硝基噻吩甲胺类化合物用于制备抗应激损伤药物中的应用

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及硝基噻吩甲胺类化合物用于制备抗应激损伤的药物中的应用。


背景技术：

2.硝基噻吩甲胺类化合物(如gsk4112、sr9009、sr9011、gsk2945、lxh0206-1、lxh0225、zxc0139、zxc0140、lxh0201、ll0142、cmh0134、tar0210、lxh0143、sr10067等)可作用于生物钟分子rev-erbα和rev-erbβ，促进rev-erbs募集转录共抑制因子ncor和cornr，增强rev-erbs的转录抑制作用。硝基噻吩甲胺类化合物与rev-erbs结合后，抑制生物钟基因bmal1的转录，推迟小鼠的自发活动节律，降低小鼠活跃期的自主活动，增加小鼠的清醒时间，减少小鼠的快速眼动睡眠和慢波睡眠，且无成瘾性。rev-erbs与情绪和认知功能调节作用密切相关。rev-erbα基因敲除小鼠的焦虑和抑郁样行为下降，攻击行为增加，且出现短期位置记忆、长期物体记忆和情景恐惧记忆下降。rev-erbs拮抗剂sr8278可改善ahi1基因敲除小鼠的抑郁样行为。rev-erbs激动剂sr9009显著改善老年samp8小鼠的认知能力，但导致年轻app-ki小鼠的空间认知能力下降。尚无硝基噻吩甲胺类化合物用于制备抗应激损伤药物中的应用研究。
3.应激(stress)损伤为机体在各种过强的不良刺激下出现的非特异性生理反应和心理反应的总和。过度训练相关的应激损伤会导致焦虑、抑郁、注意力下降、记忆力下降等问题，并损害被训者的身心健康和工作能力。研究表明，应激损伤所致的情感障碍和认知损伤与神经递质紊乱、昼夜节律紊乱、炎症反应、氧化应激、能量代谢异常、神经营养物质减少、hpa轴功能失调等因素密切相关。现将用于调节神经递质紊乱的抗抑郁药用于治疗应激损伤相关情感障碍，但其治疗有效率仅为40％-60％，且存在成瘾性和耐药性等不良反应。为此，亟需开发安全有效的抗应激损伤药物，以满足临床治疗需求。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供硝基噻吩甲胺类化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备抗应激损伤的药物中的应用，所述硝基噻吩甲胺类化合物为硝基噻吩甲胺叔胺类化合物。
5.本发明的优选技术方案中，所述硝基噻吩甲胺类化合物选自gsk4112、sr9009、sr9011、gsk2945、lxh0206-1、lxh0225、zxc0139、zxc0140、lxh0201、ll0142、cmh0134、tar0210、lxh0143、lxh0205中的任一种或其组合。
6.7.8.[0009][0010]
本发明的优选技术方案中，所述应激损伤为过度训练所致的情感障碍、认知损伤、抑郁、焦虑、双向精神障碍中的任一种或其并发症。
[0011]
本发明优选的技术方案中，所述药物组合物含有硝基噻吩甲胺类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、硫酸盐、氨基酸盐、谷氨酸盐、精氨酸盐的任一种或其组合。
[0012]
本发明的优选技术方案中，药物组合物中的药学上可接受载体的用量或其种类根据组合物中有效成分的理化性质和含量、制剂类型、制剂的溶出及生物利用度等因素而定。
[0013]
本发明优选的技术方案中，所述药物组合物的剂型选自口服制剂、注射剂、外用制剂的任一种。
[0014]
本发明优选的技术方案中，所述口服制剂选自口服液体制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、散剂、露剂、泡腾剂、混悬液、丸剂、滴丸、合剂、糊剂、乳剂、搽剂的任一种。
[0015]
本发明优选的技术方案中，所述的外用制剂选自凝胶剂、膏剂、贴膏剂、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂、凝膏剂、软膏剂、气雾剂、干粉吸入剂、喷雾剂、雾化剂的任一种。
[0016]
本发明优选的技术方案中，所述的注射剂选自溶液型注射液、乳剂型注射液、混悬剂型注射液、注射用无菌粉末、大输液的任一种。
[0017]
本发明优选的技术方案中，本发明的药学上可接受的载体为本领域用于制备所需制剂的常用赋形剂或辅料，包括填充剂(稀释剂)、崩解剂、粘合剂、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、ph调节剂(酸碱调节剂)、渗透压调节剂、致孔剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂(杀菌剂)、止痛剂(麻醉剂)、助悬剂、乳化剂、助乳化剂、冻干保护剂、矫味剂、赋香剂等。
[0018]
本发明优选的技术方案中，所述填充剂选自乳糖、糖粉、糊精、淀粉或其衍生物、纤维素或其衍生物、无机钙盐、山梨醇、甘露醇的任一种或其组合等，优选无机钙盐选自氯化钙、硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙的任一种或其组合，优选纤维素衍生物选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素的任一种或其组合，优选淀粉衍生物选自羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、土豆淀粉、玉米淀粉的任一种或其组合。
[0019]
本发明优选的技术方案中，所述崩解剂选自淀粉或其衍生物、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠的任一种或其组合，优选淀粉衍生物选自羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、土豆淀粉、玉米淀粉的任一种或其组合。
[0020]
本发明优选的技术方案中，所述粘合剂选自糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素或其衍生物、明胶浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮的任一种或其组合，优选纤维素衍生物选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的任一种或其组合，优选淀粉衍生物选自羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、土豆淀粉、玉米淀粉的任一种或其组合。
[0021]
本发明优选的技术方案中，所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠的任一种或其组合。
[0022]
本发明优选的技术方案中，所述湿润剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯(吐温)、水、醇、酯的任一种或其组合。
[0023]
本发明优选的技术方案中，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素c、维生素e、二丁基苯酸、丁基羟基茴香醚(bha)、二丁羟基甲苯(bht)、没食子酸丙酯(pg)、叔丁基对苯二酚(tbhq)的任一种或其组合。
[0024]
本发明优选的技术方案中，所述抑菌剂(杀菌剂)选自苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇的任一种或其组合。
[0025]
本发明优选的技术方案中，所述止痛剂(麻醉剂)选自三氯叔丁醇、苯甲醇、利多卡因、普鲁卡因的任一种或其组合。
[0026]
本发明优选的技术方案中，所述助悬剂选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、糖浆、甘油、明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠(钾)、果胶的任一种或其组合。
[0027]
本发明优选的技术方案中，所述酸碱调节剂(ph调节剂)选自盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、苹果酸、苹果酸钠、苹果酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钙、乳酸钙、乳酸钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠的任一种或其组合。
[0028]
本发明优选的技术方案中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸盐的任一种。
[0029]
本发明优选的技术方案中，所述乳化剂选自硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬脂酸三乙醇胺、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、聚山梨酯(吐温)、司盘、卖泽、苄泽、聚乙烯醇、西黄蓍胶、阿拉伯胶、普朗尼克f-68、卵磷酯、豆磷脂的任一种或其组合。
[0030]
本发明优选的技术方案中，所述助乳化剂选自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯的任一种或其组合。
[0031]
本发明优选的技术方案中，所述冻干保护剂选自蔗糖、乳糖、半乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇的任一种或其组合。
[0032]
本发明优选的技术方案中，所述增溶剂选自吐温-80、普朗尼克f-68、卖泽、苄泽、胆酸盐、去氧胆酸盐、甘油、丙二醇、聚乙二醇的任一种或其组合。
[0033]
本发明优选的技术方案中，所述调味剂选自蜂蜜、糖浆、酸、碱、香精、甜味剂的任一种或其组合。
[0034]
本发明的优选技术方案中，将本发明的药物组合物与药学上可接受的缓释制剂载体或控释制剂载体按照本领域的缓释制剂或控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或制
成骨架型制剂等，将本发明的硝基噻吩甲胺类化合物或其药学上可接受的盐微囊化后，将其制成缓释制剂或控释制剂。
[0035]
本发明优选的技术方案中，所述的缓释制剂载体或控释制剂载体选自油脂性掺入剂、亲水胶体、水不溶性阻滞剂、肠溶性阻滞剂、生物可降解性阻滞剂的任一种或其组合。
[0036]
本发明优选的技术方案中，所述的油脂性掺入剂选自单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷或二甲基硅氧烷的任一种或其组合。
[0037]
本发明优选的技术方案中，所述的亲水胶体选自甲基纤维素(mc)、羧甲基纤维素钠(cmc-na)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hmpc)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普、聚乙烯醇(pva)、果胶、海藻酸盐、壳聚糖、黄原胶、瓜尔胶、脚叉菜胶、明胶、琼脂、半乳糖甘露聚糖的任一种或其组合。
[0038]
本发明优选的技术方案中，所述的水不溶性阻滞剂选自乙基纤维素(ec)、醋酸纤维素(ca)、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯醋酸乙烯共聚物(eva)、聚甲基丙烯酸甲酯的任一种或其组合。
[0039]
本发明优选的技术方案中，所述肠溶性阻滞剂选自邻苯二甲酸醋酸纤维素(cap)、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素(hmpcp)、邻苯二甲酸聚乙烯醇(pvap),醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)丙烯酸类树脂的任一种或其组合。
[0040]
本发明优选的技术方案中，所述的生物可降解性阻滞剂选自蜡质、脂肪酸、脂肪酸脂、脂肪醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、十六醇的任一种或其组合。
[0041]
本发明优选的技术方案中，所述药物组合物的给药方式选自口服给药、注射给药、黏膜给药、皮肤给药中的任一种。
[0042]
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
[0043]
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
[0044]
1、本发明首次开发了硝基噻吩甲胺类化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于抗应激损伤的用途，并具有安全有效、生物利用度高等优点。
[0045]
2、本发明的硝基噻吩甲胺类化合物具有激活rev-erbα的作用，显著改善强迫游泳试验小鼠的抑郁样行为和空间记忆能力，显著降低了应激损伤所致的情感障碍和认知损伤的发生率及其损害程度。
[0046]
3、本发明为应激损伤的所致情感障碍、认知损伤、抑郁、焦虑、双向精神障碍等病症找到了新的治疗方案。
[0047]
4、本发明的制备方法为本领域的制剂制备方法，并具有操作简便、产率高、成本更优、适合人群广泛、适合工业化生产等优点。
附图说明
[0048]
图1硝基噻吩甲胺类化合物具有诱导rev-erbα激活的作用及抗应激损伤作用研究。
[0049]
图2为sr9009显著改善强迫游泳14天后小鼠抑郁样行为的作用研究结果。其中，**
表示与溶剂组相比具有显著性差异(p《0.01)，#表示与模型组相比具有显著性差异(p《0.05)。
[0050]
图3为sr9009显著改善强迫游泳14天后小鼠空间认知能力的作用研究结果。其中，***表示与溶剂组相比具有显著性差异(p《0.001)，#表示与模型组相比具有显著性差异(p《0.05)。
[0051]
图4硝基噻吩甲胺类化合物显著改善强迫游泳14天后小鼠抑郁样行为的作用研究结果。其中，**表示与溶剂组相比具有显著性差异(p《0.01)，##表示与模型组相比具有显著性差异(p《0.01)，###表示与模型组相比具有显著性差异(p《0.001)。
具体实施方式
[0052]
以下的实施例便于更好的理解本发明，但不限于本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均购自常规生化试剂商店。
[0053]
蓖麻油(sigma)，pbs(武汉普诺赛生命科技有限公司)，生理盐水(石家庄四药有限公司)、sr9009(上海芮晖公司)、盐酸万拉法辛(梯希爱化成工业发展有限公司)、盐酸氟西汀(上海陶术生物科技有限公司)、c57bl6/j雄性小鼠(斯贝福生物技术有限公司)。
[0054]
蓖麻油溶剂：用pbs将其制成浓度为15％的蓖麻油溶剂。
[0055]
sr9009、lxh0225、lxh0206-1、zxc0139、zxc0140、lxh0205、ll0142、cmh0134、tar0210、lxh0143、lxh0205：用浓度为15％的蓖麻油溶剂溶解后，腹腔注射给药。
[0056]
盐酸万拉法辛：用生理盐水溶解后，腹腔注射给药。
[0057]
盐酸氟西汀：用生理盐水溶解后，腹腔注射给药。
[0058]
试验例1硝基噻吩甲胺类化合物具有诱导rev-erbα激活的作用及抗应激损伤作用研究
[0059]
rev-erbα是核受体转录抑制因子，可抑制下游bmal1基因转录，将rev-erbα过表达质粒和bmal1-luciferase共转染，通过检测荧光素变化，表征化合物对rev-erbα激动活性。本试验例采用该方法研究硝基噻吩甲胺类化合物对hek293细胞rev-erbα的激活作用。
[0060]
将sr9009(30mm)和lxh0206-1、zxc0139、zxc0140、lxh0205、ll0142、cmh0134、tar0210、lxh0143(均为40mm)分别用dmso溶解后，用含胎牛血清10％和双抗1％的dmem培养基，将其稀释制成浓度为20μm、15μm、10μm、5μm、1μm、800nm、500nm、100nm、50nm的实验溶液。分别取20μl对应加入细胞孔，每个浓度做3个复孔。混匀后，将细胞板置于37℃，5％ co2的细胞培养箱中培养24h。细胞裂解后，用检测试剂(promega)测化学发光检测读值。
[0061]
结果见图1。本发明的硝基噻吩甲胺类化合物具有诱导rev-erbα激活的作用及抗应激损伤作用。
[0062]
试验例2 sr9009显著改善强迫游泳14天后小鼠抑郁样行为的作用研究
[0063]
选取体重20-22g的c57bl6/j雄性小鼠32只，将其分为溶剂组、模型组、对照组(盐酸万拉法辛组)和试验组(sr9009组)，每组8只。
[0064]
溶剂组：试验小鼠在正常光照周期下饲养，不给任何应激，每天腹腔注射体积为10ml/kg蓖麻油溶剂。持续14天。
[0065]
模型组：试验小鼠每天腹腔注射10ml/kg蓖麻油溶剂后，将其置于19℃
±
1℃下无
负重强迫游泳20分钟后，擦干，再将其放回原来的鼠笼正常饲养。持续14天。
[0066]
对照组：试验小鼠每天强迫游泳前30分钟，腹腔注射16mg/kg盐酸万拉法辛，再将其置于19℃
±
1℃下无负重强迫游泳20分钟后，擦干，再将其放回原来的鼠笼正常饲养。持续14天。
[0067]
试验组：试验小鼠每天强迫游泳前30分钟，腹腔注射100mg/kg sr9009，再将其置于19℃
±
1℃下无负重强迫游泳20分钟后，擦干，再将其放回原来的鼠笼正常饲养。持续14天。
[0068]
试验至第14天后，各组试验小鼠进行悬尾实验，检测各组试验小鼠抑郁样行为表型。将试验小鼠尾部3/4处固定在一个离地约30厘米的挂钩上，使小鼠呈倒悬体位，每只动物之间用不透明挡板隔开，实验6分钟，记录后4分钟小鼠不动时间。
[0069]
结果见图2。试验小鼠在强迫游泳14天后，试验小鼠的不动时间显著增加，出现明显的抑郁样行为表型。sr9009能够显著降低强迫游泳小鼠的不动时间，显著改善试验小鼠强迫游泳所致的抑郁样行为表型。
[0070]
试验例3 sr9009显著改善强迫游泳14天后小鼠空间记忆能力的作用研究
[0071]
选取体重20-22g的c57bl6/j雄性小鼠32只，将其分为溶剂组、模型组、对照组(盐酸万拉法辛组)和试验组(sr9009组)，每组8只。
[0072]
溶剂组：试验小鼠在正常光照周期下饲养，不给任何应激，每天腹腔注射体积为10ml/kg蓖麻油溶剂。持续14天。
[0073]
模型组：试验小鼠每天腹腔注射10ml/kg蓖麻油溶剂，再将其置于19℃
±
1℃下无负重强迫游泳20分钟后，擦干，再将其放回原来的鼠笼正常饲养。持续14天。
[0074]
对照组：试验小鼠每天强迫游泳前30分钟，腹腔注射16mg/kg盐酸万拉法辛，再将其置于19℃
±
1℃下无负重强迫游泳20分钟后，擦干，再将其放回原来的鼠笼正常饲养。持续14天。
[0075]
试验组：试验小鼠每天强迫游泳前30分钟，腹腔注射100mg/kg sr9009，再将其置于19℃
±
1℃下无负重强迫游泳20分钟后，擦干，再将其放回原来的鼠笼正常饲养。持续14天。
[0076]
试验至第14天后，各组试验小鼠进行y迷宫实验，检测小鼠空间记忆能力。将各组试验小鼠放在y迷宫任意一臂末端，任其自由探索8min，摄像系统记录动物8min的行为变化，包括总进臂次数、正确交替次数和最大交替次数等，计算正确的自发交替反应比例。
[0077]
结果见图3。试验小鼠强迫游泳14天后，试验小鼠的自发交替反应正确率显著下降，出现明显的空间记忆损伤。sr9009显著改善小鼠的自发交替反应正确率，显著改善强迫游泳所致空间认知损伤。
[0078]
试验例4硝基噻吩甲胺类化合物显著改善强迫游泳14天后小鼠抑郁样行为的作用研究
[0079]
选取体重20-22g的c57bl6/j雄性小鼠40只。将其分为溶剂组、模型组、对照组(盐酸氟西汀组)、试验1组(sr9009组)和试验2组(lxh0225组)，每组8只。
[0080]
溶剂组：试验小鼠在正常光照周期下饲养，不给任何应激，每天腹腔注射10ml/kg蓖麻油溶剂。持续14天。
[0081]
模型组：试验小鼠每天腹腔注射10ml/kg的蓖麻油溶剂，将其置于19℃
±
1℃下无
负重强迫游泳20分钟后，擦干，再将其放回原来的鼠笼正常饲养。持续14天。
[0082]
对照组：试验小鼠每天强迫游泳前30分钟，腹腔注射16mg/kg盐酸万拉法辛，再将其置于19℃
±
1℃下无负重强迫游泳20分钟后，擦干，再将其放回原来的鼠笼正常饲养。持续14天。
[0083]
试验1组：试验小鼠每天强迫游泳前30分钟，腹腔注射100mg/kg sr9009，再将其置于19℃
±
1℃下无负重强迫游泳20分钟后，擦干，再将其放回原来的鼠笼正常饲养。持续14天。
[0084]
试验2组：试验小鼠每天强迫游泳前30分钟，腹腔注射50mg/kg lxh0225，再将其置于19℃
±
1℃下无负重强迫游泳20分钟后，擦干，再将其放回原来的鼠笼正常饲养。持续14天。
[0085]
试验至第14天后，检测小鼠抑郁样行为表型。将各组试验小鼠单独放在盛有30cm高的容器中，任其自由活动6min，摄像系统记录动物6min的行为变化，记录后4min小鼠不动时间。
[0086]
结果见图4。试验小鼠强迫游泳14天后，试验小鼠的不动时间显著增加，出现明显的抑郁样行为表型。硝基噻吩甲胺类化合物(sr9009和lxh0225)显著降低强迫游泳小鼠的不动时间，显著改善强迫游泳所致抑郁样行为表型。
[0087]
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

技术特征：
1.硝基噻吩甲胺类化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备抗应激损伤的药物中的应用，所述硝基噻吩甲胺类化合物为叔胺类化合物。2.如权利要求1所述的应用，所述硝基噻吩甲胺类化合物选自gsk4112、sr9009、sr9011、gsk2945、lxh0206-1、lxh0225、zxc0139、zxc0140、lxh0201、ll0142、cmh0134、tar0210、lxh0143、lxh0205中的任一种或其组合。3.如权利要求1-2任一项所述的应用，所述应激损伤为过度训练所致的情感障碍、认知损伤、抑郁、焦虑、双向精神障碍中的任一种或其并发症。4.如权利要求1-3任一项所述的应用，所述药物组合物含有硝基噻吩甲胺类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、硫酸盐、氨基酸盐、谷氨酸盐、精氨酸盐的任一种或其组合。5.如权利要求1-4任一项所述的应用，所述药物组合物的剂型选自口服制剂、注射剂、外用制剂的任一种。6.如权利要求5所述的应用，所述口服制剂选自口服液体制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、散剂、露剂、泡腾剂、混悬液、丸剂、滴丸、合剂、糊剂、乳剂、搽剂的任一种。7.如权利要求5所述的应用，所述的外用制剂选自凝胶剂、膏剂、贴膏剂、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂、凝膏剂、软膏剂、气雾剂、干粉吸入剂、喷雾剂、雾化剂的任一种。8.如权利要求5所述的应用，所述的注射剂选自溶液型注射液、乳剂型注射液、混悬剂型注射液、注射用无菌粉末、大输液的任一种。9.如权利要求1-8任一项所述的应用，所述药物组合物选自缓释制剂或控释制剂的任一种。10.如权利要求1-9任一项所述的应用，所述药物组合物的给药方式选自口服给药、注射给药、黏膜给药、皮肤给药中的任一种。

技术总结
本发明涉及一种硝基噻吩甲胺类化合物或其药物组合物用于制备抗应激损伤的药物中的应用，所述硝基噻吩甲胺类化合物为硝基噻吩甲胺叔胺类化合物。本发明首次开发了硝基噻吩甲胺类化合物或其药物组合物用于抗应激损伤的用途，将其用于治疗应激所致情感障碍和认知损伤，显著降低了应激所致的情感障碍和认知损伤的发生率及其损害程度。的发生率及其损害程度。的发生率及其损害程度。


技术研发人员：周文霞 何新华 肖智勇 邓琦 陈媛 周涛 满江红 史卫国
受保护的技术使用者：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
技术研发日：2023.05.19
技术公布日：2023/9/6