三并环类KAT6抑制剂的制作方法

三并环类kat6抑制剂
技术领域
1.本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及一类可用作kat6抑制剂的三并环类化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体的药物组合物及制剂，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体的用途。


背景技术：

2.赖氨酸乙酰转移酶(lysine acetyl transferases，kats)可催化赖氨酸在组蛋白和非组蛋白上的乙酰化。组蛋白乙酰化是控制染色体结构和基因转录的关键表观遗传调节因子，影响各种重要的细胞过程和表型。此外，许多非组蛋白的乙酰化参与一些关键的细胞过程，包括转录、dna损伤修复和信号转导等。乙酰化通过多种机制影响蛋白质功能，包括调节蛋白质稳定性、酶活性、亚细胞定位，与其他翻译后修饰的串扰以及调节蛋白质-蛋白质和蛋白质-dna的相互作用。根据序列相似性，已知的哺乳动物组蛋白乙酰转移酶分为三大类，分别是：myst家族、p300/cbp家族和与gcn5相关乙酰转移酶家族(gcn5/pcaf，也称为kat2a/kat2b)。myst家族是最大的kat家族，以酵母和哺乳动物中的创始成员命名：moz、ybf2/sas3、sas2和tip60。myst家族包括五个家族成员：kat5(tip60)、kat6a(moz或myst3)、kat6b(morf和myst4)、kat7(hbo1和myst2)以及kat8(mof和myst1)。这些成员都具有一个高保守的myst结构域，由乙酰辅酶a结合序列和一个phd型(植物同源结构域)锌指结构域组成。
3.kat6a和它的旁系同源物kat6b分别是具有2004和2073个氨基酸的蛋白质，它们有60％的氨基酸相同性和66％的相似性。kat6a和kat6b由含一个nemm结构域的n端部分、一个双phd锌指结构域、一个myst结构域，以及一个富含谷氨酸/天冬氨酸的区域和一个富含丝氨酸/蛋氨酸的区域的c端组成。其中，nemm结构域对染色质核定位具有重要作用；phd锌指结构域是底物组蛋白h3的结合区域；myst结构域使其具有hat活性；富含丝氨酸/蛋氨酸的结构域具有转录激活的活性。
4.kat6蛋白通过修饰组蛋白赖氨酸残基调节染色质组织，在基因表达调控中发挥关键作用。kat6a组蛋白乙酰转移酶(hat)被证明是组蛋白h3的赖氨酸残基乙酰化(h3k9、h3k23)所必需的，kat6b也被证明是体内h3k23正常乙酰化所必需的。值得强调的是，这些组蛋白修饰与转录活性的基因相关。除乙酰化外，还发现kat6a和kat6b也会影响组蛋白的其他酰化，包括巴豆酰化、丙酰化丁酰化和丙酰化。kat6a和kat6b通过与brpf1/2/3和其他两种蛋白质ing4/5和meaf6形成复合物进行h3k23乙酰化。
5.kat6a是急性髓系白血病复发性染色体易位的靶点，并且在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌和食道癌中局部扩增。除此之外，kat6b染色体易位已在多种癌症中得到鉴定，并且在乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、膀胱癌和肺癌中被局部扩增。因此，kat6抑制剂在治疗癌症或其它相关疾病方面具有较大潜力，且目前尚无该靶点小分子抑制剂上市，开发高效低毒的kat6抑制剂具有重要的临床意义。


技术实现要素：

6.本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对kat6具有良好抑制作用的化合物。进一步的，该类化合物可用于制备治疗和/或预防由kat6所介导的疾病或相关疾病的药物。
7.本发明的技术方案如下：
8.在一方面，本发明提供了如下通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，
[0009][0010]
其中，
[0011]
表示单键或双键；当表示单键时，x1、x2分别独立地选自c、ch或n；当表示双键时，x1、x2均为c；
[0012]
x3选自cr2或n；
[0013]
l1选自-cr3r3’-、-n(r4)-、-o-、-s-、-c(o)-、-s(o)-或-s(o)
2-；
[0014]
l2选自-cr5r5’-、-n(r7)-或不存在；
[0015]
环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-4个q1取代的如下基团：3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
[0016]
每一q1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、氰基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷氧基、氨基c
1-6
烷氧基、氰基c
1-6
烷氧基、-(ch2)
m-3-10元环烷基、-(ch2)
m-3-10元杂环烷基、-(ch2)
m-5-10元杂芳基或-(ch2)
m-6-10元芳基；
[0017]
环b选自任选被1-4个q2取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
[0018]
每一q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-2个r6取代的如下基团：c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、-(ch2)
m-3-10元环烷基、-(ch2)
m-3-10元杂环烷基、-(ch2)
m-5-10元杂芳基、-(ch2)
m-6-10元芳基；
[0019]
r1选自任选被1-4个q3取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷氧基-c
1-6
烷基、-(ch2)
m-3-10元环烷基、-(ch2)
m-3-10元杂环烷基、-(ch2)
m-5-10元杂芳基或-(ch2)
m-6-10元芳基；每一q3分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、氰基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷氧基、氨基c
1-6
烷氧基、氰基c
1-6
烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
[0020]
r2选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、氰基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷氧基、氨基c
1-6
烷氧基、氰基c
1-6
烷氧基、-(ch2)
m-3-10元环烷基、-(ch2)
m-3-10元杂环烷基、-(ch2)
m-5-10元杂芳基或-(ch2)
m-6-10元芳基；
[0021]
r3、r3’
、r4、r5、r5’
、每一r6、r7分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧
基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、氰基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷氧基、氨基c
1-6
烷氧基或氰基c
1-6
烷氧基；
[0022]
每一m分别独立地选自0、1、2、3或4。
[0023]
在某些实施方案中，前述通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中，
[0024]
表示单键或双键；当表示单键时，x1、x2分别独立地选自c、ch或n；当表示双键时，x1、x2均为c；
[0025]
x3选自cr2或n；
[0026]
l1选自-cr3r3’-、-n(r4)-、-o-或-s-；
[0027]
l2选自-cr5r5’-、-n(r7)-或不存在；
[0028]
环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-4个q1取代的如下基团：5-8元环烷基、5-8元杂环烷基、5-8元杂芳基或苯基；
[0029]
每一q1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、氨基c
1-4
烷基、氰基c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、羟基c
1-4
烷氧基、氨基c
1-4
烷氧基、氰基c
1-4
烷氧基、-(ch2)
m-3-6元环烷基、-(ch2)
m-3-6元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；
[0030]
环b选自任选被1-4个q2取代的3-6元环烷基、3-10元杂环烷基(优选3-6元杂环烷基)、5-10元杂芳基(优选5-8元杂芳基)或苯基；
[0031]
每一q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-2个r6取代的如下基团：c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、-(ch2)
m-3-6元环烷基、-(ch2)
m-3-6元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；
[0032]
r1选自任选被1-4个q3取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷氧基-c
1-4
烷基、-(ch2)
m-5-8元环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；
[0033]
每一q3分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、氨基c
1-4
烷基、氰基c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、羟基c
1-4
烷氧基、氨基c
1-4
烷氧基、氰基c
1-4
烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-8元杂芳基或苯基；
[0034]
r2选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、氨基c
1-4
烷基、氰基c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、羟基c
1-4
烷氧基、氨基c
1-4
烷氧基、氰基c
1-4
烷氧基、-(ch2)
m-3-8元环烷基、-(ch2)
m-3-8元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；
[0035]
r3、r3’
、r4、r5、r5’
、每一r6、r7分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、氨基c
1-4
烷基、氰基c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、羟基c
1-4
烷氧基、氨基c
1-4
烷氧基或氰基c
1-4
烷氧基；
[0036]
每一m分别独立地选自0、1、2、3或4。
[0037]
在某些实施方案中，环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-3个q1取代的如下基团：5-7元环烷基、5-7元杂环烷基、5-7元杂芳基或苯基；每一q1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、氨基c
1-4
烷基、氰基c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、羟基c
1-4
烷氧基、氨基c
1-4
烷氧基、氰基c
1-4
烷氧基、-(ch2)
m-3-6元环烷基、-(ch2)
m-3-6元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基。
[0038]
在某些实施方案中，环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-3个q1取代的如下基团：5-7元环烷基或5-7元杂环烷基；每一q1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、氨基c
1-4
烷基、氰基c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、羟基c
1-4
烷氧基、氨基c
1-4
烷氧基、氰基c
1-4
烷氧基、-(ch2)
m-3-6元环烷基、-(ch2)
m-3-6元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基。
[0039]
在某些实施方案中，每一q1分别独立地选自卤素、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基。
[0040]
在某些实施方案中，环b选自任选被1-4个q2取代的3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基；每一q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-2个r6取代的如下基团：c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、-(ch2)
m-3-6元环烷基、-(ch2)
m-3-6元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基。
[0041]
在某些实施方案中，环b选自任选被1-3个q2取代的5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基；每一q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-2个r6取代的如下基团：c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、-(ch2)
m-3-6元环烷基、-(ch2)
m-3-6元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基。
[0042]
在某些实施方案中，每一q2分别独立地选自卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷基或卤代c
1-4
烷氧基。
[0043]
在某些实施方案中，r1选自任选被1-3个q3取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷氧基-c
1-2
烷基、-(ch2)
m-5-6元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；每一q3分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、氨基c
1-4
烷基、氰基c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、羟基c
1-4
烷氧基、氨基c
1-4
烷氧基、氰基c
1-4
烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基。
[0044]
在某些实施方案中，r2选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、氨基c
1-4
烷基、氰基c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、羟基c
1-4
烷氧基、氨基c
1-4
烷氧基或氰基c
1-4
烷氧基。
[0045]
在某些实施方案中，r3、r3’
、r4、r5、r5’
、每一r6、r7分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或卤代c
1-4
烷氧基。
[0046]
在某些实施方案中，r3、r3’
、r4、r5、r5’
、每一r6、r7分别独立地选自氢、卤素、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或卤代c
1-4
烷氧基。
[0047]
在某些实施方案中，前述通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中，
[0048]
表示单键或双键；当表示单键时，x1、x2分别独立地选自c或n；当表示双键时，x1、x2均为c；
[0049]
x3选自cr2或n；
[0050]
l1选自-cr3r3’-、-n(r4)-、-o-或-s-；
[0051]
l2选自-cr5r5’-、-n(r7)-或不存在；
[0052]
环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-2个q1取代的如下基团：
[0053][0054][0055]
每一q1分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(ch2)
m-3-6元环烷基、-(ch2)
m-3-6元杂环烷基、-(ch2)
m-5-6元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；
[0056]
环b选自任选被1-3个q2取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、噻喃基、噁嗪基、吲唑基或喹啉基；
[0057]
每一q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-2个r6取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-(ch2)
m-环丙基、-(ch2)
m-环丁基、-(ch2)
m-环戊基、-(ch2)
m-环己基、-(ch2)
m-氧杂环丙基、-(ch2)
m-氧杂环丁基、-(ch2)
m-四氢呋喃基、-(ch2)
m-氮杂环丁基、-(ch2)
m-吡咯烷基、-(ch2)
m-吡唑烷基、-(ch2)
m-哌啶基、-(ch2)
m-哌嗪基、-(ch2)
m-吡嗪基、-(ch2)
m-吡咯基、-(ch2)
m-吡唑基、-(ch2)
m-咪唑基、-(ch2)
m-吡啶基、-(ch2)
m-嘧啶基、-(ch2)
m-哒嗪基或-(ch2)
m-苯基；
[0058]
r1选自任选被1-3个q3取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷氧基甲基、c
1-4
烷氧基乙基、-(ch2)
m-吡嗪基、-(ch2)
m-吡咯基、-(ch2)
m-咪唑基、-(ch2)
m-吡唑基、-(ch2)
m-1,2,3-三氮唑基、-(ch2)
m-1,2,4-三氮唑基、-(ch2)
m-吡啶基、-(ch2)
m-嘧啶基、-(ch2)
m-哒嗪基、-(ch2)
m-呋喃基、-(ch2)
m-噻吩基、-(ch2)
m-噁唑基、-(ch2)
m-吡喃基、-(ch2)
m-噻喃基或-(ch2)
m-苯基；
[0059]
每一q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、一氟甲氧基、二氟
甲氧基、三氟甲氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基或吡咯烷基；
[0060]
r2选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0061]
r3、r3’
、r4、r5、r5’
、每一r6、r7分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0062]
每一m分别独立地选自0、1或2。
[0063]
在某些实施方案中，前述通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中，
[0064]
表示单键或双键；当表示单键时，x1、x2分别独立地选自c或n；当表示双键时，x1、x2均为c；
[0065]
x3选自cr2或n；
[0066]
l1选自-ch
2-、-nh-、-o-或-s-；
[0067]
l2选自-ch
2-、-n(r7)-或不存在；
[0068]
环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-2个q1取代的如下基团：
[0069][0070][0071]
每一q1分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0072]
环b选自任选被1-3个q2取代的环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲唑基或喹啉基；
[0073]
每一q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-2个r6取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
[0074]
r1选自任选被1-3个q3取代的c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷氧基甲基、c
1-4
烷氧基乙基、-(ch2)
m-吡咯基、-(ch2)
m-咪唑基、-(ch2)
m-吡唑基、-(ch2)
m-1,2,3-三氮唑基或-(ch2)
m-1,2,4-三氮唑基；
[0075]
每一q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基或吡咯烷基；
[0076]
r2选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0077]
每一r6、r7分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0078]
每一m分别独立地选自0、1或2。
[0079]
在某些实施方案中，r1选自任选被1-3个q3取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、-(ch2)
m-吡咯基、-(ch2)
m-咪唑基或-(ch2)
m-吡唑基。
[0080]
在某些实施方案中，通式(i)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，进一步具有如下通式(ii)所示的结构：
[0081][0082]
其中，t选自0、1或2；
[0083]
环b选自任选被1-3个q2取代的5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或苯基；
[0084]
每一q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-2个r6取代的如下基团：c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、-(ch2)
m-3-6元环烷基、-(ch2)
m-3-6元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；
[0085]
x1、x2、x3、l2、环a、q1、q3、r2、m、r5、r5’
、r6、r7、如前文任一方案所述。
[0086]
在某些实施方案中，通式(i)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，进一步具有如下通式(ii-1)所示的结构：
[0087][0088]
其中，t选自0、1或2；
[0089]
环b选自任选被1-3个q2取代的5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或苯基；
[0090]
每一q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-2个r6取代的如下基团：c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、-(ch2)
m-3-6元环烷基、-(ch2)
m-3-6元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；
[0091]
x1、x2、l2、环a、q1、q3、r2、m、r5、r5’
、r6、r7、如前文任一方案所述。
[0092]
在某些实施方案中，前述通式(i)、通式(ii)或通式(ii-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中，
[0093]
环b选自任选被1-3个q2取代的环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲唑基或喹啉基；
[0094]
每一q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0095]
x1、x2、l2、环a、q1、q3、r2、r7、m、t、如前文任一方案所述。
[0096]
在某些实施方案中，环b选自任选被1-3个q2取代的环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、苯基或吲哚基。
[0097]
在某些实施方案中，前述通式(i)、通式(ii)或通式(ii-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中，
[0098]
表示单键或双键；当表示单键时，x1、x2分别独立地选自c或n；当表示双键时，x1、x2均为c；
[0099]
l2选自-ch
2-、-nh-或不存在；
[0100]
环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-2个q1取代的如下基团：
[0101][0102]
每一q1分别独立地选自卤素、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基；
[0103]
每一q2分别独立地选自卤素、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基；
[0104]
每一q3分别独立地选自卤素、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基；
[0105]
r2选自氢、卤素、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基。
[0106]
在某些实施方案中，前述通式(i)、通式(ii)或通式(ii-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中，
[0107]
每一q1分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0108]
每一q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0109]
每一q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0110]
r2选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
[0111]
在某些实施方案中，通式(i)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，进一步具有如下通式(iii)所示的结构：
[0112][0113]
其中，s选自0、1、2或3；t选自0、1或2；
[0114]
x1、x2、l2、环a、q1、q2、q3、r2、r6、r7、m、如前文任一方案所述。
[0115]
在某些实施方案中，通式(i)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，进一步具有如下通式(iii-1)所示的结构：
[0116][0117]
其中，s选自0、1、2或3；t选自0、1或2；
[0118]
x1、x2、l2、环a、q1、q2、q3、r2、r6、r7、m、如前文任一方案所述。
[0119]
在某些实施方案中，环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-2个q1取代的如下基团：
[0120][0121]
在某些实施方案中，环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-2个q1取代的如下基团：
[0122][0123]
在某些实施方案中，环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-2个q1取代的如下基团：
[0124][0125]
在某些实施方案中，每一q1分别独立地选自卤素、c
1-4
烷基或c
1-4
卤代烷基；优选地，每一q1分别独立地选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
[0126]
在某些实施方案中，l2不存在。
[0127]
在某些实施方案中，每一q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
[0128]
在某些实施方案中，每一q2分别独立地选自氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
[0129]
在某些实施方案中，每一q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
[0130]
在某些实施方案中，r2选自氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
[0131]
在某些实施方案中，r2为氢。
[0132]
在某些实施方案中，r3、r3’
、r4、r5、r5’
分别独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
[0133]
在某些实施方案中，每一r6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基。
[0134]
在某些实施方案中，r7为氢或c
1-4
烷基。
[0135]
在某些实施方案中，t为0。
[0136]
本发明中各技术方案之间可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案同样包括在本发明的范围之内。
[0137]
在某些实施方案中，前述通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，选自如下化合物：
[0138]
[0139]
[0140][0141]
在另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，含有前述通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂等。
[0142]
在本发明的某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
[0143]
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。
[0144]
在另一方面，本发明还涉及前述通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体在制备预防和/或治疗由kat6所介导的疾病及相关疾病的药物中的用途，所述药物可与一种或多种其他药物联用以预防或治疗由kat6所介导的疾病及相关病症。所述疾病及相关病症选自癌症或良性肿瘤，所述癌症包括原位癌和转移的癌症。进一步的，所述癌症包括但不限于肺癌(小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、胶质瘤或肉瘤等。
[0145]
在某些实施方案中，所述kat6为kat6a和/或kat6b。
[0146]
在某些实施方案中，所述癌症为乳腺癌、前列腺癌、肺癌(小细胞肺癌、非小细胞肺癌)；在某些实施方案中，所述乳腺癌为er
+
乳腺癌；在某些实施方案中，所述乳腺癌为er
+
/her2-乳腺癌。在某些实施方案中，所述肺癌为非小细胞肺癌。其中，er+乳腺癌为雌激素受体阳性乳腺癌；her2-乳腺癌为人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌。
[0147]
进一步的，本发明还涉及前述通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物可与一种或多种药物联用以治疗及/或预防由kat6所介导的疾病及相关病症。
[0148]
在另一方面，本发明涉及前述通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的药物可以单独给药，或者与一种或多种第二治疗活性剂联合使用，所述第二治疗活性剂与本技术的kat6抑制剂化合物组合用于治疗和/或预防由kat6所介导的疾病和相关病症。因此，在某些实施方案中，所述的药物组合物还含有一种或多种第二治疗活性剂。在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、反义dna或rna、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素a受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制
剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、细胞毒素、抗激素、抗雄激素、hmg-coa还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
[0149]
在某些实施方案中，待组合的各成分(例如，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物、其立体异构体与第二治疗活性剂)可同时给药或依次顺序地分开用药。例如，可以在施用本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体之前、同时或之后，施用第二治疗活性剂。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
[0150]
在另一方面，本发明涉及前述通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的药物可以联合放射疗法或化学疗法使用用于治疗癌症或良性肿瘤。
[0151]
在另一方面，本发明还提供了一种治疗由kat6介导的疾病及相关病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，前述制剂或药物组合物；所述由kat6介导的疾病及相关病症如上定义。
[0152]
所述的“有效量”是指能够减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
[0153]
【定义和一般术语】
[0154]
在本技术的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构为准。
[0155]
在本技术中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本技术所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本技术所提供的术语的定义和解释为准。
[0156]
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0157]
本发明所述的“c
1-6
烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“c
1-4
烷基”、“c
1-3
烷基”、“c
1-2
烷基”、“c
2-6
烷基”、“c
2-5
烷基”、“c
2-4
烷基”、“c
2-3
烷基”、“c
3-6
烷基”、“c
3-5
烷基”、“c
3-4
烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基(丙基)、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“c
1-4
烷基”指c
1-6
烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
[0158]
本发明所述的“c
1-6
烷氧基”是指“c
1-6
烷基-o
‑”
，所述的“c
1-6
烷基”如前文所定义。本发明所述的“c
1-4
烷氧基”是指“c
1-4
烷基-o
‑”
，所述的“c
1-4
烷基”如前文所定义。
[0159]
本发明所述的“c
1-6
烷氧基-c
1-6
烷基”是指“c
1-6
烷基-o-c
1-6
烷基”，本发明所述的“c
1-4
烷氧基-c
1-4
烷基”是指“c
1-4
烷基-o-c
1-4
烷基”，所述的“c
1-6
烷基、c
1-4
烷基”如前文所定义。
[0160]
本发明所述的“羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、羧基c
1-6
烷基”是指c
1-6
烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基、卤素或羧基所取代。所述的“c
1-6
烷
基”如前文所定义。
[0161]
本发明所述“羟基c
1-6
烷氧基、氨基c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基”是指“c
1-6
烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
[0162]
本发明所述的“c
1-6
烷基氨基、c
1-6
烷氧基氨基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷硫基羰基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基酰胺基、二(c
1-6
烷基)氨基、二(c
1-6
烷基)氨基羰基”分别是指c
1-6
烷基-nh-、c
1-6
烷基-o-nh-、c
1-6
烷基-c(o)-、c
1-6
烷氧基-c(o)-、c
1-6
烷硫基-c(o)-、c
1-6
烷基-s(o)
2-、c
1-6
烷基-c(o)-nh-、
[0163][0164]
本发明所述的“6-10元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
[0165]
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
[0166]
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
[0167]
本发明所述的“5-10元杂芳基”包括“5-8元单环杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
[0168]
本发明所述的“5-8元单环杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单环杂芳基”包括例如“5-7元单环杂芳基”、“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
[0169]
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”，“含1-2个杂原子的9-10元稠杂芳基，所述杂原子选自氮、氧或硫”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
[0170]
本发明所述的“3-10元环烷基”包括“3-7元单环环烷基”和“8-10元稠环环烷基”。
[0171]
本发明所述的“3-7元单环环烷基”是指含有3-7个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，包括“3-6元单环环烷基”，“5-6元单环环烷基”，具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己烯等。
[0172]
本发明所述的“8-10元稠环环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，其实例包括但不限于：例包括但不限于：等。
[0173]
本发明所述的“3-8元环烷基”指“3-10元环烷基”中的含有3-8个环碳原子的具体实例。
[0174]
本发明所述的“3-10元杂环基”包括“3-7元单杂环基”和“8-10元稠杂环基”。
[0175]
本发明所述的“3-7元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-7个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-7元单杂环基”包括“3-7元饱和单杂环基”和“3-7元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1个氮原子。所述“3-7元单杂环基”优选“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”等。例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“3-7元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2h-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3h-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2h-1,2-噁嗪基、4h-1,2-噁嗪基、6h-1,2-噁嗪基、4h-1,3-噁嗪基、6h-1,3-噁嗪基、4h-1,4-噁嗪基、4h-1,3-噻嗪基、6h-1,3-噻嗪基、2h-吡喃基、2h-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2h-吡喃基等。
[0176]
本发明所述“8-10元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限于“8-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”等；所述“8-10元稠杂环基”具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗
啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2h-色原烯基、2h-色原烯-2-酮基、4h-色烯基、4h-色烯-4-酮基、4h-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1h-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1h-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4h-1,3-苯并噁嗪基等。
[0177]
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成c＝o、n＝o、s＝o或so2的结构。
[0178]
本发明所述的“l2不存在”是指磺酰基直接与环b连接。
[0179]
本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-cooh、-oh、-so3h等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-nh2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
[0180]
本发明所述的“氘代物”是指化合物结构中的一个或多个1h被2h(也被表示为“d”)取代所形成的结构。
[0181]
本发明所述的“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
[0182]
本发明所述的“剂型”指将药物制成的适用于临床使用的形式，包括但不限于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，更优选散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
[0183]
发明的有益效果
[0184]
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的kat-6抑制活性，能够治疗kat-6介导的疾病及相关疾病；
[0185]
(2)本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有良好的药代动力学性质，作用更持久，生物利用度高；
[0186]
(3)本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有良好的安全性；
[0187]
(4)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定。
具体实施方式
[0188]
以下通过具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所能实现的技术均属于本发明的范围。
[0189][0190]
1本发明的化合物的制备实施例
[0191]
中间体1：5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺的制备
[0192][0193][0194]
1. 4-溴-2-氟-6-羟基苯甲腈的制备(1b)
[0195]
将4-溴-2,6-二氟苯甲腈(21.8g,100.0mmol)加入乙腈(500ml)中，加入乙酸钾(10.8g,110.0mmol)和18-冠醚-6(29.1g,110.0mmol)，将反应物置于90℃反应16小时后，体系加水淬灭，用乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，经正相纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)得目标化合物18.2g，收率：84.3％。
[0196]
2. 2-(烯丙基氧基)-4-溴-6-氟苯甲腈的制备(1c)
[0197]
将4-溴-2-氟-6-羟基苯甲腈(24.8g,114.8mmol)加入n,n-二甲基甲酰胺(260ml)中，加入碳酸钾(15.1g,109.3mmol)和溴丙烯(13.3g,110.0mmol)后，将混合物置于40℃反应6小时。体系加水淬灭，用乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，经正相纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:9)得目标化合物26g，收率：88.4％。
[0198]
3. 3-烯丙基-4-溴-6-氟-2-羟基苯甲腈的制备(1e)
[0199]
将2-(烯丙基氧基)-4-溴-6-氟苯甲腈(5.6g，21.9mmol)溶于1,2-二氯苯(30ml)中，将混合物置于微波200℃下反应2小时。将反应液浓缩旋干，经正相纯化(乙酸乙酯:石油
醚＝1:9)得目标化合物4.7g，收率：83.9％。
[0200]
4. 4-溴-6-氟-2-羟基-3-(3-羟丙基)苯甲腈的制备(1f)
[0201]
0℃下，将3-烯丙基-4-溴-6-氟-2-羟基苯甲腈(4.0g,15.6mmol)加入四氢呋喃(50ml)中，加入硼烷四氢呋喃溶液(1m,17.2ml)，继续反应1小时，加入双氧水(35％wt,4ml)和饱和碳酸氢钠溶液(4ml)，后将混合物置于10℃下反应16小时。体系加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用稀盐酸调节ph至2左右，再用乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，经正相纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得目标化合物2.2g，收率：51.4％。
[0202]
5. 5-溴-7-氟色满-8-碳腈的制备(1g)
[0203]
0℃下，将4-溴-6-氟-2-羟基-3-(3-羟丙基)苯甲腈(2.2g,8.0mmol)和三苯基膦(2.1g,8.0mmol)加入四氢呋喃(80ml)中，滴加加入偶氮二甲酸二乙酯(1.4g,8.0mmol)，后继续搅拌30分钟。体系加水淬灭，用乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，正相纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得目标化合物2.0g，收率：97.3％。
[0204]
6. 8-氰基-7-氟色满-5-羧酸甲酯的制备(1h)
[0205]
将5-溴-7-氟色满-8-碳腈(2.3g,9.0mmol)加入n,n-二甲基乙酰胺(56ml)和甲醇(20ml)中，加入三乙胺(4.6g,45.5mmol)，在一氧化碳氛围中，90℃下反应16小时。反应完毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)，得目标化合物1.8g，产率：85.2％。
[0206]
7. 7-氟-5-(羟甲基)色满-8-碳腈的制备(1i)
[0207]
将8-氰基-7-氟色满-5-羧酸甲酯(1.8g,7.7mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，加入硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2m,7.7ml,15.4mmol)，加毕，70℃反应3小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得目标化合物1.5g，产率：94.6％。
[0208]
8. 5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-7-氟色满-8-碳腈的制备(1j)
[0209]
将7-氟-5-(羟甲基)色满-8-碳腈(1.4g,6.8mmol)加入乙腈(70ml)中，加入1-(甲磺酰基)-1h-吡唑(1.2g,8.2mmol)和碳酸铯(2.7g,8.3mmol)，70℃反应2小时。反应完毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物1.6g，收率92.0％。
[0210]
9. 5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺的制备(int-1)
[0211]
20℃下，将5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-7-氟色满-8-碳腈(310mg,1.2mmol)加入n,n-二甲基甲酰胺(35ml)中，加入叔丁醇钾(404mg,3.6mmol)，继续搅拌1小时，加入乙酰氧肟酸(270mg,3.6mmol)，置于45℃反应16小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，经硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物60mg，收率18.4％。
[0212]
中间体2：4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃[7,6-d]异恶唑-8-胺的制备
[0213][0214]
1. 4-溴-6-氟-2-羟基-3-(2-氧乙基)苯甲腈的制备(2b)
[0215]
将3-烯丙基-4-溴-6-氟-2-羟基苯甲腈(2.0g,7.8mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，降温至0℃，加入二水合锇酸钾(52mg,0.16mmol)的水(20ml)溶液，搅拌30分钟，加入高碘酸钠(4.2g,19.6mmol)的水(20ml)溶液。20℃下反应0.5小时。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)萃取，浓缩经正相纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)得目标化合物1.5g，收率：74.4％。
[0216]
2. 4-溴-6-氟-2-羟基-3-(2-羟乙基)苯甲腈的制备(2c)
[0217]
将4-溴-6-氟-2-羟基-3-(2-氧乙基)苯甲腈(1.5g,5.8mmol)溶于甲醇(30ml)中，降温至0℃，加入硼氢化钠(442mg,11.6mmol)，继续反应1小时，加入水(5ml)淬灭，浓缩，用稀盐酸调节ph至2左右，再用乙酸乙酯萃取(30ml)，浓缩，经正相纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)得目标化合物1.0g，收率：66.1％。
[0218]
3. 4-溴-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈的制备(2d)
[0219]
将4-溴-6-氟-2-羟基-3-(2-羟乙基)苯甲腈(1.5g,5.8mmol)和三苯基膦(1.6g,6.1mmol)加入四氢呋喃(50ml)中，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.1g,6.3mmol)，后继续搅拌1小时。体系加水淬灭，用乙酸乙酯(30ml)萃取有机相，浓缩，正相纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:9)，得目标化合物1.3g，收率：93.1％。
[0220]
4. 7-氰基-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯的制备(2e)
[0221]
将4-溴-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈(1.3g,5.4mmol)加入n,n-二甲基乙酰胺(15ml)和甲醇(5ml)中，加入pd(dppf)cl2(390mg,0.53mmol)和三乙胺(1.6g,15.8mmol)，用一氧化碳换气3次，在一氧化碳氛围中，90℃下反应16小时。反应完毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯(30ml)萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得目标化合物1.0g，产率：84.2％。
[0222]
5. 6-氟-4-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈的制备(2f)
[0223]
将7-氰基-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯(1.0g,4.5mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，加入硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2m,4.6ml,9.2mmol)，加毕，70℃反应3小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯(30ml)萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)，得目标化合物700mg，产率：80.1％。
[0224]
6. 4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈的制备(2g)
[0225]
将6-氟-4-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈(700mg,3.6mmol)加入乙腈(30ml)中，加入1-(甲磺酰基)-1h-吡唑(640mg,4.4mmol)和碳酸铯(1.5g,4.6mmol)，70℃反应2小时。反应完毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯(30ml)萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得目标化合物700mg，收率：79.4％。
[0226]
7. 4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃[7,6-d]异恶唑-8-胺的制备(int-2)
[0227]
将4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈(300mg,1.2mmol)溶于乙腈(30ml)/水(3ml)中，加入四甲基胍(852mg,7.2mmol)和乙酰氧肟酸(280mg,3.7mmol)，置于100℃反应40小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯(30ml)萃取，有机相浓缩，经硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)，粗品用c18柱纯化(甲醇/水＝0～60％)得目标化合物50mg，收率：15.8％。
[0228]
中间体3：4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃[7,6-d]异恶唑-8-胺的制备
[0229][0230]
1. 4-溴-6-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈的制备(3b)
[0231]
0℃下，于4-溴-6-氟-2-羟基-3-(2-羟丙基)苄腈(3.5g,12.8mmol)和三苯基膦(5.1g,19.4mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液中，滴加加入偶氮二甲酸二乙酯(3.4g,19.5mmol)，后继续搅拌30分钟。体系加水淬灭，用乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，经正相纯化(乙酸乙酯:石油醚＝10％)得目标化合物2.5g，收率76.4％。
[0232]
2. 7-氰基-6-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯的制备(3c)
[0233]
于4-溴-6-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈(2.3g,9.0mmol)的n,n-二甲基乙酰胺(20ml)和甲醇(20ml)溶液中，加入三乙胺(1.8g,17.8mmol)和pd(dppf)cl2(700mg,0.96mmol)，在一氧化碳氛围中，90℃下反应16小时。反应完毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，经硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝10％)得目标化合物1.8g，收率85.2％。
[0234]
3. 6-氟-4-(羟甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈的制备(3d)
[0235]
于7-氰基-6-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯(1.7g,7.2mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，加入硼氢化锂(320mg,14.7mmol)，加毕，20℃反应1小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得目标化合物1.3g，收率86.8％。
[0236]
4. 4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-6-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈的制备(3e)
[0237]
于6-氟-4-(羟甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈(1.2g,5.8mmol)的乙腈(100ml)溶液中，加入1-(甲磺酰基)-1h-吡唑(1.0g,6.8mmol)和碳酸铯(2.6g,8.0mmol)，70℃反应2小时。反应完毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物1.3g，收率87.2％。
[0238]
5. 4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃[7,6-d]异恶唑-8-胺的
制备(int-3)
[0239]
20℃下，于4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-6-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲腈(1.2g,4.7mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(50ml)和水(5ml)溶液中，加入碳酸钾(2.6g,18.8mmol)和乙酰氧肟酸(1.4g,18.6mmol)，置于45℃反应16小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(meoh:dcm＝10％)得目标化合物1.1g，收率87.3％。
[0240]
中间体4：5-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺的制备
[0241][0242]
1. 7-氟-5-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)色满-8-甲腈的制备(4b)
[0243]
将5-溴-7-氟色满-8-甲腈(700mg,2.8mmol)、2-(四氢-2h-吡喃-2-氧基)乙基三氟硼酸钾(991mg,4.2mmol)、醋酸钯(94mg,0.42mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(150mg,0.42mmol)和碳酸铯(2.7g，8.4mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)和水(5ml)中，氮气置换，升温至100℃下反应12小时。反应完毕，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，旋干，经硅胶柱层析提纯(pe:ea＝2:1)，得目标化合物840mg，收率98.4％。
[0244]
2. 7-氟-5-(2-羟基乙基)色满-8-甲腈的制备(4c)
[0245]
30℃下，将7-氟-5-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)色满-8-甲腈(816mg,2.7mmol)、一水合对甲苯磺酸(608mg,3.2mmol)溶于meoh(30ml)中，搅拌30min后，检测反应结束。减压浓缩，硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得标题化合物580mg，收率：97.2％。
[0246]
3. 7-氟-5-(2-甲氧基乙基)色满-8-甲腈的制备(4d)
[0247]
将7-氟-5-(2-羟基乙基)色满-8-甲腈(500mg,2.3mmol)溶于dmf(20ml)，加入nah(184mg,4.6mmol)，0℃反应30min，滴入碘甲烷(483mg,3.4mmol)，反应5h。lcms检测反应结束。水洗，乙酸乙酯萃取，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:5)得标题化合物167mg，收率：30.9％。
[0248]
4. 5-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺的制备(int-4)
[0249]
将7-氟-5-(2-甲氧基乙基)色满-8-甲腈(100mg,0.43mmol)、乙酰氧肟酸(124mg,1.7mmol)、碳酸钾(235mg,1.7mmol)溶于dmf(10ml)和h2o(1ml)中，70℃下反应40h。lcms检测反应结束。水洗，乙酸乙酯萃取，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得标题化合物70mg，收率：66.3％。
[0250]
中间体5：5-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺的制备
[0251][0252]
1. 4-甲氧基-1-(甲磺酰基)-1h-吡唑的制备(5b)
[0253]
0℃下，向4-甲氧基-1h-吡唑(100mg,1.0mmol)的dcm(5ml)溶液加入三乙胺(304mg,3.0mmol)和甲基磺酰氯(138mg,1.2mmol)，25℃反应2h，tlc(pe:ea＝2:1)显示反应完毕，反应液用水稀释，dcm萃取，有机相旋干，得粗品180mg。
[0254]
2. 7-氟-5-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)甲基)色满-8-甲腈的制备(5c)
[0255]
向反应器中加入7-氟-5-(羟甲基)色满-8-甲腈(200mg,0.97mmol)、4-甲氧基-1-(甲磺酰基)-1h-吡唑(180m,上步粗品)、碳酸铯(474mg,1.5mmol)和乙腈(10ml)，70℃反应10h，lc-ms显示反应完毕，反应液用水稀释，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝80:20-50:50)分离，得产物180mg，收率64.9％。
[0256]
3. 5-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺的制备(int-5)
[0257]
向反应器中加入7-氟-5-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)甲基)铬-8-碳腈(180mg，0.63mmol)、乙酰氧肟酸(237mg,3.2mmol)、碳酸钾(435mg,3.1mmol)、dmf(5ml)和水(1ml)，70℃反应20h，lc-ms显示反应完毕，反应液过滤，滤液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝80:20-20:80)分离，得目标化合物粗品170mg。
[0258]
中间体6：5-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺的制备
[0259][0260]
1. 7-氟-5-(甲氧基甲基)色满-8-甲腈的制备(6b)
[0261]
0℃，向7-氟-5-(羟甲基)色满-8-甲腈(2.0g,9.7mmol)的dmf(20ml)溶液加入nah(60％,776mg,19.4mmol)，0℃反应0.5h，加入碘甲烷(6.9g,48.6mmol)，0℃反应1h，lc-ms显示反应完毕。反应液用水稀释，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2,pe:ea＝80:20-60:40)分离，得目标化合物2.0g，收率93.7％。
[0262]
2.5-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺的制备(int-6)
[0263]
将7-氟-5-(甲氧基甲基)色满-8-甲腈(2.0g,9.0mmol)、乙酰氧肟酸(2.7g,36.0mmol)、碳酸钾(5.0g,36.2mmol)溶于dmf(40ml)和水(4ml)中，升温至70℃反应16h，反应液过滤，滤液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝80:20-30:70)分离，粗品经ea打浆，得目标化合物1.5g，收率70.8％。
[0264]
中间体7：5-(乙氧基甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺的制备
[0265][0266]
1. 5-(乙氧基甲基)-7-氟色满-8-甲腈的制备(7b)
[0267]
将7-氟-5-(羟甲基)色满-8-甲腈(200mg,0.97mmol)溶于10ml dmf中，在0℃下加入60％nah(100mg,2.5mmol)搅拌10min后，加入碘乙烷(300mg,1.92mmol)反应2h后结束。加水淬灭，乙酸乙酯萃取后浓缩，残余物经柱层析(ea:pe＝60％)得目标产物160mg，收率为70.4％。
[0268]
2. 5-(乙氧基甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺的制备(int-7)
[0269]
将5-(乙氧基甲基)-7-氟色满-8-甲腈(140mg,0.59mmol)溶于dmf(10ml)和水(1ml)中，加入碳酸钾(210mg,1.5mmol)和乙酰氧肟酸(110mg,1.5mmol)，在75℃下反应8h结束，乙酸乙酯萃取分液，浓缩，经柱层析(ea:pe＝50％)得目标产物120mg，收率81.2％。
[0270]
中间体8：4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯[4',5':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-8-胺的制备
[0271][0272]
1. 5-氟-7-碘苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-胺的制备(8b)
[0273]
30℃下，向5-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-胺(900mg,5.8mmol)的甲醇(5ml)和二氯甲烷(10ml)溶液中加入碳酸钙(639mg,6.4mmol)和苄基三甲基二氯碘酸铵(2.2g,6.3mmol)，30℃反应4h，lc-ms显示反应完毕。反应液过滤，滤液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝10:1)分离，得目标产物1.5g，收率92.0％。
[0274]
2. 7-氨基-6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯的制备(8c)
[0275]
称取5-氟-7-碘苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-胺(1.6g，5.7mmol)，pd(dppf)cl2(417mg，0.57mmol)，三乙胺(1.2g，11.9mmol)，dma(20ml)和甲醇(5ml)，co置换三次，90℃反应10h，lc-ms显示反应完毕，反应液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝90:10-75:25)分离，得产物850mg，收率70.0％。
[0276]
3. 6-氟-7-碘苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯的制备(8d)
[0277]
向7-氨基-6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯(850mg,4.0mmol)的乙腈(20ml)中，加入碘化亚铜(762mg,4.0mmol)、碘化钠(600mg,4.0mmol)和亚硝酸叔丁酯(825mg,8.0mmol)，70℃反应2h。反应结束后，反应液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝90:10-80:20)分离，得目标产物1.0g，收率77.4％。
[0278]
4. 7-氰基-6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯的制备(8e)
[0279]
向反应器中加入6-氟-7-碘苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯(1.0g,3.1mmol)、氰化亚铜(833mg,9.3mmol)和nmp(10ml)，170℃微波反应1h，lc-ms显示反应完毕。反应液过滤，滤液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝90:10-75:25)分离，得目标产物500mg，收率72.6％。
[0280]
5. 5-氟-7-(羟甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲腈的制备(8f)
[0281]
向7-氰基-6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯(300mg,1.3mmol)的thf(15ml)溶液中加入硼氢化锂(142mg,6.5mmol)，70℃反应1h，lc-ms显示反应完毕，反应液用水稀释，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝80:20-60:40)分离，得目标产物250mg，收率95.3％。
[0282]
6. 7-(1h-吡唑-1-基)甲基)-5-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲腈的制备(8g)
[0283]
向反应器中加入5-氟-7-(羟甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲腈(250mg,1.3mmol)、1-(甲磺酰基)-1h吡唑(228mg,1.6mmol)、碳酸铯(635mg,1.9mmol)和乙腈(8ml)，70℃反应2h，反应液过滤，滤液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝60:40)分离，得目标产物250mg，收率79.6％。
[0284]
7. 4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-8-胺的制备(int-8)
[0285]
向乙酰氧肟酸(750mg,10.0mmol)的dmf(50ml)中加入叔丁醇钾(1.1g,9.8mmol)，30℃反应2h，后加入7-(1h-吡唑-1-基)甲基)-5-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲腈(200mg,0.82mmol)，90℃反应2h，lc-ms检测反应结束。反应液用水稀释，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝1:1)分离，得目标产物40mg，收率19.0％。
[0286]
中间体9：5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-6,7,8,9-四氢萘并[1,2-d]异恶唑-1-胺的制备
[0287][0288]
1. 4-碘-5,6,7,8-四氢萘-1-胺的制备(9b)
[0289]
将5,6,7,8-四氢萘-1-胺(10.0g,67.9mmol)溶于350ml乙酸中，加入氯化碘(11.0g,67.8mmol)，加毕后，在30℃下反应4.0h结束。经浓缩，残余物经柱层析得目标产物11.0g，收率为59.3％。
[0290]
2. 4-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备(9c)
[0291]
将4-碘-5,6,7,8-四氢萘-1-胺(11.0g,40.3mmol)溶于dma(70ml)和甲醇130ml中，加入pd(dppf)cl2(5.8g,7.9mmol)和三乙胺(8.1g,80.0mmol)，在90℃下反应2.0h结束。经浓缩，经柱层析(ea:pe＝15％)得目标产物8.1g，收率97.9％。
[0292]
3. 4-乙酰氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备(9d)
[0293]
将4-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯(4.0g,19.5mmol)溶于100ml thf中，加入三乙胺(4.0g,39.5mmol)、dmap(500mg)和乙酸酐(2.6g,25.5mmol)，在30℃下反应8.0h。结束后加水淬灭，浓缩后，经柱层析(ea:pe＝65％)得目标产物3.5g，收率为72.6％。
[0294]
4. 4-乙酰氨基-3-氟-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备(9e)
[0295]
将4-乙酰氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯(3.5g,14.2mmol)溶于50ml中，加入select f(10.0g,28.2mmol)，80℃下反应6.0h结束。经浓缩、残余物进行柱层析(ea:pe＝70％)得目标产物1.0g，收率：26.6％。
[0296]
5. 4-氨基-3-氟-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备(9f)
[0297]
将4-乙酰氨基-3-氟-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.0g)溶于10ml甲醇中，加入浓硫酸(4ml)，在80℃下反应4小时结束，水洗后，乙酸乙酯萃取，浓缩，残余物进行柱层析(ea:pe＝10％)得目标产物350mg，收率为41.1％。
[0298]
6. 4-氨基-3-氟-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备(9g)
[0299]
将4-氨基-3-氟-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯(550mg,2.4mmol)溶于50ml乙腈中，加入碘化亚铜(510mg,2.7mmol)、碘化钠(440mg,2.9mmol)和亚硝酸叔丁酯(550mg,5.3mmol)，加毕后，在80℃下反应2小时结束，经浓缩，残余物进行柱层析(ea:pe＝10％)得目标产物350mg，收率为43.1％。
[0300]
7. 4-氰基-3-氟-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备(9h)
[0301]
将4-氨基-3-氟-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯(350mg,1.0mmol)溶于5ml nmp中，加入氰化亚铜(220mg,2.5mmol)，在170℃下反应3小时结束，经浓缩、残余物进行柱层析(ea:pe＝10％)得目标产物200mg，收率为81.9％。
[0302]
8. 2-氟-4-(羟甲基)-5,6,7,8-四氢萘-1-甲腈的制备(9i)
[0303]
将4-氰基-3-氟-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯(175mg,0.75mmol)溶于10ml thf中，加入硼氢化锂(35mg,1.6mmol)，在30℃下反应3小时结束，经浓缩、残余物直接进行下一步反应。
[0304]
9. 4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2-氟-5,6,7,8-四氢萘-1-甲腈的制备(9j)
[0305]
将上步粗品溶于20ml乙腈中，加入碳酸铯(550mg,1.7mmol)和1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑(145mg,0.99mmol)，加毕，在30℃下反应3小时结束，经浓缩、残余物柱层析(ea:pe＝65％)得目标产物130mg，两步收率为67.9％。
[0306]
10. 5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-6,7,8,9-四氢萘并[1,2-d]异恶唑-1-胺的制备(int-9)
[0307]
将4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2-氟-5,6,7,8-四氢萘-1-甲腈(100mg,0.39mmol)溶于10ml dmf和水(1ml)中，加入碳酸钾(550mg,4.0mmol)和乙酰氧肟酸(300mg,4.0mmol)，加毕，在80℃下反应3小时结束，经浓缩、残余物柱层析(ea:pe＝65％)得目标产物70mg收率为66.6％。
[0308]
中间体10：5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2',3':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-9-胺的制备
[0309][0310]
1. 6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯的制备(10b)
[0311]
将4-氟苯-1,2-二醇(23.7g,185.0mmol)，碳酸铯(150.7g,462.6mmol)加入dmf(200ml)中，加入1,2-二溴乙烷(52.1g,277.3mmol)，80℃反应16小时。体系反应完毕，加入ea和水萃取分液，有机相浓缩，残余物经硅胶柱层析(pe:ea＝12:1)分离，得目标产物10.0g，收率35.1％。
[0312]
2. 6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-羧酸的制备(10c)
[0313]
将6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(9.0g,58.4mmol)加入thf(100ml)中，-78℃下滴加lda(2m,43.8ml,87.6mmol)，滴加完毕，-78℃反应1h。然后分批次加入干冰(7.7g,175.0mmol)，慢慢回温至25℃反应1小时。反应完毕，体系加入ea和水萃取分液。水相加入2n hcl调节ph至4，加入ea萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经柱层析(sio2，dcm:meoh＝25:1)分离，得目标产物4.5g，收率38.9％。
[0314]
3.(6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(10d)
[0315]
将6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-羧酸(4.0g,20.2mmol)、dppa(6.1g,22.2mmol)、et3n(6.1g,60.3mmol)和叔丁醇(4ml)加入1,4-二氧六环(40ml)中，氮气氛围下，100℃反应4h。，lc-ms显示反应完毕，反应液过滤，滤液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝4:1)分离，得目标产物3.2g，收率58.9％。
[0316]
4. 6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-胺的制备(10e)
[0317]
将(6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(3.1g,11.5mmol)加入tfa(4ml)和二氯甲烷(15ml)溶液中，25℃反应4h。反应完毕，反应液浓缩，加入碳酸氢钠水溶液调节ph至8，加入ea萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩得目标产物1.7g，收率87.4％。
[0318]
5. 6-氟-8-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-胺的制备(10f)
[0319]
将6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-胺(1.5g,8.9mmol)加入甲醇(15ml)和二氯甲烷(30ml)溶液中，加入碳酸钙(1.3g,13.0mmol)和苄基三甲基二氯碘酸铵(2.2g,6.3mmol)，25℃反应1h。lc-ms显示反应完毕，反应液浓缩残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝5:1)分离，得目标产物2.1g，收率80.0％。
[0320]
6. 8-氨基-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-羧酸甲酯的制备(10g)
[0321]
向反应器中加入6-氟-8-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-胺(2.0g,6.8mmol)、pd(dppf)cl2(496mg,0.68mmol)、三乙胺(2.1g,20.8mmol)、dma(45ml)和甲醇(5ml)，co置换三次，90℃反应16h，lc-ms显示反应完毕，反应液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝4:1)分离，得目标产物1.2g，收率77.7％。
[0322]
7. 7-氟-8-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-羧酸甲酯的制备(10h)
[0323]
向8-氨基-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-羧酸甲酯(1.1g,4.8mmol)的乙腈(30ml)中，加入碘化亚铜(915mg,4.8mmol)、碘化钠(720mg,4.8mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.5g,14.5mmol)，80℃反应2h。体系减压抽滤，滤液加入水和ea萃取分液，有机相浓缩，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝6:1)分离，得产物1.1g，收率67.8％。
[0324]
8. 8-氰基-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-羧酸甲酯的制备(10i)
[0325]
向反应器中加入7-氟-8-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-羧酸甲酯(1.0g,3.0mmol)、氰化亚铜(795mg,9.0mmol)和nmp(15ml)，170℃反应1h，lc-ms显示反应完毕，反应液过滤，滤液加入水和ea萃取分液，有机相浓缩，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝3:1)分离，得目标产物430mg，收率60.4％。
[0326]
9. 6-氟-8-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-甲腈的制备(10j)
[0327]
向8-氰基-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-羧酸甲酯(400mg,1.7mmol)的thf(15ml)溶液中加入硼氢化锂(147mg,6.7mmol)，70℃反应4h，lc-ms显示反应完毕，反应液用水稀释，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝2:1)分离，得目标产物300mg，收率84.4％。
[0328]
10. 8-((1h-吡唑-1-基)甲基)-6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-甲腈的制备(10k)
[0329]
向反应器中加入6-氟-8-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-甲腈(279mg,1.3mmol)、1-(甲磺酰基)-1h吡唑(234mg,1.6mmol)、碳酸铯(847mg,2.6mmol)和乙腈(15ml)，70℃反应2h，反应液过滤，滤液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝1:1)分离，得目标产物250mg，收率74.2％。
[0330]
11. 5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2',3':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-9-胺的制备(int-10)
[0331]
向乙酰氧肟酸(608mg,8.1mmol)的dmf(40ml)中加入叔丁醇钾(907mg,8.1mmol)，30℃反应2h后，加入8-((1h-吡唑-1-基)甲基)-6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-甲腈(210mg，0.81mmol)，90℃反应16h，lc-ms检测反应完成，反应液用水稀释，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝1:1)分离，得目标产物70mg，收率31.7％。
[0332]
中间体11：6-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-[1,4]二氧杂环庚烯[2',3':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-10-胺
[0333][0334]
1. 7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯的制备(11b)
[0335]
向4-氟苯-1,2-二醇(15.0g,117.1mmol)的乙醇(700ml)溶液中加入碳酸钾(56.6g,409.6mmol)和1,3-二溴丙烷(30.7g,152.1mmol)，90℃反应2h，lc-ms显示反应完毕，反应液浓缩，残余物用水稀释，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝90:10)分离，得产物14.0g，收率71.1％。
[0336]
2. 7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-羧酸的制备(11c)
[0337]-78℃，向7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯(14.0g,83.2mmol)的thf(300ml)溶液中加入lda(2m,100ml,200.0mmol)，-78℃反应1h，加入干冰(18.3g,415.9mmol)，-78℃反应1h，后缓慢升至25℃，反应1h，向反应液加水淬灭，ea萃取(弃去有机相)，水相用稀盐酸调ph至1-2，ea萃取，有机相旋干，得粗品14.7g。
[0338]
3.(7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(11d)
[0339]
称取7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-羧酸(14.0g，上步粗品)、dppa(21.8g,79.2mmol)、三乙胺(26.7g,263.8mmol)、叔丁醇(100ml)和二氧六环(300ml)加入反应器，氮气置换三次，100℃反应5h，lc-ms显示反应完毕，反应液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝70:30)分离，得粗品7.5g。
[0340]
4. 7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-胺的制备(11e)
[0341]
向(7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g,上步粗品)的甲醇(20ml)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4m，40ml)，30℃反应1h，lc-ms显示反应完毕，反应液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝70:30)分离，得产物6.9g。
[0342]
5. 7-氟-9-碘-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-胺的制备(11f)
[0343]
30℃下，向7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-胺(6.8g,37.1mmol)的甲醇(20ml)和二氯甲烷(40ml)溶液中加入碳酸钙(4.1g,41.0mmol)和苄基三甲基二氯碘酸铵(14.2g,40.8mmol)，30℃反应3h，lc-ms显示反应完毕，反应液过滤，滤液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝90:10)分离，得产物10.4g，收率90.6％。
[0344]
6. 9-氨基-8-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-羧酸甲酯的制备(11g)
[0345]
称取7-氟-9-碘-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-胺(10.4g,33.6mmol)、pd(dppf)cl2(2.5g,3.4mmol)、三乙胺(10.2g,100.8mmol)、dma(80ml)和甲醇(20ml)加入反应器，co置换三次，90℃反应5h，lc-ms显示反应完毕，反应液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝90:10-75:25)分离，得产物4.4g，收率54.2％。
[0346]
7. 8-氟-9-碘-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-羧酸甲酯的制备(11h)
[0347]
向9-氨基-8-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-羧酸甲酯(4.3g,17.8mmol)的乙腈(70ml)中，加入碘化亚铜(3.7g,19.4mmol)、碘化钠(2.9g,19.3mmol)和亚硝酸叔丁酯(5.5g,53.3mmol)，70℃反应1h，反应液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝90:10-80:20)分离，得产物5.5g，收率87.6％。
[0348]
8. 9-氰基-8-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-羧酸甲酯的制备(11i)
[0349]
称取8-氟-9-碘-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-羧酸甲酯(5.0g,14.2mmol)，氰化亚铜(3.8g,42.4mmol)和nmp(50ml)加入反应器，170℃反应1h，lc-ms显示反应完毕，反应液过滤，滤液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝80:20)分离，得产物3.0g，收率84.1％。
[0350]
9. 7-氟-9-(羟甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-甲腈的制备(11j)
[0351]
向9-氰基-8-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧平-6-羧酸甲酯(3.2g,12.7mmol)的thf(50ml)溶液加入硼氢化锂(830mg,38.1mmol)，70℃反应2h，lc-ms显示反应完毕，反应液用水稀释，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝80:20-50:50)分离，得产物2.7g，收率95.0％。
[0352]
10. 9-((1h-吡唑-1-基)甲基)-7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-甲腈的制备(11k)
[0353]
称取7-氟-9-(羟甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-甲腈(2.7g,12.1mmol)、1-(甲磺酰基)-1h吡唑(3.5g,23.9mmol)、碳酸铯(7.9g,24.2mmol)和乙腈(60ml)加入反应器，85℃反应17h，反应液过滤，滤液旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝50:50)分离，得产物3.0g，收率90.7％。
[0354]
11. 6-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-[1,4]二氧杂环庚烯[2',3':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-10-胺的制备(int-11)
[0355]
向9-((1h-吡唑-1-基)甲基)-7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧环庚烯-6-甲腈(500mg,1.8mmol)的dmf(10ml)和水(1ml)中加入乙酰氧肟酸(676mg,9.0mmol)和碳酸钾(1.2g,8.7mmol)，90℃反应16h，反应液用水稀释，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝60:40-40:60)分离，得产物250mg，收率47.4％。
[0356]
中间体12：4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯[4',5':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-2,2-d
2-8-胺的制备
[0357][0358]
使用5-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,2-d
2-4-胺为原料，使用与中间体8相同的制备方法制备得到4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯[4',5':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-2,2-d2-8-胺(int-12)。
[0359]
制备例1：n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-1-环己基甲基磺酰胺的制备(化合物5)
[0360][0361]
1.(环己基甲基)乙硫代酸酯的制备
[0362]
将(溴甲基)环己烷(2.0g,11.3mmol)和硫代乙酸钾(1.9g,16.9mmol)加入dmf(5ml)中，在70℃下反应3h，tlc(pe:ea＝10:1)监测反应完毕。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，干燥，旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝50:1-30:1)分离，得粉红色油状物1.7g，收率87.4％。
[0363]
2.环己基甲基亚磺酰氯的制备
[0364]
将(环己基甲基)乙硫代酸酯(300mg,1.7mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入乙酸酐(267mg,2.6mmol)，后将混合物置于下-10℃，滴加磺酰氯(588mg,4.4mmol)，继续反应1h，lcms检测反应完成。反应液旋干，得目标化合物粗品500mg，直接用于下一步反应。
[0365]
3.n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-1-环己基甲基亚磺酰胺的制备
[0366]
10℃下，向5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺(100mg,0.37mmol)的dmf(5ml)溶液中加入nah(14.8mg,0.37mmol)。10℃反应15分钟，滴加环己基甲亚磺酰氯(500mg，粗品)的dmf(1ml)溶液，继续反应2h，lc-ms显示反应完毕。反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，旋干有机相,硅胶柱层析(ea:pe＝0-100％)纯化得目标化合物40mg，收率26.1％。
[0367]
4.n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-1-环己基甲基磺酰胺的制备
[0368]
将n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-1-环
己基甲亚磺酰胺(40mg,0.096mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入85％间氯过氧苯甲酸(39mg,0.19mmol)，25℃反应2h，lcms检测反应完成。二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相旋干,硅胶柱层析分离(ea:pe＝3:2)得粗品，经乙酸乙酯、正庚烷混合溶液(乙酸乙酯:正庚烷＝1:1)打浆得产品8mg，收率19.3％。
[0369]
分子式:c
21h26
n4o4s 分子量:430.2 lc-ms(m/z):431.2(m+h
+
)
[0370]1h-nmr(400mhz,dmso)δ:7.79(s,1h),7.51(m,1h),6.48(m,1h),6.31(m,1h),5.42(s,2h),4.25(s,2h),3.33(s,1h),2.71-2.65(m,2h),2.10-1.91(m,4h),1.90-1.80(m,2h),1.69-1.51(m,4h),1.31-1.00(m,5h).
[0371]
制备例2：n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-2,5-二甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物8)
[0372][0373]
0℃下，向5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺(50mg,0.18mmol)的n,n-二甲基乙酰胺(1ml)中加入氢化钠(60％,14mg,0.35mmol)，0℃反应0.5h，再加入2,5-二甲氧基苯磺酰氯(85mg,0.36mmol)的n,n-二甲基乙酰胺(0.5ml)溶液，0℃反应2h，lcms显示约60％转化。反应液用水稀释，ea萃取(弃去有机相)，水相用稀盐酸(1m)调ph至3-4，ea萃取，有机相旋干，残余物经prep-tlc(sio2,100％ea,rf＝0.3)分离，得产物15mg，收率17.2％。
[0374]
分子式:c
22h22
n4o6s 分子量:470.5 lc-ms(m/z):471.0(m+h
+
)
[0375]1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.12(s,1h),7.65(d,j＝3.2,1h),7.56(d,j＝2.0,1h),7.36(d,j＝2.0,1h),7.08(t,j＝3.2,1h),6.90(d,j＝8.8,1h),6.56(s,1h),6.32(d,j＝2.0,1h),5.32(s,2h),4.37-4.30(m,2h),3.90(s,3h),3.85(s,3h),2.66-2.60(m,2h),2.17-2.10(m,2h).
[0376]
制备例3：n-(4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃[7,6-d]异恶唑-8-基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物9)
[0377][0378]
0℃下，于4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃[7,6-d]异恶唑-8-胺(100mg,0.37mmol)的thf(10ml)溶液中，加入叔丁醇钠(80mg,0.83mmol)和2-甲氧基苯磺酰氯(140mg,0.68mmol)，置于60℃，反应8小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，将水相浓缩经硅胶柱纯化(乙酸乙酯＝100％)得目标化合物15mg，收率9.2％。
[0379]
分子式:c
21h20
n4o5s 分子量:440.5 lc-ms(m/e):441.1(m+h
+
)
[0380]1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.13(m,1h),7.74(s,1h),7.58-7.56(m,2h),7.39(s,1h),7.15-7.08(m,1h),6.99-6.95(s,1h),6.63(s,1h),6.32(s,1h),5.34(s,2h),5.18-5.15(m,1h),3.90(s,3h),3.20-3.10(m,1h),2.68-2.62(m,1h),1.56-1.54(s,3h).
[0381]
制备例4：n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物11)
[0382][0383]
0℃，将5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺(50mg,0.18mmol)溶于thf(30ml)中，随即加入叔丁醇钠(52mg,0.54mmol)中，搅拌1小时，然后将2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯(81mg,0.36mmol)滴入上述反应体系中，搅拌10min后，移至60℃,搅拌16h，lc-ms检测反应完毕后，将其加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml
×
1)萃取，水相用0.5n hcl调节ph至5-6，再用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得混合物中加入甲醇(5ml)打浆,抽滤得目标化合物14mg，收率17.0％。
[0384]
分子式:c
21h19
fn4o5s 分子量:458.5 lc-ms(m/e):459.1(m+h
+
)
[0385]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.30(s,1h),7.79(d,1h,j＝2.1hz),7.52(d,1h,j＝1.4hz),7.39-7.37(m,1h),7.32-7.28(m,2h),6.47(s,1h),6.32-6.31(m,1h),5.42(s,2h),4.17-4.12(m,2h),3.77(s,3h),2.70-2.67(m,2h),1.99-1.95(m,2h).
[0386]
制备例5：n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-1-甲基-1h-吲唑-7-磺酰胺的制备(化合物12)
[0387][0388]
1. 1-甲基-1h-吲唑-7-磺酰氯的制备
[0389]
25℃下，向正丁基锂的四氢呋喃溶液(0.19ml,0.48mmol)中加入二正丁基镁的四氢呋喃溶液(1.4ml,1.4mmol)，搅拌30分钟后，冷至-25℃，并在该温度下向溶液中加入7-溴-1-甲基吲唑(200mg,0.95mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。升温至-10℃，保温1小时。-10℃下，将上述反应液缓慢滴加到磺酰氯(392mg,2.9mmol)的甲苯(5ml)溶液中，继续搅拌20分钟。反应结束，旋干反应液，得500mg粗品，直接用于下一步反应。
[0390]
2.n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-1-甲基-1h-吲唑-7-磺酰胺的制备
[0391]
将5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺(100mg,0.37mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入1-甲基-1h-吲唑-7-磺酰氯(440mg,粗品)和叔丁醇钠(107mg,1.1mmol)。60℃下反应12h，检测反应完毕后，加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml*1)
萃取，水相用0.5n hcl调节ph至5-6，再用乙酸乙酯(50ml*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析(sio2，二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:3)得目标化合物15mg，收率8.7％。
[0392]
分子式:c
22h20
n6o4s 分子量:464.5 lc-ms(m/e):465.0(m+h
+
)
[0393]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.21(s,1h),8.00(d,j＝7.8hz,1h),7.94(d,j＝7.28hz,1h),7.72(d,j＝2.0hz,1h),7.47(s,1h),7.19(t,j＝7.7hz,1h),6.36(s,1h),6.27(s,1h),5.35(s,2h),4.45(s,3h),4.04(t,j＝4.7hz,2h),2.62(t,j＝6.4hz,2h),1.91(t,j＝5.8hz,2h).
[0394]
制备例6：n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物13)
[0395][0396]
1.环己烷亚磺酰氯的制备
[0397]
将s-环己基乙硫酸酯(1.0g,6.3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入乙酸酐(643mg,6.3mmol)，后将混合物置于下-10℃，滴加磺酰氯(1.1mg,8.2mmol)，继续反应3h，lcms检测反应完成，反应液旋干得目标化合物粗品1.4g，直接用于下一步反应。
[0398]
2.n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)环己烷亚磺酰胺的制备
[0399]-10℃下，向5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺(100mg,0.37mmol)的dmf(10ml)溶液中加入nah(30mg,0.74mmol)。-10℃反应15分钟，滴加环己烷亚磺酰氯(300mg，粗品)的dmf(1ml)溶液，继续反应10分钟，lc-ms显示反应完毕，反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，旋干有机相，硅胶柱层析(ea:pe＝0-100％)纯化得目标化合物30mg，收率20.3％。
[0400]
3.n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)环己烷磺酰胺的制备
[0401]
将n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)环己烷亚磺酰胺(30mg,0.075mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入85％间氯过氧苯甲酸(26mg,0.15mmol)，25℃反应4h，lcms检测反应完成。二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相旋干，硅胶柱层析分离(ea:pe＝3:2)得目标化合物粗品，经打浆(乙酸乙酯:正庚烷＝1:1)得目标化合物20mg，收率64.1％。
[0402]
分子式:c
20h24
n4o4s 分子量:416.5 lc-ms(m/z):417.2(m+h
+
)
[0403]1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.57(s,1h),7.35(m,1h),7.30(brs,1h),6.62(m,1h),6.32(m,1h),5.34(s,2h),4.29(t,j＝5.04,2h),3.82
–
3.60(m,1h),2.71-2.65(m,2h),2.32-2.20(m,2h),2.10-2.01(m,2h),1.90-1.80(m,2h),1.69-1.51(m,2h),1.31-1.00(m,4h).
[0404]
制备例7：5-氟-2-甲氧基-n-(5-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶
甲氧基苯磺酰氯(256mg，1.1mmol)，0℃反应2h，反应液用水稀释，ea萃取(弃去有机相)，水相用稀盐酸(1m)调ph至3-4，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝80:20-60:40)分离，得目标化合物粗品，用pe:ea＝1:1打浆，得目标化合物55mg。
[0417]
分子式:c
22h21
fn4o6s 分子量:488.5 lc-ms(m/z):489.1(m+h
+
)
[0418]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.40(s,1h),7.58-7.48(m,3h),7.27-7.22(m,2h),6.54(s,1h),5.27(s,2h),4.17-4.14(m,2h),3.78(s,3h),3.64(s,3h),2.68-2.64(m,2h),1.98-1.95(m,2h).
[0419]
制备例10：n-(5-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物17)
[0420][0421]
将5-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺(160mg,0.72mmol)溶于10ml dma中，在0℃下加入60％nah(60mg,1.5mmol)和5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(330mg,1.5mmol)，反应2h。结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取后，水相用4m hcl调ph至7，再用乙酸乙酯萃取分液，浓缩后，残余物经柱层析(ea:pe＝70％)得目标产物125mg收率为40.9％。
[0422]
分子式:c
19h19
fn2o6s 分子量:422.4 lc-ms(m/e):423.1(m+h
+
)
[0423]1h-nmr(400mhz,dmso)δ:10.36(s,1h),7.58-7.56(m,2h),7.26-7.23(m,1h),7.09(s,1h),4.44(s,2h),4.17-4.15(m,2h),3.78(s,3h),3.34(s,3h),2.66-2.63(m,2h),1.98-1.96(m,2h).
[0424]
制备例11：n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-1-环己基氨基磺酰胺的制备(化合物18)
[0425][0426]
1.环己基氨基甲酰氯的制备
[0427]
向环己基氨基磺酸(2.0g,11.2mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入五氯化磷(2.3g,11.2mmol)，90℃反应4小时。反应结束后，降温至25℃，旋干反应液，得目标化合物粗品3.0g，直接用于下一步反应。
[0428]
2.n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-1-环己基氨基磺酰胺的制备
[0429]
将5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺(100mg,0.37mmol)溶于dma(10ml)中，加入氢化钠(60％in oil,44mg,1.1mmol)。25℃反应30分钟，加入环己基氨基甲酰氯(500mg，粗品)，25℃反应1小时。lcms检测反应完成，加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取上述混合液。保留水相，用3m盐酸水溶液调ph＝3，再次用乙酸乙酯萃取，收
集有机相，旋干，柱层析(sio2,石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得目标化合物80mg，收率50.1％。
[0430]
分子式:c
20h25
n5o4s 分子量:431.5 lc-ms(m/z):432.2(m+h
+
)
[0431]1h-nmr(400mhz,dmso)δ:9.53(s,1h),7.78(s,1h),7.69-7.52(m,1h),7.50(s,1h),6.45(s,1h),6.30(s,1h),5.40(s,2h),4.40-4.29(m,2h),3.23
–
3.15(m,1h),2.71-2.52(m,2h),2.11-1.95(m,2h),1.79-1.56(m,4h),1.50-1.38(m,2h),1.35-0.92(m,4h).
[0432]
制备例12：1-环己基-n-(5-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)氨基磺酰胺的制备(化合物19)
[0433][0434]
0℃下，向5-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺(100mg,0.43mmol)的dma(3ml)溶液中加入nah(60％,200mg,5.0mmol)，25℃反应0.5h，加入环己基氨磺酰氯(500mg粗品)，25℃反应2h，反应液用水稀释，ea萃取(弃去有机相)，水相用稀盐酸调ph至3-4，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝90:10-30:70)分离，得目标化合物130mg，收率77.0％。
[0435]
分子式:c
18h25
n3o5s 分子量:395.5 lc-ms(m/z):396.1(m+h
+
)
[0436]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.45(s,1h),7.57-7.54(m,1h),7.06(s,1h),4.44(s,2h),4.27-4.23(m,2h),3.33(s,3h),3.21-3.19(m,1h),2.66-2.62(m,2h),2.01-1.96(m,2h),1.95-1.71(m,2h),1.61-1.58(m,2h),1.48-1.44(m,1h),1.21-1.14(m,4h),1.10-1.01(m,1h).
[0437]
制备例13：n-(5-(乙氧基甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物20)
[0438][0439]
将5-(乙氧基甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺(110mg,0.44mmol)溶于10ml dma中，在0℃下加入60％nah(55mg,1.4mmol)和5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(230mg,1.0mmol)，反应2.0h。结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取后，水相用4m hcl调ph至7再用乙酸乙酯萃取，分液浓缩后，残余物经柱层析(ea:pe＝70％)得目标产物78mg，收率为40.3％。
[0440]
分子式:c
20h21
fn2o6s 分子量:436.5 lc-ms(m/e):437.2(m+h
+
)
[0441]1h-nmr(400mhz,dmso)δ:10.30(s,1h),7.58-7.51(m,2h),7.26-7.23(m,1h),7.09(s,1h),4.48(s,2h),4..17-4.15(m,2h),3.78(s,3h),3.55-3.50(m,2h),2.66-2.63(m,2h),1.98-1.96(m,2h),1.20-1.15(m,3h).制备例14：n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-2,5-二氟苯磺酰胺的制备(化合物21)
[0442][0443]
0℃下，将5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺(236mg,1.1mmol)溶于dma(10ml)中，随即加入nah(118mg,3.0mmol)中，搅拌1小时，然后将2,5-二氟-苯磺酰氯(200mg,0.74mmol)滴入上述反应体系中，搅拌2h，lc-ms检测反应完毕后，将其加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml
×
1)萃取，水相用0.5n hcl调节ph至5-6，再用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得混合物加入甲醇(5ml)打浆，抽滤得目标化合物120mg，收率36.3％。
[0444]
分子式：c
20h16
f2n4o4s 分子量：446.4 lc-ms(m/e)：447.4(m+h
+
)
[0445]1h-nmr(400mhz,dmso-d6
)δ:7.87(s,1h),7.78-7.51(m,4h),6.48(s,1h),6.32-6.31(t,j＝1.88hz,1h),5.41(s,2h),4.13-4.11(t,j＝4.96hz,2h),2.70-2.67(m,2h),1.98-1.94(m,2h).
[0446]
制备例15：n-(5-(1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-5-氟-2-甲基苯磺酰胺的制备(化合物22)
[0447][0448]
30℃，向5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺(300mg,1.1mmol)的dma(10ml)溶液中加入nah(60％,222mg,5.6mmol)，30℃反应0.5h，加入5-氟-2-甲苯磺酰氯(348mg,1.7mmol)，30℃反应2h，反应液用水稀释，ea萃取(弃去有机相)，水相用稀盐酸(1m)调ph至3-4，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝50:50)分离，得目标化合物粗品，用ea:meoh＝1:1打浆，得目标化合物27mg，收率5.5％。
[0449]
分子式:c
21h19
fn4o4s 分子量:442.5 lc-ms(m/z):443.1(m+h
+
)
[0450]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.1(s,1h),7.78(s,1h),7.78-7.64(m,1h),7.51-7.40(m,3h),6.47(s,1h),6.32-6.20(m,1h),5.41(s,2h),4.19-4.16(m,2h),2.71-2.67(m,2h),2.59(s,3h),2.01-1.94(m,2h).制备例16：n-(4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-8-基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物23)
[0451][0452]
向反应器中加入4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':5,6]苯
并[1,2-d]异恶唑-8-胺(30mg,0.12mmol)、2-甲氧基苯磺酰氯(124mg,0.60mmol)、叔丁醇钠(115mg,1.2mmol)和thf(5ml)，90℃(封管)反应14h，反应液用水稀释，ea萃取(弃去有机相)，水相用稀盐酸调ph至3-4，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝60:40)分离，得目标产物15mg，收率30.1％。
[0453]
分子式:c
19h16
n4o6s 分子量:428.4 lc-ms(m/z):429.1(m+h
+
)
[0454]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.06(s,1h),7.82(d,j＝2.0,1h),7.73(d,j＝7.8,1h),7.62(t,j＝8.2,1h),7.47(s,1h),7.21(d,j＝8.4,1h),7.05(t,j＝7.6,1h),6.76(s,1h),6.28(s,1h),6.21(s,2h),5.41(s,2h),3.77(s,3h).
[0455]
制备例17：n-(5-(1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-5-氟-2-乙基苯磺酰胺的制备(化合物24)
[0456][0457]
1. 5-氟-2-乙基苯磺酰氯的制备
[0458]
将1-乙基-4-氟苯(1.24g,0.01mol)置于50ml反应瓶中，加入氯磺酸(10.0ml)，50℃下反应1.0h，降温至20～25℃，将反应液缓慢加至0℃纯化水(30.0ml)中，二氯甲烷(50.0ml)萃取，二氯甲烷相减压浓缩，剩余物经柱层析纯化(正庚烷洗脱)得目标化合物700mg，收率31.5％。
[0459]
2.n-(5-(1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-5-氟-2-乙基苯磺酰胺的制备
[0460]
30℃，向5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺(100mg,0.37mmol)的dma(10ml)溶液中加入nah(60％,80mg,2.0mmol)，30℃反应0.5h，加入5-氟-2-乙基苯磺酰氯(700mg,3.2mmol)，30℃反应2h，反应液用水稀释，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(二氯甲烷)分离，得目标化合物16mg，收率9.5％。
[0461]
分子式:c
22h21
fn4o4s 分子量:456.5 lc-ms(m/z):457.1(m+h
+
)
[0462]1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.07(s,2h),7.56(s,1h),7.52-7.15(m,2h),7.07-7.02(m,1h),6.59～6.55(m1h),6.32-6.26(m,1h),5.32(s,2h),4.28(m,2h),2.88-2.64(m,2h),2.61-2.36(m,2h),2.07-2.03(m,2h),1.28～1.11(m,3h).
[0463]
制备例18：n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)-2-氟-5-甲基苯磺酰胺的制备(化合物25)
[0464][0465]
0℃下，将5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺
(300mg,1.2mmol)溶于thf(30ml)中，随即加入叔戊醇钠(221mg,2.3mmol)中，搅拌1小时，然后将2-氟-5-甲基苯磺酰氯(120mg,0.47mmol)，滴入上述反应体系中，搅拌10min后，移至60℃搅拌16h，lcms检测反应完毕后，将其加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml
×
1)萃取，水相用0.5n hcl调节ph至5-6，再用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得混合物加入甲醇(5ml)打浆，经抽滤得50mg，收率10.0％。
[0466]
分子式:c
20h17
fn4o4s 分子量:428.4 lc-ms(m/e):429.4(m+h
+
)
[0467]1h-nmr(400mhz,dmso-d6
)δ:7.77-7.70(m,2h),7.55(s,1h),7.39-7.35(m,1h),7.27-7.24(m,1h),6.59(s,1h),6.37(s,1h),5.42(s,2h),4.84-4.75(m,3h),3.11-3.06(m,2h),2.65(s,3h).
[0468]
制备例19：n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-基)哌啶-1-磺酰胺的制备(化合物26)
[0469][0470]
将5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-色满[8,7-d]异恶唑-9-胺(500mg,1.8mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，加入哌啶-1-磺酰氯(1.3g,7.2mmol)和叔丁醇钠(519mg,5.4mmol)，60℃反应6小时。lcms检测反应完成，旋干反应液，经柱层析(sio2,石油醚:乙酸乙酯＝3:4)纯目标化合物60mg，收率7.78％。
[0471]
分子式:c
19h23
n5o4s 分子量:417.5 lc-ms(m/z):418.1(m+h
+
)
[0472]1h-nmr(400mhz,dmso)δ:9.82(s,1h),7.80(s,1h),7.52(s,1h),6.49(s,1h),6.32(s,1h),5.42(s,2h),4.26(t,j＝4.9hz,2h),3.32-3.12(m,4h),2.79-2.59(m,2h),2.11-1.95(m,2h),1.62-1.35(m,6h).制备例20：n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-6,7,8,9-四氢萘并[1,2-d]异恶唑-1-基)-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物27)
[0473][0474]
将5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-6,7,8,9-四氢萘并[1,2-d]异恶唑-1-胺(50mg,0.19mmol)溶于10ml thf中，加入叔丁醇钠(45mg,0.47mmol)和5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(100mg,0.45mmol)，加毕，在80℃下反应8小时结束，经浓缩、残余物柱层析(ea:pe＝90％)得目标产物17mg，收率为20.0％。
[0475]
分子式:c
22h21
fn4o4s 分子量:456.5 lc-ms(m/e):457.1(m+h
+
)
[0476]1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.81-7.71(m,1h),7.61(s,1h),7.56-7.54(m,1h),7.53(s,1h),7.51-7.50(m,1h),7.18-6.95(m,1h),6.62(s,1h),6.33(s,1h),5.35-5.19(m,2h),3.97(s,3h),3.31-3.29(m,2h),2.71-2.68(m,2h),1.91-1.81(m,4h).
[0477]
制备例21：n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3':
5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-9-基)-2,6-二甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物29)
[0478][0479]
向反应器中加入5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2',3':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-9-胺(35mg,0.13mmol)、2,6-二甲氧基苯磺酰氯(91mg,0.38mmol)、叔丁醇钠(37mg,0.38mmol)和thf(8ml)，95℃(封管)反应48h。反应完毕，体系加入dcm和甲醇各5ml，经减压抽滤，滤液浓缩，残余物经硅胶大板(sio2，pe:ea＝2:8)分离，得目标产物3mg，收率4.9％。
[0480]
分子式:c
21h20
n4o7s 分子量:472.5 lc-ms(m/z):473.0(m+h
+
)
[0481]1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.57(s,1h),7.50-7.47(m,1h),7.44-7.36(m,1h),6.64-6.60(m,2h),6.49(s,1h),6.32(s,1h),5.39(s,2h),4.49-4.32(m,4h),3.91(s,6h).
[0482]
制备例22：n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-9-基)-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物30)
[0483][0484]
向反应器中加入5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2',3':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-9-胺(30mg,0.11mmol)、5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(75mg,0.33mmol)、叔丁醇钠(32mg,0.33mmol)和thf(6ml)，95℃(封管)反应16h。反应完毕，体系加入dcm和甲醇各5ml，经减压抽滤，滤液浓缩，残余物经薄层层析(sio2，pe:ea＝2:8)分离，得目标产物7mg，收率13.8％。
[0485]
分子式:c
20h17
fn4o6s 分子量:460.4 lc-ms(m/z):461.0(m+h
+
)
[0486]1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.90-7.80(m,2h),7.57(s,1h),7.48(s,1h),6.98-6.92(m,1h),6.52(s,1h),6.31(s,1h),5.38(s,2h),4.44-4.32(m,4h),3.93(s,3h).
[0487]
制备例23：n-(4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-8-基)-2,6-二甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物31)
[0488][0489]
向4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-8-胺(40mg,0.15mmol)的thf(5ml)中加入2,6-二甲氧基苯磺酰氯(178mg,0.75mmol)
和叔丁醇钠(144mg,1.5mmol)，90℃(封管)反应13h，反应液用水稀释，ea萃取(弃去有机相)，水相用稀盐酸调ph至3-4，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝50:50-30:70)分离，得产物20mg，收率28.2％。
[0490]
分子式:c
20h18
n4o7s 分子量:458.4 lc-ms(m/z):459.0(m+h
+
)
[0491]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.72(s,1h),7.84(d,j＝2.0,1h),7.54-7.48(m,2h),6.79-6.76(m,3h),6.30-6.28(m,1h),6.22(s,2h),5.42(s,2h),3.76(s,6h).
[0492]
制备例24：n-(4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-8-基)-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物32)
[0493][0494]
向4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-8-胺(60mg,0.23mmol)的thf(8ml)中加入5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(258mg,1.1mmol)和叔丁醇钠(221mg,2.3mmol)，90℃(封管)反应15h，反应液用水稀释，ea萃取，得有机相1，水相用稀盐酸调ph至3-4，ea萃取，得有机相2，上述两批有机相合并，旋干所得残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝50:50-30:70)分离，粗品再经ea和meoh混合溶剂(ea:meoh＝1:1)打浆，过滤，干燥滤饼，得产物20mg，收率19.3％。
[0495]
分子式:c
19h15
fn4o6s 分子量:446.4 lc-ms(m/z):447.0(m+h
+
)
[0496]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.30(s,1h),7.83(d,j＝2.0,1h),7.55-7.48(m,3h),7.27-7.20(m,1h),6.79(s,1h),6.30-6.28(m,1h),6.23(s,2h),5.42(s,2h),3.77(s,3h).
[0497]
制备例25：n-(6-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-[1,4]二氧杂环庚烯[2',3':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-10-基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物45)
[0498][0499]
向反应器中加入6-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-[1,4]二氧杂环庚烯[2',3':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-10-胺(50mg,0.17mmol)、2-甲氧基苯磺酰氯(176mg,0.85mmol)、叔丁醇钠(163mg,1.7mmol)和thf(4ml)，90℃(封管)反应14h，反应液用水稀释，ea萃取(弃去有机相)，水相用稀盐酸调ph至3-4，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝40:60)分离，得产物40mg，收率50.2％。
[0500]
分子式:c
21h20
n4o6s 分子量:456.5 lc-ms(m/z):457.0(m+h
+
)
[0501]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.21(s,1h),7.82-7.79(m,2h),7.62(t,j＝7.5,1h),7.48(s,1h),7.22(d,j＝8.4,1h),7.09(t,j＝7.6,1h),6.73(s,1h),6.28(s,1h),5.39(s,2h),4.24-4.21(m,2h),4.06-4.03(m,2h),3.81(s,3h),2.18-2.14(m,2h).
[0502]
制备例26：n-(6-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-[1,4]二氧杂环庚烯并
[2',3':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-10基)-2,6-二甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物46)
[0503][0504]
0℃，将6-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢-2h-[1,4]-二氧杂环庚烯并[2',3':5,6]苯并[1,2-d]异噁唑-10-胺(90mg,0.31mmol)溶于thf(10ml)中，随即加入naotbu(154mg,1.6mmol)中，搅拌1小时，然后将2-氟-5-甲基苯磺酰氯(372mg,1.6mmol)，滴入上述反应体系中，搅拌10min后，移至60℃搅拌16h，lc-ms检测反应完毕后，将其加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml
×
1)萃取，水相用0.5nhcl调节ph至5-6，再用乙酸乙酯(50ml
×
2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得混合物加入甲醇(5ml)打浆，抽滤得50mg，收率32.7％。
[0505]
分子式:c
22h22
n4o7s 分子量:486.5 lc-ms(m/e):487.1(m+h
+
)
[0506]1h-nmr(400mhz,dmso-d6
)δ:9.72(s,1h),7.82-7.80(m,1h),7.55-7.45(m,2h),6.80-6.75(d,j＝8.52hz,3h),6.71(s,1h),6.30-6.25(m,1h),5.40(s,2h),4.35-4.25(m,2h),4.10-4.05(m,2h),3.78(s,6h),2.20-2.10(m,2h).
[0507]
制备例27：n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯[2',3':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-9-基)-3-氟-2,6-二甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物47)
[0508][0509]
1. 3-氟-2,6-二甲氧基苯磺酰氯的制备
[0510]
25℃下，向正丁基锂(2.5m in thf,0.60ml,1.4mmol)溶液中加入二正丁基镁(1.0m in thf,2.8ml,2.8mmol)，搅拌30分钟。冷至-25℃，向混合液中加入1-氟-3-碘-2,4-二甲氧基苯(400mg,1.4mmol)的thf(2ml)溶液。加毕，升温至-10℃，搅拌1小时。-10℃下，将该反应液加入到磺酰氯(756mg,5.6mmol)的甲苯(5ml)溶液中，继续搅拌20分钟。lc-ms显示反应完成，旋干反应液，经柱层析(sio2,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得产品250mg，收率70.3％。
[0511]
2.n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯[2',3':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-9-基)-3-氟-2,6-二甲氧基苯磺酰胺的制备
[0512]
将5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯[2',3':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-9-胺(100mg,0.37mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入3-氟-2,6-二甲氧基苯磺酰氯(188mg,0.74mmol)和叔丁醇钠(107mg,1.1mmol)。90℃反应6小时。lcms检测反应完成，
加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取上述混合液。保留水相，用3m盐酸水溶液调ph＝3，再次用乙酸乙酯萃取，收集有机相，旋干，柱层析(sio2,石油醚:乙酸乙酯＝3:4)纯化得产品20mg，收率11.0％。
[0513]
分子式:c
21h19
fn4o7s 分子量:490.5 lc-ms(m/z):491.1(m+h
+
)
[0514]1h-nmr(400mhz,dmso)δ:10.43(s,1h),7.81(s,1h),7.58-7.53(m,1h),7.50(s,1h),7.00-6.93(m,1h),6.47(s,1h),6.30(s,1h),5.38(s,2h),4.38-4.30(m,4h),3.81(s,3h),3.77(s,3h).
[0515]
制备例28：n-(4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯[4',5':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-8-基)-3-氟-2,6-二甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物48)
[0516][0517]
将4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯[4',5':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-8-胺(100mg,0.39mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入3-氟-2,6-二甲氧基苯磺酰氯(508mg,2.0mmol)和叔丁醇钠(375mg,3.9mmol)。90℃反应6小时。lcms检测反应完成，加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取上述混合液。保留水相，用3m盐酸水溶液调ph＝3，再次用乙酸乙酯萃取，收集有机相，旋干，柱层析(sio2,乙酸乙酯)纯化得20mg产品，收率11.0％。
[0518]
分子式:c
20h17
fn4o7s 分子量:476.4 lc-ms(m/z):477.1(m+h
+
)
[0519]1h-nmr(400mhz,dmso)δ:11.21(s,1h),7.83(s,1h),7.58-7.52(m,1h),7.47(s,1h),7.00-6.93(m,1h),6.76(s,1h),6.28(s,1h),6.22(s,2h),5.41(s,2h),3.76(s,3h),3.74(s,3h).
[0520]
制备例29：n-(4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯[4',5':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-8-基-2,2-d2)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备(化合物50)
[0521][0522]
称取4-((1h-吡唑-1-基)甲基)-[1,3]二氧杂环戊烯[4',5':5,6]苯并[1,2-d]异恶唑-2,2-d
2-8-胺(23mg,0.088mmol)、2-甲氧基苯磺酰氯(91mg，0.44mmol)、叔丁醇钠(42mg,0.44mmol)和thf(10ml)，90℃(封管)反应3h，反应液用水稀释，ea萃取(弃去有机相)，水相用稀盐酸调ph至3-4，ea萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(sio2，pe:ea＝60:40)分离，得产物10mg，收率26.3％。
[0523]
分子式:c
19h14
d2n4o6s 分子量:430.4 lc-ms(m/z):431.1(m+h
+
)
[0524]1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.3(s,1h),7.59-7.55(m,3h),7.49(s,1h),7.08-7.04(m,2h),6.67(s,1h),6.30(s,1h),5.38(s,2h),4.02(s,3h).
[0525]
使用与上述制备例相同或相近的方法制备得到了以下化合物：
[0526][0527][0528]
2本发明化合物的药理活性试验
[0529]
以下通过药理实验例进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
[0530]
下述中实验的缩写所代表的含义如下：
[0531]
dmso：二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide)
[0532]
[3h]-ac-coa：3h标记的乙酰辅酶a
[0533]1×
其中的
“×”
：倍
[0534]
bmg：pherastar fsx酶标仪
[0535]
htrf：均相时间分辨荧光
[0536]
实验例1：本发明化合物的体外酶学活性
[0537]
供试品：本发明实施例合成的化合物。
[0538]
阳性对照孔：不加化合物
[0539]
阴性对照孔：不加酶
[0540]
实验试剂：
[0541]
试剂名称供应商试剂盒kat6bactive motif81224kat6aactive motif81223
[0542]
实验耗材：
[0543]
试剂名称供应商试剂盒384孔板perkin elmersmp410a001pk
[0544]
实验方法：
[0545]
1、化合物稀释
[0546]
1)使用dmso配制本发明化合物至10mm，作为试验储备液。
[0547]
2)将本发明化合物储备液3倍梯度稀释至10个浓度，最高浓度为10mm。
[0548]
3)使用echo550分别转移稀释后的本发明化合物至384孔板，1000倍稀释，每个浓度设定2个复孔，dmso终浓度为1％。
[0549]
4)测试化合物终浓度为10000nm、3333nm、1111nm、370nm、123nm、41nm、14nm、4.6nm、1.5nm、0.51nm。
[0550]
2、酶反应实验
[0551]
1)在1
×
的测试缓冲液中配制酶溶液。(modified tris buffer改良的三羟甲基氨
基甲烷缓冲液)
[0552]
2)准备[3h]-ac-coa和多肽混合物在1
×
测试缓冲液中进行稀释，制成底物溶液。
[0553]
3)转移10μl的酶溶液以及1
×
的反应缓冲液到384孔板中。阴性对照孔不加酶，阳性对照孔不加化合物，其他操作与测试孔同时进行。
[0554]
4)室温孵育15分钟。
[0555]
5)每孔加入10μl底物溶液开始反应。
[0556]
6)kat6a和kat6b在室温下分别孵育60min和120min。
[0557]
7)在1
×
分析缓冲液中加入冷ac-coa制备反应停止液。
[0558]
8)每孔加10μl停止液停止反应。
[0559]
9)从每孔中吸取25μl停止反应后的液体从检测板转移到flashplate(闪板)。
[0560]
10)室温下孵育1h。
[0561]
11)在microbeta(液体闪烁计数仪)上读板。
[0562]
3、数据分析
[0563]
使用如下公式计算抑制率inhibition(％inh)：
[0564]
inhibition％＝(max-signal)/(max-min)*100％
[0565]
其中，max表示：不加化合物的阳性对照孔的信号强度；
[0566]
min表示：不加酶的阴性对照孔的信号强度；
[0567]
signal表示：表示供试品化合物的信号强度；
[0568]
采用如下公式计算ic
50
：
[0569]
y＝bottom+(top-bottom)/(1+(ic
50
/x)*hillslope)
[0570]
y为inhibition％，x为化合物浓度。
[0571]
4、实验结果：
[0572]
表1本发明化合物对kat6a/kat6b抑制活性
[0573][0574]
从上述实验结果可以看出，本发明化合物能够有效抑制kat6a和kat6b的活性，是有效的kat6a和kat6b抑制剂。
[0575]
实验例2：本发明化合物的体外酶学活性
[0576]
供试品：本发明实施例合成的化合物。
[0577]
阳性对照药：pf-9363，其结构式如下所示：
[0578][0579]
实验试剂：
[0580]
试剂名称供应商货号kat6bactive motif81224kat6aactive motif81223accoasigmaa2056-25mgbio-h3(1-21)genscript/eu-abperkin elmertrf0412-mulight-saperkin elmertrf0102-m
[0581]
实验耗材：
[0582]
耗材名称供应商货号384孔板greiner78407596孔板nunc249944
[0583]
实验方法：
[0584]
1、实验步骤
[0585]
1)使用dmso配制本发明化合物至10mm，作为试验储备液。
[0586]
2)将本发明化合物储备液先10倍稀释，然后用96孔板4倍梯度稀释10个浓度，最高浓度为1mm；阳对药按溶液储备液先10倍稀释,然后用96孔板3倍梯度稀释10个浓度，最高浓度为1mm或10mm。
[0587]
3)将50nl化合物转移到384板中，每个化合物浓度包含2个复孔。以1000rpm离心384测定板。
[0588]
4)测试化合物终浓度为1000nm、250nm、62.5nm、15.625nm、3.906nm、0.977nm、0.244nm、0.061nm、0.015nm、0.004nm；kat 6a检测时，阳对药化合物终浓度为1000nm、333.3nm、111.1nm、37.04nm、12.35nm、4.12nm、1.37nm、0.46nm、0.15nm、0.05nm；kat6b检测时，阳对药化合物终浓度为10μm、3333nm、1111nm、370.4nm、123.5nm、41.2nm、13.7nm、4.6nm、1.5nm、0.5nm。
[0589]
5)每孔加入2.5μl kat6a或kat6b，25℃孵育10min。
[0590]
6)每孔加入2.5μl bio-h3&coa，25℃孵育90min。
[0591]
7)每个测定孔中加入5μl eu-ab&ulight-sa工作溶液，384测定板以1000rpm离心。
[0592]
8)25℃孵育60分钟。
[0593]
9)使用bmg读取htrf信号665nm/615nm比率。
[0594]
2、数据分析
[0595]
化合物抑制率(％)＝(阴性对照信号-化合物信号)/(阴性对照信号-阳性对照信号)*100％；
[0596]
阴性对照信号为未加化合物的孔(dmso)的信号读值；
[0597]
阳性对照信号为阳对药最高浓度的信号读值；
[0598]
化合物信号为供试品化合物的信号读值。
[0599]
y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^((logic
50-x)*hillslope))
[0600]
y为665nm/615nm的比例，x为化合物浓度的log值。
[0601]
3、实验结果：
[0602]
表2本发明化合物对kat6a/kat6b抑制活性
[0603][0604]
从上述实验结果可以看出，本发明化合物能够有效抑制kat6a和/或kat6b的活性，是有效的kat6a和/或kat6b抑制剂。
[0605]
实验例3：本发明化合物的体外细胞学活性
[0606]
测试物本发明部分化合物，其化学名称和结构见制备实施例。
[0607]
实验所用试剂及细胞株：
[0608]
rpmi 1640：roswell park memorial institute(rpmi)1640培养基；
[0609]
ctg：celltiter-glo细胞活力检测试剂盒；
[0610]
fbs：胎牛血清；
[0611]
细胞株zr-75-1：er+，her2-人乳腺癌细胞。
[0612]
实验方法(celltiterglo assay)
[0613]
1.准备细胞
[0614]
1.1细胞培养：
[0615]
zr-75-1细胞为贴壁细胞，培养液为rpmi 1640+10％fbs+1％ps。
[0616]
1.2细胞悬液制备：
[0617]
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在95％以上。调整到合适浓度，分别添加100μl细胞悬液至96孔板中。
[0618]
表3.细胞接种数目
[0619][0620]
2.配制测试化合物
[0621]
2.1配制测试化合物dmso储备液，测试化合物的储备液浓度为1000
×
。
[0622]
2.2配制测试化合物工作储备液
[0623]
测试化合物1000
×
溶液，随后使用dmso 4倍连续梯度稀释，共9个浓度。然后分别取2μl的dmso梯度稀释的化合物加到198μl的培养液(rpmi 1640+10％fbs+1％ps)中，化合物工作储备液20
×
；取22.5μl化合物工作储备液20
×
加入到125.5μl培养液(rpmi 1640+10％fbs+1％ps)为测试化合物工作储备液(化合物工作储备液浓度为终浓度的3倍，最高工作储备液浓度为3μm)。
[0624]
2.3化合物处理
[0625]
在接种有细胞的96孔板中每孔加入50μl化合物工作储备液(4倍稀释，dmso终浓度为0.1％)。
[0626]
测试化合物的终浓度为：1000.00nm，250.00nm，62.50nm，15.63nm，3.91nm，0.976nm，0.244nm，0.061nm，0.015nm。
[0627]
2.4对照孔设置
[0628]
溶剂对照：0.1％dmso。
[0629]
空白对照：未加药培养基，96孔板检测读数
[0630]
2.5将96孔板置于37℃、5％co2细胞培养箱中培养18天。
[0631]
3.检测
[0632]
融化ctg试剂并平衡96孔板至室温30分钟，每孔加入60μl试剂(celltiter glo assay kit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育20分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。
[0633]
4.数据处理
[0634]
1)抑制率(％)＝(dmso溶剂对照孔读数
–
测试物孔读数)/(dmso溶剂对照孔读数
–
空白对照孔读数)
×
100％；
[0635]
2)作图，得到曲线及ic
50
。
[0636]
实验结果
[0637]
表4.本发明化合物的体外细胞学活性
[0638]
[0639][0640]
实验例4本发明化合物的体外细胞学抑制活性
[0641]
1.准备细胞
[0642]
1.1细胞培养：
[0643]
zr-75-1细胞为贴壁细胞，培养液为rpmi 1640+10％fbs+1％ps。
[0644]
1.2细胞悬液制备：
[0645]
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在95％以上。调整到合适浓度，分别添加90μl细胞悬液至96孔板中。
[0646]
表5细胞接种数目
[0647][0648]
2.配制测试化合物
[0649]
2.1配制测试化合物dmso储备液，测试化合物的储备液浓度为10mm。
[0650]
2.2配制测试化合物工作储备液
[0651]
测试化合物储备液10mm用dmso 10倍稀释至1mm，随后使用dmso 4倍连续梯度稀释，共9个浓度。然后分别取2μl的dmso梯度稀释的化合物加到198μl的培养液(rpmi 1640+10％fbs+1％ps)中，为测试化合物工作储备液(化合物工作储备液浓度为终浓度的10倍，最高工作储备液浓度为10μm)。
[0652]
2.3化合物处理
[0653]
在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μl化合物工作储备液(4倍梯度稀释，dmso终浓度为0.1％)。
[0654]
测试化合物的终浓度为：1000.00nm，250.00nm，62.50nm，15.63nm，3.91nm，0.976nm，0.244nm，0.061nm，0.015nm。
[0655]
2.4对照孔设置
[0656]
溶剂对照：0.1％dmso(2μl的dmso加入198μl的培养液中稀释后，取10μl加入孔板中)。
[0657]
空白对照：未加药培养基，96孔板检测读数。
[0658]
2.5将96孔板置于37℃、5％co2细胞培养箱中培养15天。
[0659]
3.检测
[0660]
融化ctg试剂并平衡96孔板至室温30分钟，每孔加入60μl试剂(celltiter glo assay kit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育20分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。
[0661]
4.数据处理
[0662]
1)抑制率(％)＝(dmso溶剂对照孔读数
–
测试物孔读数)/(dmso溶剂对照孔读数
–
空白对照孔读数)
×
100％；
[0663]
2)作图，得到曲线及ic
50
。
[0664]
实验结果
[0665]
表6.本发明化合物的体外细胞学活性
[0666][0667][0668]
实验结论：
[0669]
由实验例3和实验例4可知，本发明化合物可以有效地抑制zr-75-1细胞的增殖，表明本发明化合物能够显著抑制具有er+,her2-乳腺癌细胞增殖的能力，具有治疗er+，her2-乳腺癌疾病的临床应用潜力。

技术特征：
1.通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中，表示单键或双键；当表示单键时，x1、x2分别独立地选自c、ch或n；当表示双键时，x1、x2均为c；x3选自cr2或n；l1选自-cr3r3’-、-n(r4)-、-o-、-s-、-c(o)-、-s(o)-或-s(o)
2-；l2选自-cr5r5’-、-n(r7)-或不存在；环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-4个q1取代的如下基团：3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；每一q1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、氰基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷氧基、氨基c
1-6
烷氧基、氰基c
1-6
烷氧基、-(ch2)
m-3-10元环烷基、-(ch2)
m-3-10元杂环烷基、-(ch2)
m-5-10元杂芳基或-(ch2)
m-6-10元芳基；环b选自任选被1-4个q2取代的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；每一q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-2个r6取代的如下基团：c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、-(ch2)
m-3-10元环烷基、-(ch2)
m-3-10元杂环烷基、-(ch2)
m-5-10元杂芳基、-(ch2)
m-6-10元芳基；r1选自任选被1-4个q3取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷氧基-c
1-6
烷基、-(ch2)
m-3-10元环烷基、-(ch2)
m-3-10元杂环烷基、-(ch2)
m-5-10元杂芳基或-(ch2)
m-6-10元芳基；每一q3分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、氰基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷氧基、氨基c
1-6
烷氧基、氰基c
1-6
烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；r2选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、氰基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷氧基、氨基c
1-6
烷氧基、氰基c
1-6
烷氧基、-(ch2)
m-3-10元环烷基、-(ch2)
m-3-10元杂环烷基、-(ch2)
m-5-10元杂芳基或-(ch2)
m-6-10元芳基；r3、r3’
、r4、r5、r5’
、每一r6、r7分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、氰基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷氧基、氨基c
1-6
烷氧基或氰基c
1-6
烷氧基；每一m分别独立地选自0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中，表示单键或双键；当表示单键时，x1、x2分别独立地选自c、ch或n；当表示双键时，x1、x2均为c；x3选自cr2或n；
l1选自-cr3r3’-、-n(r4)-、-o-或-s-；l2选自-cr5r5’-、-n(r7)-或不存在；环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-4个q1取代的如下基团：5-8元环烷基、5-8元杂环烷基、5-8元杂芳基或苯基；每一q1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、氨基c
1-4
烷基、氰基c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、羟基c
1-4
烷氧基、氨基c
1-4
烷氧基、氰基c
1-4
烷氧基、-(ch2)
m-3-6元环烷基、-(ch2)
m-3-6元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；环b选自任选被1-4个q2取代的3-6元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或苯基；每一q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-2个r6取代的如下基团：c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、-(ch2)
m-3-6元环烷基、-(ch2)
m-3-6元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；r1选自任选被1-4个q3取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷氧基-c
1-4
烷基、-(ch2)
m-5-8元环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；每一q3分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、氨基c
1-4
烷基、氰基c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、羟基c
1-4
烷氧基、氨基c
1-4
烷氧基、氰基c
1-4
烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-8元杂芳基或苯基；r2选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、氨基c
1-4
烷基、氰基c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、羟基c
1-4
烷氧基、氨基c
1-4
烷氧基、氰基c
1-4
烷氧基、-(ch2)
m-3-8元环烷基、-(ch2)
m-3-8元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；r3、r3’
、r4、r5、r5’
、每一r6、r7分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、氨基c
1-4
烷基、氰基c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、羟基c
1-4
烷氧基、氨基c
1-4
烷氧基或氰基c
1-4
烷氧基；每一m分别独立地选自0、1、2、3或4。3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中，表示单键或双键；当表示单键时，x1、x2分别独立地选自c、ch或n；当表示双键时，x1、x2均为c；x3选自cr2或n；l1选自-cr3r3’-、-n(r4)-、-o-或-s-；l2选自-cr5r5’-、-n(r7)-或不存在；环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-2个q1取代的如下基团：
每一q1分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(ch2)
m-3-6元环烷基、-(ch2)
m-3-6元杂环烷基、-(ch2)
m-5-6元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；环b选自任选被1-3个q2取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、噻喃基、噁嗪基、吲唑基或喹啉基；每一q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-2个r6取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-(ch2)
m-环丙基、-(ch2)
m-环丁基、-(ch2)
m-环戊基、-(ch2)
m-环己基、-(ch2)
m-氧杂环丙基、-(ch2)
m-氧杂环丁基、-(ch2)
m-四氢呋喃基、-(ch2)
m-氮杂环丁基、-(ch2)
m-吡咯烷基、-(ch2)
m-吡唑烷基、-(ch2)
m-哌啶基、-(ch2)
m-哌嗪基、-(ch2)
m-吡嗪基、-(ch2)
m-吡咯基、-(ch2)
m-吡唑基、-(ch2)
m-咪唑基、-(ch2)
m-吡啶基、-(ch2)
m-嘧啶基、-(ch2)
m-哒嗪基或-(ch2)
m-苯基；r1选自任选被1-3个q3取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷氧基甲基、c
1-4
烷氧基乙基、-(ch2)
m-吡嗪基、-(ch2)
m-吡咯基、-(ch2)
m-咪唑基、-(ch2)
m-吡唑基、-(ch2)
m-1,2,3-三氮唑基、-(ch2)
m-1,2,4-三氮唑基、-(ch2)
m-吡啶基、-(ch2)
m-嘧啶基、-(ch2)
m-哒嗪基、-(ch2)
m-呋喃基、-(ch2)
m-噻吩基、-(ch2)
m-噁唑基、-(ch2)
m-吡喃基、-(ch2)
m-噻喃基或-(ch2)
m-苯基；每一q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
氮杂环丙基、氮杂环丁基或吡咯烷基；r2选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；r3、r3’
、r4、r5、r5’
、每一r6、r7分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；每一m分别独立地选自0、1或2。4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中，表示单键或双键；当表示单键时，x1、x2分别独立地选自c、ch或n；当表示双键时，x1、x2均为c；x3选自cr2或n；l1选自-ch
2-、-nh-、-o-或-s-；l2选自-ch
2-、-n(r7)-或不存在；环a以及其所连接的x1、x2一起组成任选被1-2个q1取代的如下基团：每一q1分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；环b选自任选被1-3个q2取代的环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲唑基或喹啉基；每一q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-2个r6取
代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；r1选自任选被1-3个q3取代的c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷氧基甲基、c
1-4
烷氧基乙基、-(ch2)
m-吡咯基、-(ch2)
m-咪唑基、-(ch2)
m-吡唑基、-(ch2)
m-1,2,3-三氮唑基或-(ch2)
m-1,2,4-三氮唑基；每一q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基或吡咯烷基；r2选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；每一r6、r7分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；每一m分别独立地选自0、1或2。5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其具有通式(ii-1)所示的结构，其中，t选自0、1或2；环b选自任选被1-3个q2取代的环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲唑基或喹啉基；每一q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；x1、x2、l2、环a、q1、q3、r2、r7、m、如权利要求1-4任一项所述。6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其具有通式(iii)或通式(iii-1)所示的结构，
其中，s选自0、1、2或3；t选自0、1或2；x1、x2、l2、环a、q1、q2、q3、r2、r6、r7、m、如权利要求1-5任一项所述。7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，所述化合物选自：
8.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的药物制剂，其特征在于，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂为药学上可接受的任一剂型。9.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的药物组合物，其特征在于，包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、反义dna或rna、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素a受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、细胞毒素、抗激素、抗雄激素、hmg-coa还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体、权利要求8所述的药物制剂、或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与kat6所介导的疾病及相关病症的药物中的用途，所述kat6所介导的疾病及相关病症选自癌症或良性肿瘤，所述癌症选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、胶质瘤或肉瘤；优选地，所述肺癌选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌；所述乳腺癌为er
+
乳腺癌或er
+
/her2-乳腺癌。

技术总结
本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及一类三并环类KAT6抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体在制备治疗和/或预防由KAT6介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。的用途。的用途。


技术研发人员：刘斌 陈博
受保护的技术使用者：山东轩竹医药科技有限公司
技术研发日：2023.02.17
技术公布日：2023/8/24