一种艾曲波帕乙醇胺口溶膜及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种艾曲波帕乙醇胺口溶膜及其制备方法和应用。


背景技术：

2.目前，口腔速溶膜的发展趋势为提高载药量以及研发难溶性药物成膜。其中，载药量一般可以通过增加尺寸和厚度来进行控制，但这可能会导致口溶膜变脆，崩解变慢，从而影响口溶膜的性质和患者的依从性。盲目追求高载药量会影响口溶膜的机械性能，比如崩解时间、抗拉强度等。这种方法甚至会导致最终剂型中的非晶药物活性成分（api）在溶剂挥发后或长期存储过程中发生重结晶。
3.将难溶性药物制成口溶膜时，难以控制膜的均匀性和力学性能。使用羟丙甲纤维素作为成膜材料时，即使是高剂量的难溶性药物也可以获得较好的含量均匀度（30%的干膜质量相当于5mg/1.5cm2的剂量），但是其体外崩解时间超过100秒，不符合30秒崩解的要求。api与其他组分形成离子对，例如布洛芬-乙醇胺，能够使得药物在共聚物溶剂中的溶解度提高，有利于api均匀分散在膜液中，进行增加药物的溶出速率。
4.艾曲泊帕乙醇胺是一种非肽类口服血小板生成素受体（tpo-r）激动剂，上市剂型包括片剂、干混悬剂，规格为12.5mg、25mg、50mg、75mg，可以与细胞膜上的tpo受体（跨膜区）结合，激活信号转导通路，刺激人类骨髓祖细胞向巨核细胞的分化和增殖，促进巨核细胞成熟，从而增加血小板的生成，适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人和12岁以上儿童慢性免疫性（特发性）血小板减少症（itp）患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。然而，艾曲泊帕乙醇胺是一种溶解度较差且具有ph依赖性的药物且起始剂量较大，服药周期内用药量需要经常调整，对于老人和儿童的服药依从性影响较大。将艾曲泊帕乙醇胺制成艾曲波帕乙醇胺的口溶膜可以提高给药方便性以及服药依从性，然而，目前还没有关于艾曲波帕乙醇胺的口溶膜的报道。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种艾曲波帕乙醇胺口溶膜及其制备方法和应用，本发明解决了艾曲波帕乙醇胺原料药的载药量低和难溶性的问题，本发明提供的艾曲波帕乙醇胺口溶膜载药量高、崩解速度快且机械性能好。
6.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案。
7.本发明提供了一种艾曲波帕乙醇胺口溶膜，包括以下质量百分含量的干基组分：艾曲泊帕乙醇胺20~40%，成膜材料20~40%，增塑剂10~20%，致孔剂5~20%，增溶剂1~10%；所述艾曲波帕乙醇胺口溶膜中水的质量含量为3~8%；所述艾曲泊帕乙醇胺的d
90
粒径≤10
µ
m。
8.优选的，所述艾曲波帕乙醇胺口溶膜的厚度为0.06~0.17mm，长度为3~3.5cm，宽度2~2.5cm。
9.优选的，所述成膜材料包括羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、麦芽糊精和海藻酸钠中的至
少一种。
10.优选的，所述增塑剂包括甘油、聚乙烯醇和丙二醇中的至少一种。
11.优选的，所述致孔剂包括乳糖、赤藓糖醇和甘露醇中的至少一种。
12.优选的，所述增溶剂包括泊洛沙姆188、吐温80、十二烷基硫酸钠、维生素e琥珀酸酯和葡甲胺中的至少一种。
13.优选的，以质量百分含量计，所述艾曲波帕乙醇胺口溶膜的组分还包括5%以下的矫味剂。
14.本发明提供了上述技术方案所述的艾曲波帕乙醇胺口溶膜的制备方法，包括以下步骤：（1）将艾曲泊帕乙醇胺、增塑剂、增溶剂、致孔剂和水第一混合，得到api混悬液；（2）将成膜材料与水第二混合，得到基膜液；（3）将所述api混悬液与所述基膜液第三混合，涂布后干燥，得到艾曲波帕乙醇胺口溶膜；步骤（1）和步骤（2）没有时间先后顺序。
15.优选的，所述api混悬液的固含量为5~20%；所述基膜液的固含量为5~10%；所述第一混合、第二混合和第三混合的转速独立地为100~300rpm，时间独立地为1~2h。
16.本发明提供了上述技术方案所述的艾曲波帕乙醇胺口溶膜或上述技术方案所述制备方法制得的艾曲波帕乙醇胺口溶膜在制备治疗糖皮质激素介导的疾病、免疫球蛋白介导的疾病或血小板减少症的药物中的应用。
17.有益技术效果：本发明以艾曲泊帕乙醇胺作为原料药，通过控制艾曲泊帕乙醇胺的粒径，改善了其颗粒感，提高了成膜材料的成膜效果，且艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的载药量高，解决了原料药载药量低和难溶性的问题；增塑剂能够提高艾曲波帕乙醇胺口溶膜的柔韧度；致孔剂能够增加艾曲波帕乙醇胺口溶膜的崩解速度以及艾曲泊帕乙醇胺的溶出度；增溶剂能够提高艾曲泊帕乙醇胺在艾曲泊帕乙醇胺口溶膜中分散均匀度；在艾曲泊帕乙醇胺、成膜材料、增塑剂、致孔剂和增溶剂的共同作用下，艾曲波帕乙醇胺口溶膜的崩解速度快、溶出度高、柔韧度好、口感好，综合性能优异，改善了现有艾曲波帕乙醇胺药物的剂量不准确、给药不方便等缺陷，使用的辅料（成膜材料、增塑剂、致孔剂、增溶剂和矫味剂）的量少，在口腔中能够速溶崩解，无需水送服，服用方便，患者服药依从性高，在制备治疗糖皮质激素介导的疾病、免疫球蛋白介导的疾病或血小板减少症的药物方面具有很好的应用前景。
18.本发明提供的制备方法工艺简单可控，无需特殊生产设备即可制备得到含有大规格、难溶性原料药艾曲泊帕乙醇胺的口腔速溶膜；api混悬液具有黏度，艾曲泊帕乙醇胺不易沉降，分散均匀，api混悬液与基膜液混合后成膜，使得口溶膜中艾曲泊帕乙醇胺中分散均匀性高，口溶膜的口腔分散膜剂柔韧度好、崩解快速、口感较好，服药依存性高，生产成本低，适用于工业化大批量生产。
具体实施方式
19.本发明提供了一种艾曲波帕乙醇胺口溶膜，包括以下质量百分含量的干基组分：艾曲泊帕乙醇胺20~40%，成膜材料20~40%，增塑剂10~20%，致孔剂5~20%，增溶剂1~10%；所述艾曲波帕乙醇胺口溶膜中水的质量含量为3~8%；所述艾曲泊帕乙醇胺的d
90
粒径≤10
µ
m。
20.以质量百分含量计，本发明提供的艾曲波帕乙醇胺口溶膜的干基组分包括艾曲泊帕乙醇胺20~40%，优选为25~35%，更优选为25~30%。在本发明中，所述艾曲泊帕乙醇胺的d
90
粒径≤10
µ
m。
21.以质量百分含量计，本发明提供的艾曲波帕乙醇胺口溶膜的干基组分包括成膜材料20~40%，优选为30~40%，更优选为35~40%。在本发明中，所述成膜材料优选包括羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、麦芽糊精和海藻酸钠中的至少一种，更优选为聚乙烯醇与羟丙甲纤维素的混合物、聚乙烯醇与麦芽糊精的混合物、聚乙烯醇与海藻酸钠的混合物或聚乙烯醇；所述聚乙烯醇与羟丙甲纤维素的混合物中聚乙烯醇与羟丙甲纤维素的质量比优选为1：1~5，更优选为1：1~3；所述聚乙烯醇与麦芽糊精的混合物中聚乙烯醇与麦芽糊精的质量比优选为1：1~5，更优选为1：2~4，进一步优选为1:3；所述聚乙烯醇与海藻酸钠的混合物中聚乙烯醇与海藻酸钠的质量比优选为1：1~5，更优选为1：2~4，进一步优选为1:3；所述聚乙烯醇优选包括eg-05p、eg-03p和eg-18p中的一种或几种。在本发明中，聚乙烯醇作为成膜材料具有高载药量，将聚乙烯醇与其他成膜材料（羟丙甲纤维素、麦芽糊精和海藻酸钠中的至少一种）进行复配，可以进一步提高口溶膜的载药量以及机械性能，通过控制聚乙烯醇与其他成膜材料的用量比能够避免由于聚乙烯醇的缓释作用而对口溶膜的崩解和艾曲波帕乙醇胺的溶出的应用。
22.以质量百分含量计，本发明提供的艾曲波帕乙醇胺口溶膜的干基组分包括增塑剂10~20%，优选为12~18%，更优选为14~15%。在本发明中，所述优选增塑剂优选包括甘油、聚乙二醇和丙二醇中的至少一种，更优选为甘油、聚乙二醇或丙二醇；所述聚乙二醇优选包括peg400和/或peg300。
23.以质量百分含量计，本发明提供的艾曲波帕乙醇胺口溶膜的干基组分包括致孔剂5~20%，优选为10~20%，更优选为15~18%。在本发明中，所述致孔剂优选包括乳糖、赤藓糖醇和甘露醇中的至少一种，更优选为乳糖、赤藓糖醇或甘露醇。
24.以质量百分含量计，本发明提供的艾曲波帕乙醇胺口溶膜的干基组分包括增溶剂1~10%，优选为2~6%，更优选为2~5%。在本发明中，所述增溶剂优选包括泊洛沙姆188、吐温80、十二烷基硫酸钠、维生素e琥珀酸酯和葡甲胺中的至少一种。
25.以质量百分含量计，本发明提供的艾曲波帕乙醇胺口溶膜的干基组分优选还包括矫味剂5%，优选为0.5~3%，更优选为1~2%。在本发明中，所述矫味剂优选包括三氯蔗糖、如甜菊苷、橙皮糖浆和氯化钠中的至少一种，更优选为三氯蔗糖或氯化钠；所述矫味剂能够提高艾曲波帕乙醇胺口溶膜的口感。
26.在本发明中，所述艾曲波帕乙醇胺口溶膜中水的质量含量为3~8%，优选为4~7%，更优选为5~6%。在本发明中，所述艾曲波帕乙醇胺口溶膜的厚度优选为0.06~0.17mm，更优选为0.07~0.16mm，具体优选为0.06mm、0.07mm、0.08mm、0.09mm、0.1mm、0.11mm、0.12mm、0.13mm、0.14mm、0.15mm、0.16mm或0.17mm；所述艾曲波帕乙醇胺口溶膜的长度优选为3~3.5cm，具体优选为3cm、3.1cm、3.2cm、3.3cm、3.4cm或3.5cm；所述艾曲波帕乙醇胺口溶膜的宽度优选为2~2.5cm，具体优选为2cm、2.1cm、2.2cm、2.3cm、2.4cm或2.5cm；所述艾曲波帕乙醇胺口溶膜的宽
×
长更优选为2cm
×
3cm、2.5cm
×
3cm或2cm
×
3.5cm。
27.本发明提供了上述技术方案所述的艾曲波帕乙醇胺口溶膜的制备方法，包括以下步骤：（1）将艾曲泊帕乙醇胺、增塑剂、增溶剂、致孔剂和水第一混合，得到api混悬液；（2）将成膜材料与水第二混合，得到基膜液；（3）将所述api混悬液与所述基膜液第三混合，涂布后干燥，得到艾曲波帕乙醇胺口溶膜；步骤（1）和步骤（2）没有时间先后顺序。
28.如无特殊说明，本发明采用的原料均为市售商品。
29.本发明将艾曲泊帕乙醇胺、增塑剂、增溶剂、致孔剂和水第一混合，得到api混悬液。
30.在本发明中，当艾曲波帕乙醇胺口溶膜的组分还包括矫味剂时，所述第一混合优选为将曲泊帕乙醇胺、增塑剂、增溶剂、致孔剂、矫味剂和水第一混合。
31.在本发明中，所述第一混合优选为搅拌混合；所述搅拌混合的速度优选为100~300rpm，更优选为150~250rpm，进一步优选为200rpm；所述第一混合的时间优选为1~2h，更优选为1.5h。在本发明中，所述第一混合的顺序优选为在搅拌条件下将艾曲泊帕乙醇胺、增塑剂、增溶剂、致孔剂和矫味剂加入到水中混合。
32.在本发明中，所述api混悬液的固含量优选为5~20%，更优选为10~15%。
33.本发明将成膜材料与水第二混合，得到基膜液。
34.在本发明中，当所述成膜材料为聚乙烯醇时，所述水优选为热水，所述热水的温度优选为90~100℃，更优选为90~95℃；当所述成膜材料不为聚乙烯醇时，所述水为常温水（即水不需要加热也不需要冷却）。
35.在本发明中，所述第二混合优选为搅拌混合；所述搅拌混合的速度优选为100~300rpm，更优选为150~250rpm，进一步优选为200rpm；所述第二混合的时间优选为1~2h，更优选为1.5h；所述第二混合具体优选为在搅拌条件下将成膜材料加入到水中。
36.所述第二混合后本发明优选还包括将所得液体组分冷却至室温，得到基膜液；本发明对于所述冷却没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的冷却方式即可，具体如自然冷却。
37.在本发明中，所述基膜液的固含量优选为5~10%，更优选为6~9%，进一步优选为7~8%。
38.得到api混悬液和基膜液后，本发明将所述api混悬液与所述基膜液第三混合，涂布后干燥，得到艾曲波帕乙醇胺口溶膜。
39.本发明对于所述api混悬液与基膜液的体积比没有特殊限定，以满足艾曲泊帕乙醇胺与成膜材料的质量比为20~40：20~40为准。
40.在本发明中，所述第三混合优选为搅拌混合；所述搅拌混合的速度优选为100~300rpm，更优选为150~250rpm，进一步优选为200rpm；所述第三混合的时间优选为1~2h，更优选为1.5h。
41.所述第三混合后，本发明优选还包括将所述第三混合得到的混合液进行消泡，得到api-膜液。在本发明中，所述消泡优选包括依次进行抽真空消泡和静置，所述抽真空消泡的真空度优选为-90~-100mpa，更优选为-90~-95mpa；所述抽真空消泡的时间优选为1~2h，更优选为1.5h；所述静置的时间优选为24~48h，更优选为24~30h；所述消泡的温度优选为室温。
42.本发明对于所述涂布没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的涂布方式能够得到厚度为0.06~0.17mm的艾曲波帕乙醇胺口溶膜即可。
43.在本发明中，所述干燥的温度优选为60~80℃，更优选为65~75℃，进一步优选为70℃；所述干燥的总时间优选为15~90min，更优选为30~80min，进一步优选为40~50min。在本发明中，所述干燥优选包括第一阶段干燥和第二阶段干燥，所述第一阶段干燥优选包括第
一升温和第一保温干燥，所述第二阶段干燥优选包括依次进行第二升温和第二保温干燥；所述第一升温和第二升温的升温速率独立地优选为20~30℃/min，更优选为20~25℃/min；所述第一保温干燥的温度优选为60~80℃，更优选为60~70℃，进一步优选为60~65℃，所述第一保温干燥的时间优选为7.5~45min，更优选为10~20min；所述第二保温干燥的温度优选为60~80℃，更优选为65~75℃，进一步优选为70~75℃，所述第二保温干燥的时间优选为7.5~45min，更优选为25~30min。
44.所述干燥后，本发明优选还包括将所得干燥膜进行切割，得到艾曲波帕乙醇胺口溶膜，本发明对于所述切割没有特殊限定，能够得到长
×
宽=（3~3.5）cm
×
（2~2.5）cm的艾曲波帕乙醇胺口溶膜即可。
45.本发明提供了上述技术方案所述的艾曲波帕乙醇胺口溶膜或上述技术方案所述制备方法制得的艾曲波帕乙醇胺口溶膜在制备糖皮质激素介导的疾病、免疫球蛋白介导的疾病或血小板减少症的药物中的应用。
46.下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
47.实施例1
48.艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的干基组分：25%艾曲泊帕乙醇胺、30%海藻酸钠和10%聚乙烯醇、15%甘油、15%甘露醇、4%吐温80、1%三氯蔗糖。艾曲泊帕乙醇胺d
90
粒径≤10
µ
m。艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的载药量为25%，水的质量含量为3.62%，厚度为0.08mm。
49.1）将3.20g艾曲泊帕乙醇胺、1.92g甘油、1.92g乳糖、0.51g吐温80和0.13g三氯蔗糖边搅拌边加入100ml纯化水中混合均匀，得到api混悬液，搅拌速度为300rpm，搅拌总时间为1h。
50.2）将3.84g海藻酸钠和1.28g聚乙烯醇边搅拌边加入90℃、100ml纯化水中混合均匀，冷却至室温，得到基膜液；搅拌速度为300rpm，搅总时间为2h。
51.3）将所述基膜液与所述api混悬液在300rpm条件下及搅拌混合2h，在-90mpa条件下抽真空消泡2h，然后常压静置24h，得到api-膜液。
52.4）将所述api-膜液进行涂布，从以25℃/min的速率0℃升温至65℃后保温干燥20min，然后以25℃/min的速率从0℃升温至70℃后保温干燥30min，裁切（长
×
宽=3cm
×
2cm），得到艾曲泊帕乙醇胺口溶膜。艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的外观光滑平整，崩解时间为41秒，艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的崩解速度快。
53.实施例2
54.艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的干基组分包括：25%艾曲泊帕乙醇胺、30%羟丙甲纤维素和10%聚乙烯醇、14% peg400、18%甘露醇、2%泊洛沙姆188、1%三氯蔗糖。艾曲泊帕乙醇胺d
90
粒径≤10
µ
m。艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的载药量为25%，水的质量含量为4.71%，厚度为0.08mm。
55.1）将3.20g艾曲泊帕乙醇胺、1.79g peg400、2.30g甘露醇、0.26g泊洛沙姆188和0.13g三氯蔗糖边搅拌边加入100ml纯化水混合均匀，得到api混悬液；搅拌速度为300rpm，搅拌总时间为1h。
56.2）将3.84g羟丙甲纤维素和1.28g聚乙烯醇边搅拌边加入至90℃、100ml纯化水中混合均匀，冷却至室温，得到基膜液。搅拌速度为300rpm，搅拌总时间为2h。
57.3）将所述基膜液与所述api混悬液混合，在转速300rpm下搅拌30min，在-90mpa条件下抽真空消泡2h，在常压下静置24h，得到api-膜液。
58.4）将所述api-膜液进行涂布，以25℃/min的速率从0℃升温至65℃后保温干燥20min，然后以25℃/min的速率从0℃升温至70℃后保温干燥30min，裁切（长
×
宽=3cm
×
2cm），得到艾曲泊帕乙醇胺口溶膜。艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的外观光滑平整，崩解时间为30秒，艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的崩解速度快。
59.实施例3
60.艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的干基组分：25%艾曲泊帕乙醇胺、20%聚乙烯醇和20%羟丙甲纤维素、15%甘油、15%乳糖、4%维生素e琥珀酸脂、1%三氯蔗糖。艾曲泊帕乙醇胺d
90
粒径≤10
µ
m。艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的载药量为25%，水的质量含量为3.79%，厚度为0.08mm。
61.1）将3.20g艾曲泊帕乙醇胺、1.92g甘油、1.92g乳糖、0.51g维生素e琥珀酸脂、0.13g三氯蔗糖边搅拌边加入100ml纯化水中混合均匀，得到api混悬液。搅拌速度为300rpm，搅拌总时间为1h。
62.2）将2.56g聚乙烯醇和2.56g羟丙甲纤维素边搅拌边加入90℃纯化水中混合均匀，冷却至室温，得到基膜液。搅拌速度为300rpm，搅拌总时间为2h。
63.3）将所述基膜液与所述api混悬液在3000rpm条件下搅拌2h，在-90mpa条件下抽真空消泡2h，常压静置24h，得到api-膜液。
64.4）将所述api-膜液进行涂布，以25℃/min的速率从0℃升温至65℃后保温干燥20min，然后以25℃/min的速率从0℃升温至70℃后保温干燥30min，裁切（长
×
宽=3cm
×
2cm），得到艾曲泊帕乙醇胺口溶膜。艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的外观光滑平整，崩解时间为32秒，艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的崩解速度快。
65.实施例4
66.艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的干基组分包括：20%艾曲泊帕乙醇胺、29%聚乙烯醇、20%甘油、20%甘露醇、10%葡甲胺、1%三氯蔗糖。艾曲泊帕乙醇胺d
90
粒径≤10
µ
m。艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的载药量为20%，水的质量含量为4.26%，厚度为0.17mm。
67.1）将3.20g艾曲泊帕乙醇胺、3.20g甘露醇、3.20g甘油和1.60g葡甲胺边搅拌边加入100ml纯化水混合均匀，得到api混悬液；搅拌速度为300rpm，搅拌总时间为1h。
68.2）将4.46g聚乙烯醇边搅拌边加入至90℃、100ml纯化水中混合均匀，冷却至室温，得到基膜液。搅拌速度为300rpm，搅拌总时间为2h。
69.3）将所述基膜液与所述api混悬液混合，在转速300rpm下搅拌30min，在-90mpa条件下抽真空消泡2h，在常压下静置24h，得到api-膜液。
70.4）将所述api-膜液进行涂布，以25℃/min的速率从0℃升温至65℃后保温干燥20min，然后以25℃/min的速率从0℃升温至70℃后保温干燥30min，裁切（长
×
宽=3cm
×
2cm），得到艾曲泊帕乙醇胺口溶膜。艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的外观光滑平整，崩解时间为60秒，艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的崩解速度较快。
71.实施例5
72.艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的干基组分包括：20%艾曲泊帕乙醇胺、40%聚乙烯醇、10%
聚乙二醇、5%甘露醇、20%泊洛沙姆188、5%三氯蔗糖。艾曲泊帕乙醇胺d
90
粒径≤10
µ
m。艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的载药量为20%，水的质量含量为5.11%，厚度为0.12mm。
73.1）将3.20g艾曲泊帕乙醇胺、6.40g甘露醇、1.60g甘油和3.20g泊洛沙姆188边搅拌边加入100ml纯化水混合均匀，得到api混悬液；搅拌速度为300rpm，搅拌总时间为1h。
74.2）将6.40g聚乙烯醇边搅拌边加入至90℃、100ml纯化水中混合均匀，冷却至室温，得到基膜液。搅拌速度为300rpm，搅拌总时间为2h。
75.3）将所述基膜液与所述api混悬液混合，在转速300rpm下搅拌30min，在-90mpa条件下抽真空消泡2h，在常压下静置24h，得到api-膜液。
76.4）将所述api-膜液进行涂布，以25℃/min的速率从0℃升温至65℃后保温干燥20min，然后以25℃/min的速率从0℃升温至70℃后保温干燥30min，裁切（长
×
宽=3cm
×
2cm），得到艾曲泊帕乙醇胺口溶膜。艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的外观光滑平整，崩解时间为45秒，艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的崩解速度快。
77.实施例6
78.艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的干基组分包括：40%艾曲泊帕乙醇胺、40%聚乙烯醇、10%甘油、5%甘露醇、1%葡甲胺、4%三氯蔗糖。艾曲泊帕乙醇胺d
90
粒径≤10
µ
m。艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的载药量为40%，水的质量含量为3.98%，厚度为0.06mm。
79.1）将3.20g艾曲泊帕乙醇胺、0.40g甘露醇、0.80g甘油和0.10g葡甲胺边搅拌边加入100ml纯化水混合均匀，得到api混悬液；搅拌速度为300rpm，搅拌总时间为1h。
80.2）将3.20g聚乙烯醇边搅拌边加入至90℃、100ml纯化水中混合均匀，冷却至室温，得到基膜液。搅拌速度为300rpm，搅拌总时间为2h。
81.3）将所述基膜液与所述api混悬液混合，在转速300rpm下搅拌30min，在-90mpa条件下抽真空消泡2h，在常压下静置24h，得到api-膜液。
82.4）将所述api-膜液进行涂布，以25℃/min的速率从0℃升温至65℃后保温干燥20min，然后以25℃/min的速率从0℃升温至70℃后保温干燥30min，裁切（长
×
宽=3cm
×
2cm），得到艾曲泊帕乙醇胺口溶膜。艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的外观光滑平整，崩解时间为57秒，艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的崩解速度快。
83.对比例1
84.按照实施例3的方法制备的艾曲泊帕乙醇胺口溶膜，与实施例3的区别仅在于：省略维生素e琥珀酸脂。
85.测试例1
86.实施例1~6和对比例1制备的艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的性能测试。
87.（1）溶出度测试：将艾曲泊帕乙醇胺口溶膜溶解于人工唾液中，然后加入ph=6.8介质（含0.5wt%吐温80）；溶出方法为桨法；小于60min时转速为50rpm，60~70min时转速为250rpm。
88.（2）抗拉强度和断裂伸长率测试：利用拉力测试仪进行测试。
89.艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的溶出度、抗拉强度和伸长率测试结果如表1所示。
90.表1 实施例1~6和对比例1制备的艾曲泊帕乙醇胺口溶膜的性能测试结果
[0091][0092]
由表1可知，本发明提供的艾曲泊帕乙醇胺口溶膜在70min内，艾曲泊帕乙醇胺的累计溶出度即可≥94%，原料药的溶出度高；抗拉强度在13.8mpa以上，断裂伸长率在1.25%以上，说明本发明提供的艾曲泊帕乙醇胺口溶膜中原料药艾曲泊帕乙醇胺的溶出度高，抗拉强度高，断裂伸长率高，力学性能优异。
[0093]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种艾曲波帕乙醇胺口溶膜，包括以下质量百分含量的干基组分：艾曲泊帕乙醇胺20~40%，成膜材料20~40%，增塑剂10~20%，致孔剂5~20%，增溶剂1~10%；所述艾曲波帕乙醇胺口溶膜中水的质量含量为3~8%；所述艾曲泊帕乙醇胺的d
90
粒径≤10
µ
m。2.根据权利要求1所述的艾曲波帕乙醇胺口溶膜，其特征在于，所述艾曲波帕乙醇胺口溶膜的厚度为0.06~0.17mm，长度为3~3.5cm，宽度2~2.5cm。3.根据权利要求1或2所述的艾曲波帕乙醇胺口溶膜，其特征在于，所述成膜材料包括羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、麦芽糊精和海藻酸钠中的至少一种。4.根据权利要求1或2所述的艾曲波帕乙醇胺口溶膜，其特征在于，所述增塑剂包括甘油、聚乙烯醇和丙二醇中的至少一种。5.根据权利要求1或2所述的艾曲波帕乙醇胺口溶膜，其特征在于，所述致孔剂包括乳糖、赤藓糖醇和甘露醇中的至少一种。6.根据权利要求1或2所述的艾曲波帕乙醇胺口溶膜，其特征在于，所述增溶剂包括泊洛沙姆188、吐温80、十二烷基硫酸钠、维生素e琥珀酸酯和葡甲胺中的至少一种。7.根据权利要求1或2所述的艾曲波帕乙醇胺口溶膜，其特征在于，以质量百分含量计，所述艾曲波帕乙醇胺口溶膜的组分还包括5%以下的矫味剂。8.权利要求1~7任一项所述的艾曲波帕乙醇胺口溶膜的制备方法，包括以下步骤：（1）将艾曲泊帕乙醇胺、增塑剂、增溶剂、致孔剂和水第一混合，得到api混悬液；当艾曲波帕乙醇胺口溶膜的组分中不含有增塑剂、致孔剂、增溶剂和矫味剂中的一种或几种时不加入相应的原料；（2）将成膜材料与水第二混合，得到基膜液；（3）将所述api混悬液与所述基膜液第三混合，涂布后干燥，得到艾曲波帕乙醇胺口溶膜；步骤（1）和步骤（2）没有时间先后顺序。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述api混悬液的固含量为5~20%；所述基膜液的固含量为5~10%；所述第一混合、第二混合和第三混合的转速独立地为100~300rpm，时间独立地为1~2h。10.权利要求1~7任一项所述的艾曲波帕乙醇胺口溶膜或权利要求8~9任一项所述制备方法制得的艾曲波帕乙醇胺口溶膜在制备治疗糖皮质激素介导的疾病、免疫球蛋白介导的疾病或血小板减少症的药物中的应用。

技术总结
本发明提供了一种艾曲波帕乙醇胺口溶膜及其制备方法和应用，涉及药物制剂技术领域。本发明提供的艾曲波帕乙醇胺口溶膜包括以下质量百分含量的干基组分：艾曲泊帕乙醇胺20~40%，成膜材料20~40%，增塑剂10~20%，致孔剂5~20%，增溶剂1~10%；口溶膜中水的质量含量为3~8%；所述艾曲泊帕乙醇胺的D


技术研发人员：刘圆圆 杜欢欢 尹民
受保护的技术使用者：山东则正医药技术有限公司
技术研发日：2023.07.24
技术公布日：2023/8/28