一种格列齐特中间体的连续化生产方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种格列齐特中间体的连续化生产方法。


背景技术：

2.格列齐特是第二代口服磺脲类降血糖药，作用较强，其选择性地作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，并提高进食葡萄糖后胰岛素释放，在临床上已被广泛使用。
3.格列齐特的生产路线如下所示：该合成路线简单，生产成本低，具有非常大的市场竞争优势。a40作为格列齐特高级中间体，其化学名称为2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(2-nitrosooctahydrocyclopenta[c]pyrrole)，其对制备格列齐特具有重要的意义。
[0004]
现有的合成a40格列齐特中间体的工艺采用亚硝化反应，是十八类重点监管反应类型之一，具有强放热、产气和产品热不稳定的特点。具体为：在反应釜中投入a30水溶液，升温至70～80℃，滴加亚硝酸钠/水溶液，控制内温70～80℃，同时滴加盐酸，控制体系ph在2～3之间，亚硝酸钠水溶液滴毕后，继续保温1～2小时，保温毕，降温至40～50℃，静置、分层，制得a40。上述生产工艺为传统釜式反应，反应温度高(70～80℃)，持液量大(800l)亚硝酸钠和盐酸用量大，具有强放热、产气(亚硝酸在高温下分解成一氧化氮、二氧化氮和水)、产品热不稳定以及设备腐蚀严重(高温、强酸环境严重腐蚀设备)、反应时间长的缺点。


技术实现要素：

[0005]
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种格列齐特中间体的连续化生产方法，用于解决现有合成a40格列齐特中间体的工艺存在的反应温度高、反应时间长、产品热不稳定的问题。
[0006]
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种格列齐特中间体的连续化生产方法，包括以下步骤：将式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯、亚硝酸盐、酸和反应介质于微通道反应器中反应，制得式ii所示的2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯，即为格列齐特中间体；
[0007]
在本技术的上述技术方案中，以式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯为反应原料，通过加入亚硝酸盐和酸，通过采用微通道反应器进行连续化硝化反应，基于连续流技术强化混合效果，提高反应速率，提高物料转化率，所生产的反应液纯度高、生产效率高，一天的生产产量等同于4批次的釜式反应器的生产产量，产能提升、收率提高，生产成本进一步降低，实现了格列齐特中间体2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯的连续化生产。
[0008]
本发明的格列齐特中间体的连续化生产方法的反应路线如下：
[0009]
优选地，所述混合器为sk静态混合器，所述sk静态混合器的公称直径为0.3～1.2cm。所述sk静态混合器为单螺旋形静态混合器，其单元是扭转180
°
或270
°
的螺旋板，安装入管壳时相邻的螺旋板分别为左旋和右旋，不容易堵塞。本技术是液液反应，直接采用微通道反应器及进行反应会由于混料不均导致反应不稳定，本技术为了解决上述问题，采用sk静态混合器可以先对反应原料进行充分混合，混合过程会不可避免的发生硝化反应产生热量，该混合器可以强化传热，使得混料过程更为稳定、高效，避免了传统硝化工艺强放热、产气和产品热不稳定的缺陷，有利于实现格列齐特中间体的连续化生产。
[0010]
优选地，所述微通道反应器内设有反应通道，所述反应通道为螺旋管状结构，所述反应通道的内径为0.3～0.8cm。螺旋管状结构可以增加反应路径，促进热传递，提高反应效率。反应通道的内径过小会导致系统压力大，产能低，内径过大，会导致混料不均、反应器换热效果下降，必须严格按照本技术上述内径范围才可以实现格列齐特中间体的连续化生产。
[0011]
优选地，在微通道反应器中的反应温度为30～40℃；微通道反应器的进料口压力为1.5～1.8mpa，出料口压力为0.4～0.6mpa，反应停留时间为30～60s。本技术通过采用混合器和微通道反应器强化混合效果，强化传热，可以使得反应在加压低温条件下快速进行，提高生产效率，节约能耗，实现连续化生产。
[0012]
优选地，所述式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯与亚硝酸盐中亚硝酸根的摩尔比为1：(1.1～2.0)。硝化反应中真正起作用的是亚硝酸盐中的亚硝酰正离子no+，通过控制上述物料比确保反应的顺利进行，提高产品纯度。
[0013]
优选地，进料方式为：将a溶液与b溶液按照的1:(0.5～1)流量比进料；所述a溶液为式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯、酸和反应介质的混合溶液；所述b溶液为亚硝酸盐的水溶液。a溶液与b溶液按照特定的流量比进料，可以使得反应液纯度稳定，批间纯度差异只有1％，提高连续化生产的稳定性，确保产品质量稳定。
[0014]
优选地，所述b溶液为质量浓度为5～50wt％的亚硝酸钠水溶液；所述酸为质量浓度为28～36wt％的盐酸；所述反应介质为水。
[0015]
优选地，进料时，控制溶液a和溶液b的温度为15～30℃。
[0016]
优选地，进料时，a溶液的流量为35～45ml/min；b溶液的流量为30～40ml/min。
[0017]
优选地，反应结束后，还包括静置分层工序，静置分层后得到油相和水相，分离后，
所得油相为式ii所示的2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯，即为格列齐特中间体。
[0018]
如上所述，本发明的格列齐特中间体的连续化生产方法，具有以下有益效果：控制反应原料按照特定的流量比进料，采用混合器混料强化混合效果，采用微通道反应器强化传热，使得反应在加压低温条件下快速进行，避免了传统硝化工艺强放热、产气和产品热不稳定的缺陷；基于连续流技术强化混合效果，提高反应速率，提高物料转化率，所生产的反应液纯度高、生产效率高，产能提升、收率提高，生产成本进一步降低，实现了格列齐特中间体2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯的连续化生产。
附图说明
[0019]
图1显示为格列齐特中间体的连续化生产方法的工艺流程图。
[0020]
图2显示为sk静态混合器的内部结构示意图。
[0021]
图3显示为微通道反应器的反应通道结构示意图。
[0022]
图4显示为实施例1制得的格列齐特中间体的气相色谱图。
[0023]
图5显示为对比例1制得的格列齐特中间体的气相色谱图。
[0024]
图3中：1为反应通道。
具体实施方式
[0025]
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
[0026]
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
[0027]
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
[0028]
以下描述中，所述溶剂模式指的是用饮用水平衡系统压力、流量、温度等参数达到工艺要求；所述物料模式指的是系统用运行的是a溶液或b溶液。
[0029]
本技术以下各实施例及对比例中样品表征采用气相色谱法，条件如下：色谱柱采用supelco spb
tm-5，长30m*内径0.32mm*膜厚0.25μm；进样口：温度250℃，再起n2，恒流：0.8ml/min；分流方式：分流比1:100；柱温：先以5℃/min的升温速率，从100℃升温至175℃，然后以10℃/min的升温速率，从175℃升温至270℃，保持6min。
[0030]
检测器：fid；温度300℃，h
2 30ml/min；air 40030ml/min，尾吹气25ml/minl；
进样量：0.2μl。
[0031]
实施例1参照如下所示的反应路线和如图1所示的工艺流程图，本实施例提供了一种格列齐特中间体的连续化生产方法，包括以下步骤：(1)配制a溶液：在反应瓶中投入550g质量浓度为50wt％的式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯的盐酸水溶液(盐酸与式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯的物质的量1：1)，50g质量浓度为30wt％的盐酸，搅拌溶清；用布氏漏斗加滤纸过滤，待用，控制内温20℃；(2)配制b溶液：在反应瓶中投入自来水375g，亚硝酸钠200g，搅拌溶清；布氏漏斗加滤纸过滤，待用，控制内温20℃；(3)混料：启动a、b两台泵分别将a溶液和b溶液向sk静态混合器内进料进行混料，混料过程如图2所示，采用流量计控制a溶液的流量为40ml/min，b溶液的流量为32ml/min；采用饮用水平衡系统，待系统中的流速与设定值保持一致且压力稳定后，调整背压阀使出口压力p3保持在0.5mpa记录温度和压力数据；b泵由溶剂模式切换至物料模式，10s后将a泵由溶剂模式切换至物料模式，微调背压阀使出口压力p3保持在0.5mpa，控制内温25℃；(4)反应：经过sk静态混合器混料后的反应液进入内径为0.3～0.8cm的具有螺旋管状结构反应通道的微通道反应器内进一步反应，此时微通道反应器作为延时反应器，反应温度为35℃；进料口压力为1.6mpa，出料口压力为0.5mpa，反应停留时间为45s，反应后，出口阀门由废液模式切换至接收模式，开始收集反应液；运行结束后，所得反应液经静置、分层，静置分层后得到油相和水相，分离后，所得油相为式ii所示的2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯产品，即为格列齐特中间体，纯度为99.10％，收率为98.2％。
[0032]
a、b溶液用计量泵按照一定流量输送至微通道反应器中混合，a、b溶液快要走完时，可先将a泵由物料模式切换至溶剂模式，50s后将b泵由物料模式切换至溶剂模式，同时出口阀门由接收模式切换至废液模式，开始系统清洗。
[0033]
实施例2参照如下所示的反应路线和如图1所示的工艺流程图，本实施例提供了一种格列齐特中间体的连续化生产方法，包括以下步骤：(1)配制a溶液：在反应瓶中投入550g质量浓度为50wt％的式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯的盐酸水溶液(盐酸与式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯的物质的量1：1)，50g质量浓度为30wt％的盐酸，搅拌溶清；用布氏漏斗加滤纸过滤，待用，控制内温15℃；(2)配制b溶液：在反应瓶中投入自来水375g，亚硝酸钠200g，搅拌溶清；布氏漏斗
加滤纸过滤，待用，控制内温15℃；(3)混料：启动a、b两台泵分别将a溶液和b溶液向sk静态混合器内进料进行混料，混料过程如图2所示，采用流量计控制a溶液的流量为45ml/min，b溶液的流量为40ml/min；采用饮用水平衡系统，待系统中的流速与设定值保持一致且压力稳定后，调整背压阀使出口压力p3保持在0.4mpa记录温度和压力数据；b泵由溶剂模式切换至物料模式，10s后将a泵由溶剂模式切换至物料模式，微调背压阀使出口压力p3保持在0.4mpa，控制内温20℃；(4)反应：经过sk静态混合器混料后的反应液进入内径为0.3～0.8cm的具有螺旋管状结构反应通道的微通道反应器内进一步反应，此时微通道反应器作为延时反应器，反应温度为40℃；进料口压力为1.5mpa，出料口压力为0.4mpa，反应停留时间为30s，反应后，出口阀门由废液模式切换至接收模式，开始收集反应液；运行结束后，所得反应液经静置、分层，静置分层后得到油相和水相，分离后，所得油相为式ii所示的2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯产品，即为格列齐特中间体，收率为97.6，纯度为98.9％。
[0034]
实施例3参照如下所示的反应路线和如图1所示的工艺流程图，本实施例提供了一种格列齐特中间体的连续化生产方法，包括以下步骤：(1)配制a溶液：在反应瓶中投入550g质量浓度为50wt％的式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯的盐酸水溶液(盐酸与式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯的物质的量1：1)，50g质量浓度为30wt％的盐酸，搅拌溶清；用布氏漏斗加滤纸过滤，待用，控制内温25℃；(2)配制b溶液：在反应瓶中投入自来水375g，亚硝酸钠200g，搅拌溶清；布氏漏斗加滤纸过滤，待用，控制内温25℃；(3)混料：启动a、b两台泵分别将a溶液和b溶液向sk静态混合器内进料进行混料，混料过程如图2所示，采用流量计控制a溶液的流量为35ml/min，b溶液的流量为30ml/min；采用饮用水平衡系统，待系统中的流速与设定值保持一致且压力稳定后，调整背压阀使出口压力p3保持在0.6mpa记录温度和压力数据；b泵由溶剂模式切换至物料模式，10s后将a泵由溶剂模式切换至物料模式，微调背压阀使出口压力p3保持在0.6mpa，控制内温30℃；(4)反应：经过sk静态混合器混料后的反应液进入内径为0.3～0.8cm的具有螺旋管状结构反应通道的微通道反应器内进一步反应，此时微通道反应器作为延时反应器，反应温度为30℃；进料口压力为1.8mpa，出料口压力为0.6mpa，反应停留时间为60s，反应后，出口阀门由废液模式切换至接收模式，开始收集反应液；运行结束后，所得反应液经静置、分层，静置分层后得到油相和水相，分离后，所得油相为式ii所示的2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯产品，即为格列齐特中间体，收率为98.2％，纯度为99.0％。
[0035]
对比例1对比例采用现有技术中的合成格列齐特中间体2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯，具体为：在洁净四口瓶中投入24.6g亚硝酸钠和46g水，溶清后待用；在另一洁净四口瓶中投入55g质量浓度为50wt％的式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯的水溶液，升温至65～75℃，滴
加亚硝酸钠水溶液，同时用工业盐酸调ph是反应体系的ph值保持在1.5～3.0，亚硝酸钠水溶液滴毕后继续保温1～2小时，反应结束降温至30～50℃后，静置、分层得到格列齐特中间体2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯，收率为96％，纯度为96.8％。
[0036]
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

技术特征：
1.一种格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：将式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯、亚硝酸盐、酸和反应介质先于混合器中混料，然后于微通道反应器中反应，制得式ii所示的2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯，即为格列齐特中间体；2.根据权利要求1所述的格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于：所述混合器为sk静态混合器，所述sk静态混合器的公称直径为0.3～1.2cm。3.根据权利要求1所述的格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于：所述微通道反应器内设有反应通道，所述反应通道为螺旋管状结构，所述反应通道的内径为0.3～0.8cm。4.根据权利要求1所述的格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于：在微通道反应器中的反应温度为30～40℃；微通道反应器的进料口压力为1.5～1.8mpa，出料口压力为0.4～0.6mpa，反应停留时间为30～60s。5.根据权利要求1所述的格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于：所述式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯与亚硝酸盐中亚硝酸根的摩尔比为1：(1.1～2.0)。6.根据权利要求1所述的格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于：进料方式为：将a溶液与b溶液按照的1:(0.5～1)流量比进料；所述a溶液为式i所示的八氢环戊烷并[c]吡咯、酸和反应介质的混合溶液；所述b溶液为亚硝酸盐的水溶液。7.根据权利要求6所述的格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于：所述b溶液为质量浓度为5～50wt％的亚硝酸钠水溶液；所述酸为质量浓度为28～36wt％的盐酸；所述反应介质为水。8.根据权利要求6所述的格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于：进料时，控制溶液a和溶液b的温度为15～30℃。9.根据权利要求6所述的格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于：进料时，a溶液的流量为35～45ml/min；b溶液的流量为30～40ml/min。10.根据权利要求1所述的格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于：反应结束后，还包括静置分层工序，静置分层后得到油相和水相，分离后，所得油相为式ii所示的2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯，即为格列齐特中间体。

技术总结
本发明提供一种格列齐特中间体的连续化生产方法，包括以下步骤：将式I所示的八氢环戊烷并[c]吡咯、亚硝酸盐、酸和反应介质先于混合器中混料，然后于微通道反应器中反应，制得式II所示的2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯，即为格列齐特中间体。本发明控制反应原料按照特定的流量比进料，采用混合器混料强化混合效果，采用微通道反应器强化传热，使得反应在加压低温条件下快速进行，避免了传统硝化工艺强放热、产气和产品热不稳定的缺陷；基于连续流技术强化混合效果，提高反应速率，提高物料转化率，所生产的反应液纯度高、生产效率高，产能提升、收率提高，生产成本进一步降低，实现了格列齐特中间体2-亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯的连续化生产。续化生产。续化生产。


技术研发人员：李永刚 徐巧巧 于帅 吴嘉棋 胡鑫
受保护的技术使用者：瑞博(台州)制药有限公司
技术研发日：2023.05.25
技术公布日：2023/8/23