氨磺必利杂质B的制备方法与流程

氨磺必利杂质b的制备方法
技术领域
1.本发明涉及化工制备技术领域，具体为氨磺必利杂质b的制备方法。


背景技术：

2.氨磺必利作为治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物，广泛应用于临床实践，因其独有的作用机制，它对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、情感性精神障碍如：抑郁症、双相障碍、阿尔茨海默病精神行为、酒精性精神障碍等病症都具有确切的疗效，氨磺必利化学名为4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷）甲基]-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺；在氨磺必利的制备过程中，如何将甲氧基转化成羟基一直是合成化学上的一个难题，而现有的制备方法还存在不足，例如：1、由于氨磺必利分子结构有含有酰胺键，因此酰胺在通常情况下较难水解，氨磺必利分子结构中含有氨基，而氨基具有较大的极性，对于后续的精制分离具有较大的影响，通常难以分离，容易造成产物中无机盐或有机盐超标，不利于目标产物的结晶或形成固态，还会形成油状物，不利于下一步的精制提高；2、现有技术制备过程中为获取氨磺必利的去甲基化产物，通常使用无水三氯化铝、溴化氢水溶液或者溴化氢醋酸溶液参与制备，但经过实验结果都不理想，例如，无水三氯化铝加入到反应体系中，会形成非均相反应体系，造成反应产物不均匀，并且其反应控制条件要求较高。


技术实现要素：

[0003]
（一）解决的技术问题针对现有技术所存在的上述缺点，本发明提供了氨磺必利杂质b的制备方法，能够有效地解决现有技术的问题。
[0004]
（二）技术方案为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现，本发明公开了氨磺必利杂质b的制备方法，包括以下步骤：步骤1：在-10-0℃低温下，将4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基）甲基]-5-（乙基磺酰基）-2-甲氧基苯甲酰胺溶于有机溶剂a，搅拌至完全溶解澄清；步骤2：缓慢滴加三溴化硼1h，滴毕后在-10-0℃低温下搅拌至充分混合后，而后升温至22-25℃，进行常温搅拌并持续反应；步骤3：反应完全后，加入纯水溶解固体，进行分液，并舍去有机相，取水相，水相用碱液调节ph为8-10，用有机溶剂b萃取；步骤4：将水相用酸液调ph为3-5，再用有机溶剂b萃取，合并有机相，舍去水相；步骤5：将步骤4产物使用干燥剂干燥、过滤、旋蒸浓缩，即得白色固体4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基）甲基]-5-（乙基磺酰基）-2-羟基苯甲酰胺；其合成路线为：
。
[0005]
更进一步地，所述步骤1中的有机溶剂a选取二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的任意一种。
[0006]
更进一步地，所述步骤2中的低温搅拌时间为30min，常温搅拌时间为15h。
[0007]
更进一步地，所述步骤3中的碱液选用氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和吡啶中的任意一种。
[0008]
更进一步地，所述步骤3和4中的有机溶剂b选择二氯甲烷和二氯乙烷中的任意一种。
[0009]
更进一步地，所述步骤3中的碱液浓度为1mol/l。
[0010]
更进一步地，所述步骤4中的酸液浓度为1mol/l。
[0011]
更进一步地，所述步骤4中的酸液选择盐酸、硫酸和醋酸中的任意一种或三种。
[0012]
更进一步地，所述步骤5中的干燥剂选择无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙和分子筛中的任意一种。
[0013]
（三）有益效果采用本发明提供的技术方案，与已知的现有技术相比，具有如下有益效果，1.通过采用三溴化硼作为催化剂，则可以形成均匀的液相体系进行充分接触，与反应体系较为匹配，反应较为均匀，并且该方法操作简单，反应产物纯度、收率高，质量稳定，适合大批量工业生产，具有良好的市场前景和社会效益。2.通过以酸、碱液参与反应催化的方式，使酰胺的羰基质子化，中和平衡体系中产生的氨或胺，使其成为铵盐，平衡向水解方向移动，通过氢氧根负离子进攻羰基碳，将形成的羧酸中和成盐，以避免氨基影响后续的精制分离，利于酰胺的水解以及目标产物的固态化，进而可合成高纯度的氨磺必利杂质b，可作为氨磺必利成品检测分析中的杂质b对照品，从而提升氨磺必利成品检测分析的准确性，利于杂质控制，提高成品质量。
附图说明
[0014]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0015]
图1为本发明中实施例1的色谱图和积分结果的示意图；图2为本发明中实施例2的色谱图和积分结果的示意图；图3为本发明中实施例3的色谱图和积分结果的示意图；图4为本发明中对比例1的色谱图和积分结果的示意图；图5为本发明中对比例2的色谱图和积分结果的示意图；图6为本发明中对比例3的色谱图和积分结果的示意图；图7为本发明中对比例4的色谱图和积分结果的示意图；
图8为本发明中对比例5的色谱图和积分结果的示意图；图9为本发明中对比例6的色谱图和积分结果的示意图。
具体实施方式
[0016]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0017]
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
[0018]
实施例1：本实施例的氨磺必利杂质b的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：步骤1：取干净、干燥的100ml三口烧瓶，在-10-0℃低温下，将5g（11.2mmol）的4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基）甲基]-5-（乙基磺酰基）-2-甲氧基苯甲酰胺溶于50ml二氯甲烷，搅拌至完全溶解澄清；步骤2：用恒压滴液漏斗缓慢滴加3.14ml（28.12mmol）三溴化硼1h，滴毕后在-10-0℃低温下搅拌30min至充分混合后，而后升温至22-25℃，进行常温搅拌15h并持续反应，反应过程有气体产生并伴有白色固体产生；步骤3：待反应至不再有气泡产生后，加入20ml纯水溶解固体，进行分液，并舍去有机相，取水相，水相用1mol/l碱液调节ph为9，用30ml二氯甲烷萃取三次；步骤4：将水相用1mol/l酸液调ph为4，再用30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，舍去水相；步骤5：将步骤4产物使用无水硫酸钠干燥、过滤、旋蒸浓缩，即得白色固体4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基）甲基]-5-（乙基磺酰基）-2-羟基苯甲酰胺4.21g，收率87.53%，纯度为99.92%。
[0019]
实施例2：本实施例中的氨磺必利杂质b的制备方法，将常温搅拌的反应温度升高至30℃，如图2所示，具体包括以下步骤：步骤1：取干净、干燥的100ml三口烧瓶，在-10-0℃低温下，将5g（11.2mmol）的4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基）甲基]-5-（乙基磺酰基）-2-甲氧基苯甲酰胺溶于50ml二氯甲烷，搅拌至完全溶解澄清；步骤2：用恒压滴液漏斗缓慢滴加3.14ml（28.12mmol）三溴化硼1h，滴毕后在-10-0℃低温下搅拌30min至充分混合后，而后升温至30℃，进行常温搅拌15h并持续反应，反应过程有气体产生并伴有白色固体产生；步骤3：待反应至不再有气泡产生后，加入20ml纯水溶解固体，进行分液，并舍去有机相，取水相，水相用1mol/l碱液调节ph为9，用30ml二氯甲烷萃取三次；步骤4：将水相用1mol/l酸液调ph为5，再用30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，舍去水相；步骤5：将步骤4产物使用无水硫酸钠干燥、过滤、旋蒸浓缩，即得白色固体4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基）甲基]-5-（乙基磺酰基）-2-羟基苯甲酰胺4.25g，收率88.36%，纯度为98.78%。
[0020]
实施例3：本实施例中的氨磺必利杂质b的制备方法，调整酸液的ph值为5，如图3所示，具体包括以下步骤：步骤1：取干净、干燥的100ml三口烧瓶，在-10-0℃低温下，将5g（11.2mmol）的4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基）甲基]-5-（乙基磺酰基）-2-甲氧基苯甲酰胺溶于50ml二氯甲烷，搅拌至完全溶解澄清；步骤2：用恒压滴液漏斗缓慢滴加3.14ml（28.12mmol）三溴化硼1h，滴毕后在-10-0℃低温下搅拌30min至充分混合后，而后升温至30℃，进行常温搅拌15h并持续反应，反应过程有气体产生并伴有白色固体产生；步骤3：待反应至不再有气泡产生后，加入20ml纯水溶解固体，进行分液，并舍去有机相，取水相，水相用1mol/l碱液调节ph为9，用30ml二氯甲烷萃取三次；步骤4：将水相用1mol/l酸液调ph为5，再
用30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，舍去水相；步骤5：将步骤4产物使用无水硫酸钠干燥、过滤、旋蒸浓缩，即得白色固体4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基）甲基]-5-（乙基磺酰基）-2-羟基苯甲酰胺3.30g，收率68.61%，纯度为99.94%。
[0021]
比对例1：如图4所示，以上操作完全和实施例1相同，但在步骤4中，将酸液调ph为6，二氯甲烷萃取三次，产物仍大部分残留在水相，合并二氯相旋蒸，得220mg淡黄色固体，纯度为92.70%，有极性较弱的杂质峰。
[0022]
比对例2：如图5所示，以上操作完全和实施例1相同，但在步骤4中，酸液调ph至2-3，二氯甲烷萃取三次，合并二氯相旋蒸，得黄色油状液体，纯度为51.25%，有极性较弱的杂质峰。
[0023]
比对例3：如图6所示，以上操作完全和实施例1相同，但在步骤4和5中，将二氯甲烷更改正丁醇体系，合并正丁烷相旋蒸，得黄色油状液体，纯度为56.50%。
[0024]
比对例4：如图7所示，以上操作完全和实施例1相同，但在步骤2中，将常温搅拌的反应温度改为35℃。合并二氯甲烷相旋蒸，得褐色油状液体，纯度为82.70%。
[0025]
比对例5：如图8所示，以上操作完全和实施例1相同，但在步骤2中，将常温搅拌的反应温度改为15℃。合并二氯甲烷相旋蒸，得黄色油状液体，纯度为24.55%。
[0026]
比对例6：如图9所示，以上操作完全和实施例1相同，但在步骤2中，将三溴化硼更改为氯化铝，合并二氯甲烷相旋蒸，得黄色油状液体，纯度为24.55%。
[0027]
由实施例1-3可知，常温搅拌的反应温度上升至30℃时，最终产物的收率和纯度能够保持较高水平，酸液ph值调整至5时，收率出现下降，实施例1-3的综合性能超过对比例1-5，以及采用氯化铝为催化剂的对比例6。
[0028]
综上所述，本发明通过采用三溴化硼作为催化剂，则可以形成均匀的液相体系进行充分接触，与反应体系较为匹配，反应较为均匀，通过以酸、碱液参与反应催化的方式，使酰胺的羰基质子化，中和平衡体系中产生的氨或胺，使其成为铵盐，平衡向水解方向移动，通过氢氧根负离子进攻羰基碳，将形成的羧酸中和成盐，以避免氨基影响后续的精制分离，利于酰胺的水解以及目标产物的固态化，进而可合成高纯度的氨磺必利杂质b，可作为氨磺必利成品检测分析中的杂质b对照品，从而提升氨磺必利成品检测分析的准确性，利于杂质控制，提高成品质量；该方法操作简单，反应产物纯度、收率高，质量稳定，适合大批量工业生产，具有良好的市场前景和社会效益。
[0029]
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不会使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

技术特征：
1.氨磺必利杂质b的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：在-10-0℃低温下，将4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基）甲基]-5-（乙基磺酰基）-2-甲氧基苯甲酰胺溶于有机溶剂a，搅拌至完全溶解澄清；步骤2：缓慢滴加三溴化硼1h，滴毕后在-10-0℃低温下搅拌至充分混合后，而后升温至22-25℃，进行常温搅拌并持续反应；步骤3：反应完全后，加入纯水溶解固体，进行分液，并舍去有机相，取水相，水相用碱液调节ph为8-10，用有机溶剂b萃取；步骤4：将水相用酸液调ph为3-5，再用有机溶剂b萃取，合并有机相，舍去水相；步骤5：将步骤4产物使用干燥剂干燥、过滤、旋蒸浓缩，即得白色固体4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基）甲基]-5-（乙基磺酰基）-2-羟基苯甲酰胺；其合成路线为：。2.根据权利要求1所述的氨磺必利杂质b的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的有机溶剂a选取二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的任意一种。3.根据权利要求1所述的氨磺必利杂质b的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的低温搅拌时间为30min，常温搅拌时间为15h。4.根据权利要求1所述的氨磺必利杂质b的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的碱液选用氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和吡啶中的任意一种。5.根据权利要求1所述的氨磺必利杂质b的制备方法，其特征在于，所述步骤3和4中的有机溶剂b选择二氯甲烷和二氯乙烷中的任意一种。6.根据权利要求1所述的氨磺必利杂质b的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的碱液浓度为1mol/l。7.根据权利要求1所述的氨磺必利杂质b的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的酸液浓度为1mol/l。8.根据权利要求1所述的氨磺必利杂质b的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的酸液选择盐酸、硫酸和醋酸中的任意一种或三种。9.根据权利要求1所述的氨磺必利杂质b的制备方法，其特征在于，所述步骤5中的干燥剂选择无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙和分子筛中的任意一种。

技术总结
本发明公开了氨磺必利杂质B的制备方法，涉及化工制备领域，包括以下步骤：步骤1：在-10-0℃低温下，将4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基）甲基]-5-（乙基磺酰基）-2-甲氧基苯甲酰胺溶于有机溶剂A，搅拌至完全溶解澄清；步骤2：缓慢滴加三溴化硼1h，滴毕后在-10-0℃低温下搅拌至充分混合后，而后升温至22-25℃，进行常温搅拌并持续反应；步骤3：反应完全后，加入纯水溶解固体，进行分液，并舍去有机相，取水相，水相用碱液调节pH为8-10，该方法通过采用三溴化硼作为催化剂，则可以形成均匀的液相体系进行充分接触，与反应体系较为匹配，反应较为均匀，操作简单，反应产物纯度、收率高，质量稳定，适合大批量工业生产，具有良好的市场前景和社会效益。效益。效益。


技术研发人员：王澄谦 徐小彬 曾祥恒 熊赣平 周仁学 徐楷 易嘉辉 严焕雄 祝创
受保护的技术使用者：广州隽沐生物科技股份有限公司
技术研发日：2023.05.18
技术公布日：2023/8/23