰基苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}-2-甲基丙酸、2-{[4-(3-氰基苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、1-[6-己基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2-基]哌啶-3-甲酸、1-(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)哌啶-3-甲酸、2-{[6-丁基-4-(4-羟基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(3-羟基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(2-羟基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(4-氟苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(3-氟苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(2-氟苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(4-甲基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(3-甲基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(2-甲基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(4-氰基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(4-氨基甲酰基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(吡啶-4-基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、6-丁基-2-(羧基甲氧基)-4-苯基喹啉-3-甲酸、2-{[6-丁基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、1-[6-丁基-4-(3-氰基苯基)喹啉-2-基]哌啶-3-甲酸、4-(6-丁基-4-苯基喹啉-2-基)吗啉-2-甲酸、1-(6-丁基-4-苯基喹啉-2-基)哌啶-3-甲酸、3-{[6-丁基-4-(3-氰基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}-2-甲基丙酸、3-{[6-丁基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2-基](甲基)氨基}-2-甲基丙酸、3-[(6-丁基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙酸、3-[(6-丁基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]丁酸、3-[(6-丁基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]丙酸、n-(6-丁基-4-(3-氰基苯基)喹啉-2-基)-n-甲基缬氨酸、2-{[4-(3-氰基苯基)-6-戊基喹啉-2-基]氧
基}乙酸、2-{[4-(3-氨基甲酰基苯基)-6-戊基喹啉-2-基]氧基}乙酸、2-{[4-(3-氰基苯基)-6-丙基喹啉-2-基]氧基}乙酸、2-{[4-(3-氨基甲酰基苯基)-6-丙基喹啉-2-基]氧基}乙酸、2-{[4-(3-氨基甲酰基苯基)-6-乙基喹啉-2-基]氧基}乙酸、2-{[6-溴-4-(3-氰基苯基)喹啉-2-基]氧基}乙酸、2-{[6-溴-4-(3-氨基甲酰基苯基)喹啉-2-基]氧基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(3-氰基苯基)喹啉-2-基]氧基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(3-氨基甲酰基苯基)喹啉-2-基]氧基}乙酸、2-{[4-(3-氰基苯基)-6-戊基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(3-氨基甲酰基苯基)-6-戊基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(3-氰基苯基)-6-丙基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(3-氨基甲酰基苯基)-6-丙基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(3-氰基苯基)-6-乙基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(3-氨基甲酰基苯基)-6-乙基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-溴-4-(3-氰基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-溴-4-(3-氨基甲酰基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(3-氰基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(3-氨基甲酰基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{2-[(6-氯-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酰胺基}乙酸、2-[甲基(6-戊基-4-苯基喹啉-2-基)氨基]乙酸、2-[甲基(4-苯基-6-丙基喹啉-2-基)氨基]乙酸、2-[(6-乙基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、1-(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸、6-己基-4-苯基-2-(哌啶-1-基)喹啉、2-[(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、1-(6-丁基-4-苯基喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸、6-丁基-4-苯基-2-(哌啶-1-基)喹啉、2-[(6-溴-4-苯基喹啉-2-基)氧基]乙酸、2-[(6-溴-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、2-[(6-戊基-4-苯基喹啉-2-基)氧基]乙酸、2-[(4-苯基-6-丙基喹啉-2-基)氧基]乙酸、2-[(6-乙基-4-苯基喹啉-2-基)氧基]乙酸、2-[(6-氯-4-苯基喹啉-2-基)氧基]乙酸、2-[(6-丁基-4-苯基喹啉-2-基)氧基]乙酸、2-[(6-丁基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、1-(6-氯-4-苯基喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸、2-[(6-氯-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]丙酸、2-[(6-氯-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、6-氯-4-苯基-2-(哌啶-1-基)喹啉、3-{[6-丁基-4-(4-氟苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}-2-甲基丙酸、2-[甲基(6-辛基-4-苯基喹啉-2-基)氨基]乙酸、2-{[6-丁基-4-(4-氟苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{甲基[6-辛基-4-(吡啶-3-基氧基)喹啉-2-基]氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(3-氟苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-[(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、2-{[4-(4-氟苯氧基)-6-辛基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(3-甲基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-[(6-丁基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、2-{[6-癸基-4-(4-氟苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-[甲基(4-苯基-6-丙基喹啉-2-基)氨基]乙酸、2-{[6-丁基-4-(4-甲基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、3-[(6-丁基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙酸、2-{[4-(4-氟苯基)-6-戊基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(3-氰基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(2-氟苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-己基-4-(吡啶-3-基氧基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(3-氟苯氧基)-6-辛基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-[甲基(6-戊基-4-苯基喹啉-2-基)氨基]乙酸、3-[(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙酸、2-{[4-(3-氰基苯基)-6-丙基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-己基-4-(吗啉-4-基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、3-{[4-(4-氟苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}-2-甲基丙酸、2-{[4-(4-氟苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、3-{[4-(3-氰基苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)
氨基}-2-甲基丙酸、2-[甲基({6-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基})氨基]乙酸、2-[甲基({6-[2-(3-甲基苯基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基})氨基]乙酸、6-己基-n-甲基-4-苯基-n-[(2h-1,2,3,4-四唑-5-基)甲基]喹啉-2-胺、2-{甲基[4-苯基-6-(2-苯基乙基)喹啉-2-基]氨基}乙酸、2-({6-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基}(甲基)氨基)乙酸、5-{[4-苯基-6-(2-苯基乙基)喹啉-2-基]甲基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮、2-({6-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基}(甲基)氨基)乙酸、2-[甲基({4-苯基-6-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹啉-2-基})氨基]乙酸、2-[甲基({4-苯基-6-[2-(喹啉-6-基)乙基]喹啉-2-基})氨基]乙酸、2-[(6-庚基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、2-[甲基({6-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基})氨基]乙酸、2-[甲基({4-苯基-6-[2-(吡啶-2-基)乙基]喹啉-2-基})氨基]乙酸、顺式-2-(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)环丙烷-1-甲酸、1-(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸、2-[甲基({4-苯基-6-[2-(嘧啶-2-基)乙基]喹啉-2-基})氨基]乙酸、2-[(6-己基-4-苯基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、2-[甲基({4-苯基-6-[2-(喹喔啉-6-基)乙基]喹啉-2-基})氨基]乙酸、5-[(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮、2-({6-[(1e)-己-1-烯-1-基]-4-苯基喹啉-2-基}(甲基)氨基)乙酸、2-{甲基[4-苯基-6-(3-苯基丙基)喹啉-2-基]氨基}乙酸、2-[甲基({4-苯基-6-[2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙基]喹啉-2-基})氨基]乙酸、2-({6-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基}(甲基)氨基)乙酸、2-({6-[2-(1,3-苯并噻唑基-2-基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基}(甲基)氨基)乙酸、2-{[6-己基-4-(吡啶-4-基)喹啉-2-基]氧基}丙酸或3-(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)丁酸。
[0218]
本发明的一个目的是利用本文所述的化合物通过作用于脂肪酸结合蛋白(fabp4)来治疗病毒病症。
[0219]
本发明的又另一个目的是一种药物组合物，该药物组合物包含本文的化合物作为活性成分与药学上可接受的稀释剂或载体组合，用于通过作用于fabp4来治疗病毒病症。在此，该药物组合物可以进一步包含另外的治疗活性剂。
[0220]
本发明的又另一个目的是一种用于通过作用于fabp4来治疗病毒病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者(优选地，人类)施用有效量的本文的化合物，包括任选地与其他治疗剂作为单(或多)剂量且同时或顺序地共同施用。
[0221]
又另一个实施例是一种用于通过向有需要的受试者(例如，人类)施用本发明的药物配制品而向所述受试者施用本发明的化合物的方法。
[0222]
又另一个实施例是一种通过混合至少一种本发明的药学上可接受的化合物和任选地一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂来制备本发明的药物配制品的方法。
[0223]
对于由通过本发明描述的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含从约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服施用的固体剂型。各种组合物的药学上可接受的载体和制造方法的实例可见于a.gennaro(编辑),remington's pharmaceutical sciences[雷明顿制药科学],第18版,(1990),麦克出版公司(mack publishing co.),宾夕法尼亚州伊斯顿。
[0224]
本发明的组合物和配制品可以作为无菌组合物和无菌配制品施用。无菌药物配制
品根据药物级无菌标准(例如，美国药典第797、1072和1211章；california business&professions code[加利福尼亚商业和职业法典]4127.7；16california code of regulations[加利福尼亚法规]1751,21code offederal regulations[美国联邦法规]21或与此类法规对应的前美国法规)进行复合或制造，其对本领域技术人员来说是已知的。
[0225]
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。作为实例，可以提及用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液或用于口服溶液、悬浮液和乳液的甜味剂和遮光剂的添加。液体形式制剂还可以包括用于鼻内施用的溶液。
[0226]
适合吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体(如惰性压缩气体，例如氮气)组合。
[0227]
已经描述了通过肺部施用来递送药物的方法。例如，美国专利号6,550,472、6,546,927、6,543,443、6,540,154、6,540,153、6,467,476、6,427,682、6,503,480、6,447,753、6,387,390、5,985,320、5,985,309、5,855,913、6,431,167、6,408,854、6,349,719、6,167,880、6,098,620、5,971,951、5,957,124、5,906,202、5,819,726、5,755,218、5,522,385、6,546,929、6,543,448、6,509,006、6,423,344、6,303,582和6,138,668各自教导了可用于肺部施用药物和/或鼻腔滴注的方法和装置。已经描述了用于促进药物穿过内皮粘膜进行转运的生物粘附剂。例如，美国专利号6,228,383教导了生物粘附脂肪酸酯用于促进药物物质穿过肺、鼻和其他组织中的粘膜进行转运的用途。渗透促进剂已经描述于例如1999年5月20日提交的美国专利申请09/315,298。渗透促进剂促进粘膜(包括肺粘膜和鼻粘膜)的渗透。本发明尤其提供了配制为用于抗病毒化合物的肺部或鼻部施用的组合物，尤其是能够减弱、减轻或预防病毒感染，并且尤其是冠状病毒的化合物。在本发明的一些实施例中，通过向有需要的患者施用本发明的抗病毒化合物来治疗病毒感染。在本发明的一些实施例中，通过向有需要的患者施用抗病毒小分子来治疗病毒感染。在根据本发明的一些实施例中，抗病毒剂通过肺部或鼻内方式向有需要的患者施用。在某些实施例中，抗病毒剂是本发明的化合物。在本发明的其他实施例中，抗病毒剂是抗病毒化合物的混合物。在某些实施例中，本发明包括本发明的分子与例如一种或多种另外的抗病毒剂的组合疗法。在本发明的一些实施例中，除了一种或多种抗病毒剂之外，本发明的组合物还包含用于肺内或鼻内施用的治疗上可接受的药剂。
[0228]
还包括的是固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用前不久被转化为液体形式制剂用于口服或肠胃外施用。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
[0229]
本发明的化合物还可以透皮递送。透皮组合物可以采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳液的形式，并且可以包含在基质或储库型的透皮贴剂中，如本领域为此目的常规剂型。
[0230]
本发明的化合物也可以皮下递送。
[0231]
该化合物可以口服或静脉内施用。
[0232]
该药物制剂可以以单位剂型。在这种形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的合适大小的单位剂量，例如，实现所希望的目的的有效量。
[0233]
根据具体应用，单位剂量的制剂中活性化合物的量可以从约1mg至约1000mg、例如从约1mg至约500mg、特别地从约1mg至约250mg、或从约1mg至约25mg变化或调节。
[0234]
所采用的实际剂量可以根据患者的需要和正治疗的病况的严重程度而变化。针对特定情况的适当剂量方案的确定是在本领域的技能内。为了方便起见，根据需要，可以在一
天内分次并且分部分施用总日剂量。
[0235]
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的施用量和施用频率将根据主治临床医生的判断来调节，该临床医生考虑了诸如患者的年龄、状况和大小以及所治疗症状的严重程度等因素。口服施用的典型推荐日剂量方案可以范围为约1mg/天至约500mg/天、优选1mg/天至200mg/天，分二至四个分剂量。
[0236]
病毒感染的治疗或预防
[0237]
本发明的化合物可用于人类和兽医学，以用于治疗或预防患者中的病毒感染。在一个实施例中，本发明的化合物是病毒复制的抑制剂。在另一个实施例中，本发明的化合物可以是流感病毒、鼻病毒或冠状病毒复制的抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗病毒感染，诸如冠状病毒。根据本发明，本发明的化合物可以向需要治疗或预防病毒感染的患者施用。
[0238]
因此，在一个实施例中，本发明提供了用于治疗患者中的病毒感染的方法，这些方法包括向患者施用有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
[0239]
本发明的化合物可用于在基于细胞的系统中抑制病毒、治疗病毒感染和/或降低病毒感染症状的似然性或严重程度，并且抑制病毒复制和/或病毒产生。例如，本发明的化合物可用于治疗在怀疑过去通过诸如空气传播、输血、体液交换等方式暴露于病毒后的病毒感染。
[0240]
在一个实施例中，病毒感染是急性呼吸道病毒感染。在另一个实施例中，病毒感染是慢性病毒感染。
[0241]
因此，在一个实施例中，本发明提供了用于治疗患者中的病毒感染的方法，这些方法包括向患者施用有效量的至少一种本发明或其药学上可接受的盐。在一个具体实施例中，所施用的量有效治疗或预防患者中的病毒感染。在另一个具体实施例中，所施用的量有效抑制患者中的病毒复制和/或病毒产生。
[0242]
在具体实施例中，病毒感染由流感病毒、冠状病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒(rsv)、副流感病毒、腺病毒、人偏肺病毒(hmpv)或人博卡病毒(hbov)引起。
[0243]
组合疗法
[0244]
在一个实施例中，本发明的一种或多种化合物与一种或多种选自以下的另外的治疗剂一起施用：干扰素、免疫调节剂、病毒复制抑制剂、反义剂、治疗性疫苗、病毒聚合酶抑制剂、核苷抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒粒子产生抑制剂、病毒进入抑制剂、病毒装配抑制剂、抗体疗法(单克隆或多克隆)以及可用于治疗rna依赖性聚合酶相关病症的任何药剂。
[0245]
在另一个实施例中，用于治疗或预防病毒感染的本发明的方法可以进一步包括一种或多种另外的治疗剂的施用。
[0246]
在一个实施例中，另外的治疗剂是抗病毒剂。
[0247]
在另一个实施例中，另外的治疗剂是免疫调节剂，诸如免疫抑制剂。
[0248]
因此，在一个实施例中，本发明提供了用于治疗患者中的病毒感染的方法，该方法包括向患者施用以下：本发明的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)至少一种不同于本发明的化合物的另外的治疗剂，其中所施用的这些量一起有效治疗或预防病毒感染。
[0249]
当向患者施用本发明的组合疗法时，该组合中的治疗剂，或药物组合物或包含治
疗剂的组合物可以以任何顺序施用，诸如例如顺序地、同时地、一起地、同步地等。此类组合疗法中的各种活性物的量可以是不同的量(不同剂量)或相同的量(相同剂量)。因此，出于非限制性说明的目的，本发明的化合物和另外的治疗剂可以以固定量(剂量)存在于单一剂量单位(例如，胶囊、片剂等)中。
[0250]
在一个实施例中，至少一种本发明的化合物在另外的治疗剂发挥其预防或治疗效果期间施用，反之亦然。
[0251]
在另一个实施例中，至少一种本发明的化合物和另外的治疗剂以当此类药剂被用作用于治疗病毒感染的单一疗法时通常采用的剂量施用。
[0252]
在另一个实施例中，至少一种本发明的化合物和另外的治疗剂以低于当此类药剂被用作用于治疗病毒感染的单一疗法时通常采用的剂量的剂量施用。
[0253]
在又一个实施例中，至少一种本发明的化合物和另外的治疗剂协同作用，并且以低于当此类药剂被用作用于治疗病毒感染的单一疗法时通常采用的剂量的剂量施用。
[0254]
在一个实施例中，至少一种本发明的化合物和另外的治疗剂存在于同一组合物中。在一个实施例中，该组合物适合口服施用。在另一个实施例中，该组合物适合静脉内施用。在另一个实施例中，该组合物适合皮下施用。在又一个实施例中，该组合物适合肠胃外施用。
[0255]
可以使用本发明的组合疗法方法来治疗或预防的病毒感染和病毒相关病症，包括但不限于以上列出的那些。
[0256]
至少一种本发明的化合物和另外的治疗剂可以叠加作用或协同作用。协同组合可以允许使用较低剂量的组合疗法的一种或多种药剂和/或较不频繁地给予组合疗法的一种或多种药剂。一种或多种药剂的较低剂量或较低施用频率可以降低疗法的毒性而不降低疗法的功效。
[0257]
在一个实施例中，施用至少一种本发明的5a化合物和另外的治疗剂可以抑制病毒感染对这些药剂的抗性。
[0258]
可用于本发明组合物和方法的另外的治疗剂的非限制性实例包括干扰素、免疫调节剂、病毒复制抑制剂、反义剂、治疗性疫苗、病毒聚合酶抑制剂、核苷抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、病毒粒子产生抑制剂、病毒进入抑制剂、病毒装配抑制剂、抗体疗法(单克隆或多克隆)以及可用于治疗rna依赖性聚合酶相关病症的任何药剂。
[0259]
在一个实施例中，另外的治疗剂是病毒蛋白酶抑制剂。
[0260]
在另一个实施例中，另外的治疗剂是病毒复制抑制剂。
[0261]
在另一个实施例中，本发明的化合物是基本上纯化的形式。
[0262]
本发明的其他实施例包括以下：
[0263]
(a)药物组合物，其包含有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0264]
(b)(a)的药物组合物，其进一步包含选自由以下组成的组的第二治疗剂：抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
[0265]
(c)(b)的药物组合物，其中抗病毒剂是选自由以下组成的组的抗病毒物质：蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂和其他病毒抑制剂。
[0266]
(d)一种药物组合，其是(i)本发明的化合物和(ii)选自由以下组成的组的第二治
疗剂：抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂；其中本发明的化合物和第二治疗剂各自以使得组合有效抑制病毒复制或疾病，或有效治疗病毒感染和/或降低病毒感染症状的似然性或严重程度的量来采用。
[0267]
(e)(d)的组合，其中抗病毒剂是选自由以下组成的组的抗病毒物质：蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂和其他病毒抑制剂。
[0268]
(f)一种在有需要的受试者中抑制病毒复制的方法，该方法包括向受试者施用有效量的本发明的化合物。
[0269]
(g)一种在有需要的受试者中治疗病毒感染和/或降低病毒感染症状的似然性或严重程度的方法，该方法包括向受试者施用有效量的本发明的化合物)。
[0270]
(h)(g)的方法，其中本发明的化合物与有效量的至少一种选自由以下组成的组的第二治疗剂组合施用：抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
[0271]
(i)(h)的方法，其中抗病毒剂是选自由以下组成的组的抗病毒物质：蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂和其他病毒抑制剂。
[0272]
(j)一种在有需要的受试者中抑制病毒复制的方法，该方法包括向受试者施用(a)、(b)或(c)的药物组合物或者(d)或(e)的组合。
[0273]
(k)一种在有需要的受试者中治疗病毒感染和/或降低病毒感染症状的似然性或严重程度的方法，该方法包括向受试者施用(a)、(b)或(c)的药物组合物或者(d)或(e)的组合。
[0274]
本发明还包括本发明的化合物在以下的用途：(i)用于，(ii)作为药物用于，或(iii)在药物的制备中用于：(a)药物，(b)抑制病毒复制或(c)治疗病毒感染和/或降低病毒感染症状的似然性或严重程度。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地与一种或多种选自抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的第二治疗剂组合采用。
[0275]
本发明的另外的实施例包括以上(a)至(k)所示的药物组合物、组合和方法以及前述段落所示的用途，其中在其中所采用的本发明的化合物是上述化合物的实施例、方面、类别、亚类或特征中的一者的化合物。在这些实施例中的所有实施例中，化合物可以任选地以适当的药学上可接受的盐或水合物的形式使用。应当理解，提及化合物将包括其现在形式以及不同形式的化合物，诸如多晶型物、溶剂化物和水合物，视情况而定。
[0276]
还应理解，以上如(a)至(k)提供的组合物和方法的实施例应当理解为包括化合物的所有实施例，包括由实施例的组合产生的此类实施例。
[0277]
实施例的详细说明
[0278]
合成方法a：
[0279]
代表性实例：2-{[4-(3-氰基苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸
[0280][0281]
将ch2cl2(50ml)中的4-己基苯胺(5g，28.24mmol)冷却至0℃，然后在室温添加丙二酸二乙酯2，搅拌2h。将反应混合物用冰淬灭，并且用饱和nahco3溶液中和。然后将所得溶液用ch2cl2(x2)萃取，然后经na2so4干燥并且浓缩。通过由快速柱色谱法进行纯化来获得5g所希望的酯酰胺产物，其用于下一步。
[0282]
将聚磷酸(50ml)中的5g酯酰胺加热至150℃并且搅拌。4h后，将反应物倒入冰中并且搅拌。30分钟后形成浅棕色固体，将其过滤并且干燥，以产生3.5g所希望的双环产物，如通过lcms和hnmr所确定。
[0283]
将15ml dmf中的双环β-酮酰胺(3.5g，14.285mmol)冷却至0℃，并且添加三乙胺(2.48ml，17.142mmol)并搅拌5min。添加comin试剂(3.78g，17.142mmol)并且将反应混合物在室温搅拌2h。然后将反应混合物倒入冰中，并且形成淡黄色固体，将该淡黄色固体过滤并且干燥，以产生3.0g所希望的产物，如通过lcms和hnmr所确定。
[0284]
将双环三氟甲磺酸酯(0.3g，0.797mmol)、3-氰基-苯基硼酸(0.177g，1.196mmol)和na2co3(0.168g，1.594mmol)添加在dmf+h2o(10ml:2ml)溶液中。使氩气鼓泡并且添加pd(dppf)cl2(0.058g，0.0797mmol)，在该时间点将反应物移动至预热的100℃油浴并且搅拌1h。用水稀释反应混合物，从而引起棕色沉淀的形成，然后将该棕色沉淀过滤并且干燥，以产生所希望的产物，如通过lcms和hnmr所确定。
[0285]
向甲苯中的三环酰胺(0.2g，0.606mmol)添加pobr3(0.52g，1.818mmol)，并且在140℃搅拌3h。将反应混合物倒入冰中，并且用etoac(x2)萃取水层。然后将有机层经na2so4干燥并且浓缩。通过快速柱色谱法进行纯化来得到所希望的溴化物产物，如通过lcms和hnmr所确定。
[0286]
向dmso(5ml)中的氰基溴化物(0.18g，0.459mmol)添加n-甲基甘氨酸(0.32g，2.295mmol)和k2co3(0.19g，1.377mmol)。然后用h2o淬灭之前，将反应混合物在100℃搅拌16h。用etoac(x2)萃取之前，将混合物用1n hcl酸化以调节至ph约6。在通过反相制备型hplc纯化之前，有机层经na2so4干燥并且浓缩，以产生2-{[4-(3-氰基苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸。
[0287]
合成方法b：
[0288]
代表性实例：2-{[4-(3-氰基苯基)-6-己基喹啉-2-基]氧基}乙酸
[0289][0290]
将ch2cl2(50ml)中的4-己基苯胺(5g，28.24mmol)冷却至0℃，然后在室温添加丙二酸二乙酯2，搅拌2h。将反应混合物用冰淬灭，并且用饱和nahco3溶液中和。然后将所得溶液用ch2cl2(x2)萃取，然后经na2so4干燥并且浓缩。通过由快速柱色谱法进行纯化来获得5g所希望的酯酰胺产物，其用于下一步。
[0291]
将聚磷酸(50ml)中的5g酯酰胺加热至150℃并且搅拌。4h后，将反应物倒入冰中并且搅拌。30分钟后形成浅棕色固体，将其过滤并且干燥，以产生3.5g所希望的双环产物，如通过lcms和hnmr所确定。
[0292]
将15ml dmf中的双环β-酮酰胺(3.5g，14.285mmol)冷却至0℃，并且添加三乙胺(2.48ml，17.142mmol)并搅拌5min。添加comin试剂(3.78g，17.142mmol)并且将反应混合物在室温搅拌2h。然后将反应混合物倒入冰中，并且形成淡黄色固体，将该淡黄色固体过滤并且干燥，以产生3.0g所希望的产物，如通过lcms和hnmr所确定。
[0293]
将双环三氟甲磺酸酯(1.0g，2.652mmol)、3-氰基-苯基硼酸(0.580g，3.978mmol)和na2co3(0.562g，5.304mmol)添加在dmf+h2o(10ml:2ml)溶液中。使氩气鼓泡并且添加pd(dppf)cl2(0.193g，0.265mmol)，在该时间点将反应物移动至预热的100℃油浴并且搅拌1h。用水稀释反应混合物，从而引起棕色沉淀的形成，然后将该棕色沉淀过滤并且干燥，以产生所希望的产物，如通过lcms和hnmr所确定。
[0294]
将dmf(5ml)中的三环酰胺(0.4g，1.212mmol)冷却至0℃，并且分批添加nah(在矿物油中60％，0.145g，3.636mmol)并且搅拌30分钟。在0℃添加溴乙酸甲酯(0.1303g，1.818mmol)，并且在移除冰浴后，将反应混合物搅拌4h。将反应物用冰淬灭，并且有机层用etoac(x2)萃取，经na2so4干燥并且通过快速柱色谱法进行浓缩来得到所希望的溴化物产物，如通过lcms和hnmr所确定。
[0295]
向etoh:h2o(5ml:1ml)中的氰基酯溴化物(0.17g，0.4096mmol)添加koh(0.07g，1.2289mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌2h。蒸发etoh后，粗反应物用1ml h2o稀释并且用1n hcl将ph调节至4，形成淡黄色沉淀，将该淡黄色沉淀干燥并且用et2o和正戊烷洗涤，以产生2-{[4-(3-氰基苯基)-6-己基喹啉-2-基]氧基}乙酸，如通过lcms和hnmr所确定。
[0296]
合成方法c：
[0297]
代表性实例：2-{[6-己基-4-(吗啉-4-基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸
[0298][0299]
将ch2cl2(50ml)中的4-己基苯胺(5g，28.24mmol)冷却至0℃，然后在室温添加2，搅拌2h。将反应混合物用冰淬灭，并且用饱和nahco3溶液中和。然后将所得溶液用ch2cl2(x2)萃取，然后经na2so4干燥并且浓缩。通过由快速柱色谱法进行纯化来获得5g所希望的酯酰胺产物，其用于下一步。
[0300]
将聚磷酸(50ml)中的5g酯酰胺加热至150℃并且搅拌。4h后，将反应物倒入冰中并且搅拌。30分钟后形成浅棕色固体，将其过滤并且干燥，以产生3.5g所希望的双环产物，如通过lcms和hnmr所确定。
[0301]
将15ml dmf中的双环β-酮酰胺(3.5g，14.285mmol)冷却至0℃，并且添加三乙胺(2.48ml，17.142mmol)并搅拌5min。添加comin试剂(3.78g，17.142mmol)并且将反应混合物在室温搅拌2h。然后将反应混合物倒入冰中，并且形成淡黄色固体，将该淡黄色固体过滤并且干燥，以产生3.0g所希望的产物，如通过lcms和hnmr所确定。
[0302]
在0℃，向ch3cn(10ml)中的双环三氟甲磺酸酯(0.5g，1.3262mmol)添加浓hcl(0.1ml，1.452mmol)，然后添加碘化钠(1.989g，13.262mmol)，并且在室温搅拌16h。用水稀释反应混合物并且用etoac(x2)萃取，经na2so4干燥并且浓缩。通过快速柱色谱法进行纯化来产生所希望的产物，如通过lcms和hnmr所确定。向nmp(1ml)中的碘酰胺(0.2g，0.5633mmol)添加吗啉(490mg，5.633mmol)和三乙胺(0.4ml，02.816mmol)。将反应混合物在160℃搅拌1h。将反应物用水稀释，并且有机层用etoac(x2)萃取，经na2so4干燥并且通过快速柱色谱法进行浓缩来得到所希望的溴化物产物，如通过lcms和hnmr所确定。
[0303]
将甲苯(3ml)中的吗啉代酰胺(0.1g，0.3184mmol)添加pobr3(0.273g，0.955mmol)，并且在140℃搅拌3h。将反应混合物倒入冰中，并且用etoac(x2)萃取水层。然后将有机层经na2so4干燥并且浓缩。通过快速柱色谱法进行纯化来得到所希望的溴化物产物，如通过lcms和hnmr所确定。
[0304]
向dmso(3ml)中的吗啉代溴化物(0.08g，0.212mmol)添加n-甲基甘氨酸甲酯(0.145g，1.063mmol)和k2co3(0.090g，0.636mmol)。然后用h2o淬灭之前，将反应混合物在
100℃搅拌16h。用etoac(x2)萃取之前，将混合物用1n hcl酸化以调节至ph约6。在通过反相制备型hplc纯化之前，有机层经na2so4干燥并且浓缩，以产生2-{[6-己基-4-(吗啉-4-基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸，如通过h-nmr和lcms所证实。
[0305]
有关合成方法的另外的信息在于2021年1月20日提交的pct/us 21/14250中得到支持，其全部内容特此通过引用以其整体并入。
[0306]
上述技术结果反映在下表1中。
[0307]
[0308]
[0309]
[0310]
[0311]
[0312]
[0313]
[0314]
[0315]
[0316]
[0317]
[0318]
[0319]
[0320]
[0321]
[0322]
[0323]
[0324]
[0325]
[0326]
[0327]
[0328]
[0329]
[0330]
[0331]
[0332]
[0333]
[0334]
[0335]
[0336]
[0337]
[0338]
[0339]
[0340]
[0341]
[0342]
[0343]
[0344]
[0345]
[0346]
[0347]
[0348][0349]
表1.
[0350]
抗病毒活性
[0351]
使用人类冠状病毒oc43作为模式病毒，针对分化的3t3-l1小鼠脂肪细胞中的冠状病毒复制测试了影响病毒复制和疾病的化合物的活性。在37℃下，在标准细胞培养箱中，将3t3-l1前脂肪细胞(atcc)在由dmem高葡萄糖(西格玛公司(sigma))、10％fbs(吉布科公司(gibco))、10u/ml青霉素和10μg/ml链霉素(p/s；吉布科公司)组成的生长培养基进行常规培养。为了诱导成脂分化，将汇合层的3t3-l1细胞与含有2μm罗格列酮、1μm地塞米松、500μm ibmx、和1μg/ml胰岛素(西格玛公司)的生长培养基一起孵育。四十八(48)小时后(在第2天)以及在第4天和第6天，用含有1μg/ml胰岛素的新鲜培养基替换细胞培养基。在第8天和第10天，用常规生长培养基更新培养基，并且省略胰岛素的添加。在第11天或第12天，在含有2％热灭活fbs和p/s的dmem中，用人类冠状病毒oc43(atcc)以每个细胞0.05tcid50(组织培养感染剂量50)的复数感染细胞。感染后一小时，用含有所示fabp4调节化合物或其中溶解有化合物的媒介物(dmso)的新鲜培养基替换细胞培养基。最终化合物浓度是10μm，并且dmso
的最终浓度是0.1％(v/v)。在感染和化合物处理的过程中，将细胞在35℃下孵育。感染后二十四小时，收集细胞培养基，以2,000g离心5分钟进行澄清，并且在-80摄氏度下冷冻，直至进一步处理。使用reed-munch方法，通过tcid50测定在mrc5细胞(atcc)中确定样品中的病毒滴度，并且计算与媒介物对照相比，在经化合物处理的细胞中病毒滴度的中值倍数减少。
[0352]
以下示出的表2描绘了fabp4调节化合物的抗病毒活性。这些化合物基于它们的抗病毒活性的大小进行归类。与媒介物对照相比，将》100倍、10倍至99倍之间和2倍至9倍之间的化合物所减少的病毒滴度分别表示为“a”、“b”和“c”。
[0353][0354][0355]
表2
[0356]
图1描绘了显示从用对应的化合物和媒介物对照(dmso)处理的细胞中获得的病毒产量的图表。更具体地，图1包括针对媒介物对照(dmso)和不同fabp4调节化合物的图表，并且包括与化合物id相关联的x轴和与以tcid50/ml为单位的病毒滴度相关联的y轴。数据显示为两个或三个生物复制的平均值(
±
标准偏差)。
[0357]
尽管本发明已经以一定程度的特殊性进行了描述，但是应当理解，本披露仅通过说明的方式进行，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以采取在部件的构造和
布置的细节上的许多改变。

技术特征：
1.一种用于治疗受试者中的病毒疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的式(i)中所述的化合物的一种或多种：或其药学上可接受的盐或酯，其中r1至r9独立地是氢、cn、cooh、conh2、b(or
a
)2(其中r
a
是h或烷基)、酸等排体、卤代、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烯基、c
1-c
10
炔基、芳基、氨基烷基、卤代烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中r2至r9中的任一者可以与毗邻的r基团键合，从而形成具有4个至10个碳原子的稠合环烷基、稠合杂环烷基、稠合芳基或稠合杂芳基环；其中所述c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烯基、c
1-c
10
炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基中的每一者未被取代或被1个、2个、3个、4个或5个取代基取代，这些取代基可以是相同的或不同的并且独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基、-c(o)烷基；-c
q-u-c
q
，其中每个q独立地是0至10，并且u是芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、o、s、so2或n(r1)(r1)中的任一者，其中每个r1独立地是氢、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烯基、c
1-c
10
炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，未被取代或被1个、2个、3个、4个或5个取代基取代，这些取代基可以是相同的或不同的并且独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基、-c(o)烷基；q是键或o；x是c、n、o或s，条件是如果x是o或s则r6是不存在的；其中“a”是由描绘的饱和或不饱和的环，并且y、t、w和z独立地是键、c、n、o或具有1个至4个碳原子的烷基或烯基；并且n是0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中以下中的至少一者：r1和r2、r2和r3、r3和r4、r4和r5、r5和r6、r7和r8或者r8和r9键合，从而形成稠合杂芳基或稠合杂环烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中r3是c
n
烷基，并且其中该n在3至8之间。4.根据权利要求1所述的化合物，其中r1是卤代。5.根据权利要求1所述的化合物，其中q包括键。
6.一种用于治疗受试者中的病毒疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的式(ii)中所述的化合物的一种或多种：或其药学上可接受的盐或酯，其中r1至r9独立地是氢、cn、cooh、conh2、b(or
a
)2(其中r
a
是h或烷基)、酸等排体、卤代、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烯基、c
1-c
10
炔基、芳基、氨基烷基、卤代烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中r2至r9中的任一者可以与毗邻的r基团键合，从而形成具有4个至10个碳原子的稠合环烷基、稠合杂环烷基、稠合芳基或稠合杂芳基环，并且其中所述c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烯基、c
1-c
10
炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基中的每一者未被取代或被1个、2个、3个、4个或5个取代基取代，这些取代基可以是相同的或不同的并且独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基、-c(o)烷基；-c
q-u-c
q
，其中每个q独立地是0至10，并且u是芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、o、s、so2或n(r1)(r1)中的任一者，其中每个r1独立地是氢、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烯基、c
1-c
10
炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，未被取代或被1个、2个、3个、4个或5个取代基取代，这些取代基可以是相同的或不同的并且独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤代、氨基、烷氧基、氰基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-烷基、-烯基、-炔基、烷氧基-、羟基、-烷基羟基、芳氧基-、-烷基(芳基)、(烷氧基烷基)氨基-、-芳基、-芳基(卤代)、-杂芳基、羟基-烷基-、羟基-芳基-、(芳基)烷基-、-s(o)
2-烷基、-s(o)
2-芳基、-c(o)烷基；q是键或o；x是c、n、o或s，条件是如果x是o或s则r6是不存在的；x是c、n、o或s；并且n是0、1、2或3。7.根据权利要求6所述的化合物，其中通过键合r7、r8或r9中的两者而形成的所述杂环烷基是8.一种用于治疗受试者中的病毒疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的式(iii)中所述的化合物的一种或多种：
氰基苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-丁基-4-(2-氟苯基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-己基-4-(吡啶-3-基氧基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[4-(3-氟苯氧基)-6-辛基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-[甲基(6-戊基-4-苯基喹啉-2-基)氨基]乙酸、3-[(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙酸、2-{[4-(3-氰基苯基)-6-丙基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、2-{[6-己基-4-(吗啉-4-基)喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、3-{[4-(4-氟苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}-2-甲基丙酸、2-{[4-(4-氟苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}乙酸、3-{[4-(3-氰基苯基)-6-己基喹啉-2-基](甲基)氨基}-2-甲基丙酸、2-[甲基({6-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基})氨基]乙酸、2-[甲基({6-[2-(3-甲基苯基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基})氨基]乙酸、6-己基-n-甲基-4-苯基-n-[(2h-1,2,3,4-四唑-5-基)甲基]喹啉-2-胺、2-{甲基[4-苯基-6-(2-苯基乙基)喹啉-2-基]氨基}乙酸、2-({6-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基}(甲基)氨基)乙酸、5-{[4-苯基-6-(2-苯基乙基)喹啉-2-基]甲基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮、2-({6-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基}(甲基)氨基)乙酸、2-[甲基({4-苯基-6-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹啉-2-基})氨基]乙酸、2-[甲基({4-苯基-6-[2-(喹啉-6-基)乙基]喹啉-2-基})氨基]乙酸、2-[(6-庚基-4-苯基喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、2-[甲基({6-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基})氨基]乙酸、2-[甲基({4-苯基-6-[2-(吡啶-2-基)乙基]喹啉-2-基})氨基]乙酸、顺式-2-(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)环丙烷-1-甲酸、1-(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸、2-[甲基({4-苯基-6-[2-(嘧啶-2-基)乙基]喹啉-2-基})氨基]乙酸、2-[(6-己基-4-苯基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)(甲基)氨基]乙酸、2-[甲基({4-苯基-6-[2-(喹喔啉-6-基)乙基]喹啉-2-基})氨基]乙酸、5-[(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮、2-({6-[(1e)-己-1-烯-1-基]-4-苯基喹啉-2-基}(甲基)氨基)乙酸、2-{甲基[4-苯基-6-(3-苯基丙基)喹啉-2-基]氨基}乙酸、2-[甲基({4-苯基-6-[2-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙基]喹啉-2-基})氨基]乙酸、2-({6-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基}(甲基)氨基)乙酸、2-({6-[2-(1,3-苯并噻唑基-2-基)乙基]-4-苯基喹啉-2-基}(甲基)氨基)乙酸、2-{[6-己基-4-(吡啶-4-基)喹啉-2-基]氧基}丙酸和3-(6-己基-4-苯基喹啉-2-基)丁酸。16.一种治疗和预防急性病毒感染的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的根据权利要求1所述的化合物。17.根据权利要求16所述的方法，其中该急性病毒感染是急性呼吸道病毒感染。18.根据权利要求17所述的方法，其中该急性呼吸道病毒感染是covid-19或严重急性呼吸道综合征(sars)疾病。19.根据权利要求16所述的方法，其中该受试者是人类。20.根据权利要求1所述的化合物，其用于预防或治疗covid-19或严重急性呼吸道综合征(sars)疾病。21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物作为活性成分。22.根据权利要求21所述的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的活性成分或药学上可接受的载体。23.一种用于治疗和预防冠状病毒或严重急性呼吸道综合征(sars)疾病的方法，该方法包括：向需要此类治疗的受试者施用有效量的根据权利要求1所述的化合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中该受试者是人类。

技术总结
本发明提供了一类与FABP4结合并且抑制细胞中的病毒复制的化合物，以及药物组合物，这些药物组合物包含该类别的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体组合以及任选地进一步与另外的治疗活性剂组合，以及这些化合物在药物中以及用于制备治疗病毒疾病的药物的用途。式I式I式I式I


技术研发人员：埃姆雷
受保护的技术使用者：新月生物科学
技术研发日：2021.07.06
技术公布日：2023/8/21