一种肌苷肠溶片及其制备方法与流程

1.本发明属于肌苷制剂技术领域，具体涉及一种肌苷肠溶片及其制备方法。


背景技术：

2.肌苷(inosine)，也称为次黄苷、次黄嘌呤核苷等，化学式c
10h12
n4o5，是由次黄嘌呤与核糖结合而成的核苷类化合物。在嘌呤的从头合成中，肌苷酸(imp)可以作为合成腺苷酸(amp)和鸟苷酸(gmp)的前体。适用于各种原因引起的白细胞减少症、血小板减少症、各种心脏疾患、急性及慢性肝炎、肝硬化等，此外尚可治疗中心视网膜炎、视神经萎缩等。
3.肌苷化学名为9-β-d-核糖次黄嘌呤，化学结构如下：
[0004][0005]
市面上销售的肌苷制剂有注射液、口服溶液、肌苷片。普通片和口服溶液服用后会出现胃肠道反应。因此，人们对于治疗效果好、可以显著减轻患者的胃肠道反应的肌苷药物存在需求。


技术实现要素：

[0006]
针对现有技术的不足，同时由于目前市场上尚无肌苷肠溶片产品，本发明提供一种治疗效果好、可以显著减轻患者的胃肠道反应的含有肌苷的肠溶缓释片剂。
[0007]
本发明的技术方案是这样实现的：
[0008]
一种肌苷肠溶片，所述肠溶片由内向外依次包括：含药片芯、肠溶包衣层和薄膜包衣层；所述肠溶包层包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂a制成。
[0009]
进一步的，所述含药片芯包含活性成分肌苷、稀释剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂b制成；所述薄膜包衣层由薄膜衣材料制成。
[0010]
进一步的，所述活性成分为肌苷，规格为0.2g/片。
[0011]
进一步的，所述含药片芯中，所述稀释剂为微晶纤维素、一水乳糖、糊精、预焦化淀粉中的一种或多种；所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠的一种或多种；所述抗粘剂b为胶态二氧化硅。
[0012]
更进一步的，所述含药片芯中，所述稀释剂由微晶纤维素和一水乳糖组成，所述粘合剂由羟丙甲纤维素和聚吡咯烷酮组成，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述抗粘剂b为胶态二氧化硅。
[0013]
进一步的，所述肠溶层中，所述肠溶材料为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或多种；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、十六醇、聚乙二醇的一种或多种；所述抗粘剂a为滑石粉和胶态二氧化硅中的一种或多种。
[0014]
进一步的，所述肠溶层中，所述肠溶材料、增塑剂和抗粘剂a的质量比为10：0.2～2：0.5～3。
[0015]
进一步的，所述薄膜衣层的薄膜衣材料为薄膜包衣预混剂、羟丙甲纤维素-滑石粉、羟丙甲纤维素-二氧化钛中的一种或多种，所述羟丙甲纤维素-滑石粉由质量比0.8～1.2：0.8～1.2的羟丙甲纤维素和滑石粉组成，所述羟丙甲纤维素-二氧化钛由质量比0.8～1.2：0.8～1.2的羟丙甲纤维素和二氧化钛组成。
[0016]
进一步的，所述肠溶包衣层重量为所述含药片芯重量的8％-35％。
[0017]
进一步的，所述薄膜包衣层重量为所述含药片芯重量的2％～5％。
[0018]
进一步的，所述肌苷肠溶片的制备方法，包括以下步骤：将肌苷与稀释剂混匀，加入含有粘合剂的溶液湿法制粒，干燥，整粒后加入润滑剂和抗粘剂b，混合，压片制成含药片芯；将肠溶材料和增塑剂配制混合溶液，再加入抗粘剂a制成混悬液，对含药片芯进行包肠溶衣，形成包肠溶衣层；再采用薄膜衣材料进行薄膜包衣，形成包薄膜衣层，即得目标肠溶片。
[0019]
更进一步的，所述包肠溶衣的工艺为：出风温度：30-35℃，进风温度：45-55℃，雾化压力：0.1-0.3mpa；所述薄膜包衣工艺为：出风温度：30-45℃，进风温度：50-75℃，雾化压力：0.1-0.3mpa。
[0020]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0021]
(1)本发明所制肌苷肠溶片由含药片芯、肠溶包衣层和薄膜包衣层依次组成，其中，片芯包含活性成分肌苷、稀释剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂制成，肠溶包层包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂制成，本发明所制备的肠溶片，避免了药物肌苷在胃中释放从而刺激胃引起胃痛等问题，能够显著减轻患者的胃肠道反应，不但利于提高肌苷用药安全，而且促进药效发挥。
[0022]
(3)相比原研药肌苷片，本发明的肠溶片可以显著减轻患者的胃肠道反应，治疗效果更好。
[0023]
(2)在常规片剂基础上，增加本发明配方的肠溶包衣层，保证片剂能够稳定进入肠道，更利于药效发挥。
附图说明
[0024]
图1为实施例1制备的肌苷肠溶片的溶出曲线图。
[0025]
图2为实施例2制备的肌苷肠溶片的溶出曲线图。
[0026]
图3为实施例3制备的肌苷肠溶片的溶出曲线图。
[0027]
图4为对比例1制备的肌苷肠溶片的溶出曲线图。
[0028]
图5为对比例2制备的肌苷肠溶片的溶出曲线图。
具体实施方式
[0029]
通过以下实施例将有助于进一步解释本发明，但不限于本发明的内容。
[0030]
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0031]
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0032]
本发明实施例所用的肌苷原料药购自江苏诚意药业有限公司。
[0033]
本发明实施例所用的03b640047购自上海卡乐康包衣技术有限公司。
[0034]
本发明溶出度测定方法：在装有900ml 0.1mol/l盐酸溶出介质的溶出杯中，分别在转篮中放入1片肠溶片剂，以转速100rpm开始溶出试验。试验开始2小时后，取样5ml，然后提起转篮，倒掉0.1mol/l盐酸溶出介质，洗净溶出杯后，加入预热好的ph6.8磷酸盐缓冲液900ml，于45分钟取样。
[0035]
溶出度要求：在0.1mol/l盐酸溶出介质中120min溶出度不超过10％，在ph6.8磷酸盐缓冲液中45min溶出度不低于80％。
[0036]
本发明实施例以下原料的中文名称为：
[0037]
hpmc e5：羟丙甲纤维素e5；hpmcp hp-55：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；
[0038]
hpmcas：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
[0039]
实施例1
[0040]
表1肌苷肠溶片的组成
[0041][0042]
制备片芯：取适量水(水量为物料总质量的20％)于烧杯中，加热至80℃，将处方量的hpmc e5加入水中并搅拌，使之分散，降温后待hpmc e5完全溶解，得到羟丙甲纤维素e5水溶液，备用；按照表1中处方量在湿法制粒机中加入肌苷、微晶纤维素ph101和一水乳糖(200目)，设置搅拌桨转速3-4r/s，切割刀速度25-35r/s，干混3min，在3min内加入羟丙甲纤维素e5水溶液制粒，继续混合2min，出料；将物料摊在托盘上，置于60℃
±
2℃烘箱上，干燥至水分≤4％软材；将干燥后的物料用整粒机整粒，整粒筛网为2.0mm；将整粒后的物料置于混合机中加入处方量的硬脂酸镁和胶态二氧化硅，以10rpm转速，混合5min；压片：用总混粉进行压片，得到含药片芯。
0.3mpa。
[0052]
本实施例所制备的肌苷肠溶片的溶出曲线图，如图2所示。
[0053]
实施例3
[0054]
表3肌苷肠溶片的组成
[0055][0056]
制备片芯：取适量水(水量为物料总质量的20％)于烧杯中，加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30搅拌溶解，得到聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液，备用。按照表1中处方量在湿法制粒机中加入肌苷、微晶纤维素ph301和一水乳糖80目，设置搅拌桨转速3-4r/s，切割刀速度25-35r/s，干混3min，在3min内加入粘合剂制粒，继续混合2min，出料。将物料摊在托盘上，置于60℃
±
2℃烘箱上，干燥至水分≤4％软材。将干燥后的物料用整粒机整粒，整粒筛网为2.0mm。将整粒后的物料置于混合机中加入处方量的硬脂酸镁，以10rpm转速，混合5min。压片：用总混粉进行压片，得到含药片芯。
[0057]
包肠溶层：将hpmcp hp-55和十六醇依次加入到搅拌状态下的80％v/v乙醇溶液中，待完全溶解后，再加入处方量的滑石粉制成混悬液，通过制粒包衣机以底喷包衣方式对含药片芯进行包肠溶衣，喷液完成后产品干燥10min，制成肠溶小丸。肠溶包衣工艺参数为：出风温度：30-35℃，进风温度：45-55℃，雾化压力：0.1-0.3mpa。
[0058]
包薄膜衣层：将03b20556分散于纯化水中，配制成12％固含量的包衣液，搅拌均匀至无结块；对上述肠溶小丸进行薄膜包衣，喷液完成后产品干燥10min。薄膜包衣工艺参数为：出风温度：30-45℃，进风温度：50-75℃，雾化压力：0.1-0.3mpa。
[0059]
本实施例所制备的肌苷肠溶片的溶出曲线图，如图3所示。
[0060]
基于以上发明内容的描述，本领域技术人员能够全面地应用本发明，所有相同原理或类似的改动均应视为包括在本发明的范围之内。
[0061]
对比例1
[0062]
表4肌苷肠溶片的组成
[0063][0064]
制备片芯：取适量水(水量为物料总质量的20％)于烧杯中，加热至80℃，将处方量的hpmc e5加入水中并搅拌，使之分散；降温后待hpmc e5完全溶解，得到羟丙甲纤维素e5水溶液，备用。按照表1中处方量在湿法制粒机中加入肌苷、微晶纤维素ph101和无水乳糖，设置搅拌桨转速3-4r/s，切割刀速度25-35r/s，干混3min，在3min内加入粘合剂制粒，继续混合2min，出料。将物料摊在托盘上，置于60℃
±
2℃烘箱上，干燥至水分≤4％软材。将干燥后的物料用整粒机整粒，整粒筛网为2.0mm。将整粒后的物料置于混合机中加入处方量的硬脂酸镁，以10rpm转速，混合5min。压片：用总混粉进行压片，得到含药片芯。
[0065]
包肠溶层：在聚甲基丙烯酸酯l30d-55(品牌为优特奇)中加入柠檬酸三乙酯和滑石粉搅拌均匀通过包衣锅包肠溶衣，喷液完成后产品干燥10min。制成肠溶片。肠溶包衣工艺参数为：出风温度：30-45℃，进风温度：50-75℃，雾化压力：0.1-0.3mpa。
[0066]
包薄膜衣层：将03b640047分散于纯化水中，配制成12％固含量的包衣液，搅拌均匀至无结块；对上述肠溶小丸进行薄膜包衣，喷液完成后产品干燥10min。薄膜包衣工艺参数为：出风温度：30-45℃，进风温度：50-75℃，雾化压力：0.1-0.3mpa。
[0067]
研究结果表明，对比例1中包肠溶层未添加本发明抗粘剂的处方，在压片过程中发现有粘冲现象，而且用常用的肠溶包衣材料聚甲基丙烯酸酯水分散体包衣后，无法达到肠溶效果。
[0068]
本对比例所制备的肌苷肠溶片的溶出曲线图，如图4所示。
[0069]
对比例2
[0070]
表5肌苷肠溶片的组成
[0071][0072]
制备片芯：取适量水(水量为物料总质量的20％)于烧杯中，加热至80℃，将处方量的hpmc e5加入水中并搅拌，使之分散；降温后待hpmc e5完全溶解，得到羟丙甲纤维素e5水溶液，备用。按照表1中处方量在湿法制粒机中加入肌苷、微晶纤维素ph101和一水乳糖200目，设置搅拌桨转速3-4r/s，切割刀速度25-35r/s，干混3min，在3min内加入粘合剂制粒，继续混合2min，出料。将物料摊在托盘上，置于60℃
±
2℃烘箱上，干燥至水分≤4％软材。将干燥后的物料用整粒机整粒，整粒筛网为2.0mm。将整粒后的物料置于混合机中加入处方量的硬脂酸镁，以10rpm转速，混合5min。压片：用总混粉进行压片，得到含药片芯。
[0073]
包肠溶层：在聚甲基丙烯酸酯l100-55中加入十六醇和滑石粉搅拌均匀通过包衣锅包肠溶衣，喷液完成后产品干燥10min。制成肠溶片。肠溶包衣工艺参数为：出风温度：30-45℃，进风温度：50-75℃，雾化压力：0.1-0.3mpa。
[0074]
包薄膜衣层：将03b20556分散于纯化水中，配制成12％固含量的包衣液，搅拌均匀至无结块；对上述肠溶小丸进行薄膜包衣，喷液完成后产品干燥10min。薄膜包衣工艺参数为：出风温度：30-45℃，进风温度：50-75℃，雾化压力：0.1-0.3mpa。
[0075]
研究结果表明，对比例2中包肠溶层未添加本发明抗粘剂的处方，在压片过程中发现有粘冲现象，更换其他型号的聚甲基丙烯酸酯固体粉末包衣，依然无法达到肠溶效果。
[0076]
本对比例所制备的肌苷肠溶片的溶出曲线图，如图5所示。

技术特征：
1.一种肌苷肠溶片，其特征在于，所述肠溶片由内向外依次包括：含药片芯、肠溶包衣层和薄膜包衣层；所述肠溶包层包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂a制成。2.根据权利要求1所述的肌苷肠溶片，其特征在于，所述肠溶层中，所述肠溶材料为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或多种；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、十六醇、聚乙二醇的一种或多种；所述抗粘剂a为滑石粉和胶态二氧化硅中的一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的肌苷肠溶片，其特征在于，所述含药片芯包含活性成分肌苷、稀释剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂b制成；所述薄膜包衣层由薄膜衣材料制成。4.根据权利要求1所述的肌苷肠溶片，其特征在于，所述含药片芯中，所述稀释剂为微晶纤维素、一水乳糖、糊精、预焦化淀粉中的一种或多种；所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠的一种或多种；所述抗粘剂b为胶态二氧化硅。5.根据权利要求1所述的肌苷肠溶片，其特征在于，所述含药片芯中，所述稀释剂由微晶纤维素和一水乳糖组成，所述粘合剂由羟丙甲纤维素和聚吡咯烷酮组成，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述抗粘剂b为胶态二氧化硅。6.根据权利要求1所述的肌苷肠溶片，其特征在于，所述肠溶层中，所述肠溶材料、增塑剂和抗粘剂a的质量比为10：0.2～2：0.5～3。7.根据权利要求1所述的肌苷肠溶片，其特征在于，所述薄膜衣层的薄膜衣材料为薄膜包衣预混剂、羟丙甲纤维素-滑石粉、羟丙甲纤维素-二氧化钛中的一种或多种，所述羟丙甲纤维素-滑石粉由质量比0.8～1.2：0.8～1.2的羟丙甲纤维素和滑石粉组成，所述羟丙甲纤维素-二氧化钛由质量比0.8～1.2：0.8～1.2的羟丙甲纤维素和二氧化钛组成。8.根据权利要求1所述的肌苷肠溶片，其特征在于，所述肠溶包衣层重量为所述含药片芯重量的8％-35％；所述薄膜包衣层重量为所述含药片芯重量的2％～5％。9.根据权利要求1-8任一项所述的肌苷肠溶片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将肌苷与稀释剂混匀，加入含有粘合剂的溶液湿法制粒，干燥，整粒后加入润滑剂和抗粘剂b，混合，压片制成含药片芯；将肠溶材料和增塑剂配制混合溶液，再加入抗粘剂a制成混悬液，对含药片芯进行包肠溶衣，形成包肠溶衣层；再采用薄膜衣材料进行薄膜包衣，形成包薄膜衣层，即得目标肠溶片。10.根据权利要求9所述的肌苷肠溶片的制备方法，其特征在于，所述包肠溶衣的工艺为：出风温度：30-35℃，进风温度：45-55℃，雾化压力：0.1-0.3mpa；所述薄膜包衣工艺为：出风温度：30-45℃，进风温度：50-75℃，雾化压力：0.1-0.3mpa。

技术总结
本发明涉及肌苷制剂领域。本发明提供一种肌苷肠溶片及其制备方法，所述肠溶片由内向外依次包括：含药片芯、肠溶包衣层和薄膜包衣层；所述含药片芯包含活性成分肌苷、稀释剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂制成；所述肠溶包层包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂制成；所述薄膜包衣层由薄膜衣材料制成；本发明在片剂基础上增加了肠溶包衣层，保证了片剂能够稳定进入肠道。相比原研药肌苷片，本发明的肠溶片可以显著减轻患者的胃肠道反应，治疗效果更好。治疗效果更好。治疗效果更好。


技术研发人员：赵兰敏 殷三福 王思敏
受保护的技术使用者：海南钧华医疗科技有限公司
技术研发日：2023.06.20
技术公布日：2023/8/24