一种多取代吡唑类化合物的合成方法

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种多取代吡唑类化合物的合成方法。


背景技术：

2.吡唑是一类重要的五元含氮杂环化合物，广泛存在于许多天然产物、生物活性分子和药物分子中，而且还是一类重要的有机合成中间体。吡唑拥有多种生理作用，包括止痛、抗发炎、退烧、抗心律失常、镇静、松弛肌肉、精神兴奋、抗痉挛、抗糖尿病和抗菌的作用。近年来的研究还发现吡唑类化合物表现出很好的抗癌活性，如下所示的吡唑酰胺类化合物a和化合物b对人结肠癌细胞、乳腺癌细胞和肺腺癌细胞有很好的抑制作用以及作为人中性粒细胞弹性酶小分子抑制剂(ne抑制剂)的n-苯甲酰吡唑类化合物c(参考文献igor a.schepetkin,等journal of medicinal chemistry,2007,vol.50,no.20)。鉴于吡唑类化合物表现出极其重要的生物活性，发展高效、温和的方法来合成吡唑类化合物一直以来是有机化学以及药学和农药学工作者所关注的热点，特别是基于吡唑类结构的新型药物、农药的创制和生产工艺路线的创新仍有巨大的潜力和发展空间。
[0003][0004]
此外，从在1883年首次合成了吡唑化合物后，有关吡唑环的合成路径就在不断地发展。截至目前吡唑类化合物的合成主要有两种策略：一是通过环化反应构建各类吡唑化合物，再有就是吡唑环上的直接官能团化。相较于前者，后者的发展还有很大的空间，特别是对吡唑环上的n-烯基化-4-卤化一直是未得到很好的解决。并且n-烯基化-4-卤化的吡唑作为很好的中间体还可以进一步通过一些经典反应衍生化得到如上所示的吡唑酰胺类和吡唑胺类衍生物等多种不同类型的多取代的吡唑类化合物。


技术实现要素：

[0005]
针对现有合成途径需要通过复杂工艺和反应流程的情况下，本发明的目的是提供一种廉价且绿色环保的合成n-烯基化-4-卤化吡唑类化合物的方法，该方法简单方便易于操作，无污染，无催化剂，且适用底物范围广，产率高，具有操作简单、产物易分离等优点。
[0006]
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0007]
一种无机碱促进的多取代吡唑类化合物的合成方法，以式i所示的芳基乙烯类锍
盐、式ⅱ所示的吡唑类化合物和式ⅲ所示的卤代琥珀酰亚胺(nis，nbs，ncs)为原料，在碱的作用下，反应得到式iv所示的多取代吡唑类化合物；
[0008][0009]
其中，r为取代或未取代的芳基，取代为一或二取代，取代基为：卤素、-sme、c1-4烷基、卤代c1-4烷基；r1为h、苯基；r2为h、br、cl、苯基；r3为h、甲基、苯基；r4为卤素(cl、br、i)。
[0010]
在本发明的一种实施方式中，芳基为苯环或萘环。
[0011]
在本发明的一种实施方式中，r具体选自：在本发明的一种实施方式中，r具体选自：
[0012]
在本发明的一种实施方式中，反应是在有机溶剂中进行的，具体为甲苯、乙腈、四氢呋喃中任意一种或多种。
[0013]
在本发明的一种实施方式中，碱包括氢氧化钾、氢化钠、碳酸铯、或叔丁醇钾。
[0014]
在本发明的一种实施方式中，反应的温度为0℃～60℃，时间为12～24h。进一步可选反应的温度为室温，时间为12～16h。
[0015]
在本发明的一种实施方式中，式ι所示的芳基乙烯类锍盐、式ii所示的吡唑类化合物和式iii所示的卤代琥珀酰亚胺的物质的量之比为1.0:(1.0～2.0):(1.0～2.0)。
[0016]
在本发明的一种实施方式中，式ι所示的芳基乙烯类锍盐与碱的物质的量之比为1.0:(1.0～2.0)。
[0017]
在本发明的一种实施方式中，有机溶剂加入的量以式ι所示的芳基乙烯类锍盐的物质的量计为2～10ml/mmol。
[0018]
在本发明的一种实施方式中，反应后使用硅胶柱层析分离对产物进行提纯。
[0019]
所述提纯方法为：所述反应结束后，加入柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，旋干至硅胶吸附产物粉末状后上样过柱子，并以(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱收集并蒸发浓缩得到吡唑类化合物。
[0020]
有益效果：
[0021]
本发明的目的是解决现有技术无法有效实现吡唑环的直接n-烯基化-4-卤化的问题，使用价格低廉、制备简易的原料，通过无金属催化剂的方法，制备一种吡唑类化合物。该方法具有位置选择性好和收率高的优势，且制备的吡唑类化合物纯度较高。
[0022]
本发明所得n-烯基化-4-卤化的多取代吡唑类化合物可作为中间体衍生制得很多
具有优异生物活性的药物分子。比如ne抑制剂。
具体实施方式
[0023]
本发明涉及的苯乙烯锍盐底物通过如下过程制得：
[0024]
在氩气或氮气的条件下，将25ml二氯甲烷、四亚甲基亚砜(11.0mmol,1.1g)加入100ml反应瓶中，并在-40℃搅拌反应5分钟，然后将相应取代的苯乙烯类底物(10.0mmol)、三氟甲磺酸酐(11.0mmol,3.1g)加入反应体系中，继续在-40℃下反应30分钟后将温度升至0℃下反应，tlc点板监测跟踪反应。反应结束后，真空减压除去溶剂。用二氯甲烷和乙醚进行重结晶，得到白色固体，即为对应的苯乙烯锍盐。
[0025]
克级合成路线为：
[0026][0027]
其中r为：
[0028][0029][0030]
实施例1：
[0031]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0032][0033]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，68.0mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率83％。该物质为无色油状液体。
[0034]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.68(s,1h),7.54(s,1h),7.43
–
7.39(m,3h),7.38
–
7.35(m,2h),5.60(s,1h),5.20(s,1h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ145.7,145.3,135.2,133.9,129.53,128.6,128.0,105.5,57.8.hrms m/z(esi)calcd for c
11h10
n2i(m+h)
+
296.9883,found 296.9880.
[0035]
实施例2：
[0036]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0037][0038]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，77.8mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率74％。该物质为无色油状液体。
[0039]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.67(s,1h),7.56(s,1h),7.43(d,j＝8.2hz,2h),7.36(d,j＝8.3hz,2h),5.58(s,1h),5.22(s,1h),4.61(s,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ145.8,144.8,138.8,135.2,133.9,128.8,128.3,106.0,58.0,45.5.hrms m/z(esi)calcd for c
12h11
n2cli(m+h)
+
344.9650,found 344.9653.
[0040]
实施例3：
[0041]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0042][0043]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，74.7mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率85％。该物质为无色油状液体。
[0044]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.67(s,1h),7.56
–
7.52(m,3h),7.25
–
7.21(m,2h),5.56(s,1h),5.21(s,1h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ145.9,144.4,134.0,133.9,131.8,129.5,123.8,106.0,58.2.hrms m/z(esi)calcd for c
11
h9n2cli(m+h)
+
330.9493,found 330.9494.
[0045]
实施例4：
[0046]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0047][0048]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，83.8mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，
tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率75％。该物质为无色油状液体
[0049]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.67(s,1h),7.56(s,1h),7.39
–
7.36(m,2h),7.31
–
7.26(m,2h),5.56(s,1h),5.20(s,1h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ145.9,144.3,135.6,133.9,133.6,129.3,128.9,106.0,58.2.hrms m/z(esi)calcd for c
11
h9n2bri(m+h)
+
374.8988,found 374.8990.
[0050]
实施例5：
[0051]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0052][0053]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，93.3mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率80％。该物质为无色油状液体。
[0054]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.75
–
7.72(m,2h),7.67(s,1h),7.56(s,1h),7.11
–
7.08(m,2h),5.56(s,1h),5.21(s,1h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ145.9,144.5,137.8,134.6,133.8,129.6,106.0,95.7,58.2.hrms m/z(esi)calcd for c
12
h9n2i2(m+h)
+
422.8850,found 422.8845.
[0055]
实施例6：
[0056]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0057][0058]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，81.6mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率35％。该物质为无色油状液体。
[0059]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.69
–
7.66(m,3h),7.59(s,1h),7.49(d,j＝8.1hz,2h),5.64(s,1h),5.30(s,1h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ146.2,144.3,138.6,131.5(d,j＝32.7hz),128.3,125.6(q,j＝3.7hz),123.8(d,j＝272.4hz),107.3,58.43.
19
f nmr(376mhz,chloroform-d)δ-62.81.hrms m/z(esi)calcd for c
12
h9n2f3i(m+h)
+
364.9757,found 364.9756.
[0060]
实施例7：
[0061]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0062][0063]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，77.3mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率75％。该物质为无色油状液体。
[0064]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.66(s,1h),7.55(s,1h),7.26
–
7.24(m,4h),5.52(s,1h),5.17(s,1h),2.49(s,3h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ145.7,144.9,140.7,133.9,131.6,128.3,126.0,105.1,57.9,15.4.hrms m/z(esi)calcd for c
12h12
n2is(m+h)
+
342.9760,found 342.9762.
[0065]
实施例8：
[0066]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0067][0068]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，74.7mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率81％。该物质为无色油状液体。
[0069]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.68(s,1h),7.56(s,1h),7.40
–
7.33(m,3h),7.24
–
7.22(m,1h),5.59(d,j＝1.0hz,1h),5.23(d,j＝0.9hz,1h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ146.0,144.1,136.9,134.6,133.9,129.9,129.6,128.0,126.0,106.6,58.3.hrms m/z(esi)calcd for c
11
h9n2cli(m+h)
+
330.9493,found 330.9491.
[0070]
实施例9：
[0071]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0072][0073]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，70.9mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，
tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率73％。该物质为无色油状液体。
[0074]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.68(s,1h),7.41
–
7.37(m,2h),7.35
–
7.27(m,3h),5.90(s,1h),4.94(s,1h),2.11(s,3h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ145.8,144.2,137.1,134.7,132.7,130.5,130.4,129.6,126.1,104.0,58.0,19.2.hrms m/z(esi)calcd for c
12h12
n2i(m+h)
+
311.0040,found 311.0041.
[0075]
实施例10：
[0076]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0077][0078]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，83.9mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率73％。该物质为无色油状液体。
[0079]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.64(s,1h),7.46
–
7.38(m,3h),7.37
–
7.33(m,2h),5.87(s,1h),5.01(s,1h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ145.9,142.4,134.1,133.9,132.7,131.9,130.8,130.0,127.1,105.6,58.2.hrms m/z(esi)calcd for c
11
h9n2br(m+h)
+
374.8988,found 374.8988.
[0080]
实施例11：
[0081]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0082][0083]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，73.7mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率79％。该物质为无色油状液体。
[0084]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.67(s,1h),7.53(s,1h),7.06(s,1h),6.97(s,2h),5.55(s,1h),5.14(s,1h),2.33(s,6h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ145.7,145.5,138.2,135.1,133.9,131.2,125.8,105.1,57.7,21.3.hrms m/z(esi)calcd for c
13h14
n2i(m+h)
+
325.0196,found 325.0195.
[0085]
实施例12：
[0086]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0087][0088]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，90.5mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率73％。该物质为无色油状液体。
[0089]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.69(s,1h),7.55(s,1h),7.50(s,1h),7.20(s,2h),5.61(s,1h),5.15(s,1h),1.34(s,18h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ151.1,146.2,145.6,134.4,134.0,123.7,122.5,104.6,57.6,34.9,31.4.hrms m/z(esi)calcd for c
19h26
n2i(m+h)
+
409.1135,found 409.1132.
[0090]
实施例13：
[0091]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0092][0093]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，81.9mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率81％。该物质为无色油状液体。
[0094]
表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.63(s,1h),7.47(d,j＝1.7hz,1h),7.42(s,1h),7.38
–
7.32(m,2h),5.82(d,j＝1.1hz,1h),5.02(d,j＝1.1hz,1h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ146.0,141.6,136.2,134.7,132.65,132.60,132.56,130.0,127.5,106.0,58.5.hrms m/z(esi)calcd for c
11
h8n2cl2i(m+h)
+
364.9104,found 364.9108.
[0095]
实施例14：
[0096]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0097][0098]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，78.1mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，c11h10
n2br(m+h)
+
249.0022,found 249.0018.
[0110]
实施例17：
[0111]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0112][0113]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，32mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、氯代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率48％。该物质为无色油状液体。
[0114]
表征数据：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.61(s,1h),7.48(s,1h),7.44
–
7.40(m,3h),7.39
–
7.35(m,2h),5.59(s,1h),5.21(s,1h).
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ145.5,139.4,135.1,129.6,128.6,128.0,127.5,111.3,105.5.hrms m/z(esi)calcd for c
11h10
n2cl(m+h)
+
205.0527,found 205.0523.
[0115]
实施例18：
[0116]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下：
[0117][0118]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，43.3mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml的thf溶剂加入到10ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到上式所示化合物，产率81％。该物质为无色油状液体。
[0119]
表征数据：1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.96
–
7.94(m,2h),7.58(s,1h),7.53
–
7.33(m,8h),5.76(s,1h),5.22(s,1h).
13
c nmr(126mhz,chloroform-d)δ153.1,145.1,136.2,135.1,132.3,129.5,128.6,128.5,128.23,128.20,128.16,105.4,58.3.hrms m/z(esi)calcd for c
17h14
n2i(m+h)
+
373.0196,found 373.0196.
[0120]
实施例19：
[0121]
本实例制备的吡唑类化合物结构如下
[0122][0123]
制备方法：氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(0.2mmol，44.1mg)、吡唑(0.3mmol，20.5mg)、碘代琥珀酰亚胺(0.24mmol，54.0mg)、碳酸铯(0.24mmol、78.4mg)和2ml
for c
23h18
n2i(m+h)
+
449.0509,found 449.0509.
[0135]
实施例22：温度的影响
[0136]
参照实施例1，仅将温度替换成表1中的其他温度，其他不变，相应反应的结果如表1所示。
[0137]
表1温度对制备吡唑类化合物的影响
[0138]
温度吡唑类化合物的产率室温(实施例1)83％60℃60％80℃＜10％
[0139]
实施例23：碱的影响
[0140]
参照实施例1，仅将碳酸铯替换为表2所示的其他碱，其他不变，相应反应的结果如表1所示。
[0141]
表2碱对制备吡唑类化合物的影响
[0142]
碱吡唑类化合物的产率碳酸铯(实施例1)83％
t
buok55％naoh40％
[0143]
实施例24：溶剂的影响
[0144]
参照实施例1，仅将溶剂由四氢呋喃替换为表3所示的其他溶剂，其他不变，相应反应的结果如表3所示。
[0145]
表3溶剂选择对制备吡唑类化合物的影响
[0146]
溶剂吡唑类化合物的产率thf(实施例1)83％dmftracetoluene75％
[0147]
实施例25：反应气氛拓展
[0148]
参照实施例1，将气氛环境分别替换氧气、空气，其他不变，相应反应的结果如表4所示。
[0149]
表4反应气氛对制备吡唑类化合物的影响
[0150]
反应气氛吡唑类化合物的产率氩气(实施例1)83％air55％o272％
[0151]
实施例26：放大反应
[0152]
参考实施例1，氩气条件下，依次将搅拌磁子、苯乙烯锍盐(5.0mmol，1.7g)、吡唑(7.5mmol，510.6mg)、氯代琥珀酰亚胺(6.0mmol，1.35g)、碳酸铯(6.0mmol、1.96g)和50ml的thf溶剂加入到100ml的反应管中，在室温条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，tlc
点板跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得到目标化合物，产率79％。该物质为无色油状液体。
[0153]
本发明通过上述方法制得的n-烯基化-4-卤化的多取代吡唑类化合物可作为中间体，进行催化双键氧化裂解，制备相应式v所示的ne抑制剂，过程如下：
[0154][0155]
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

技术特征：
1.一种无机碱促进的多取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，以式i所示的芳基乙烯类锍盐、式ⅱ所示的吡唑类化合物和式ⅲ所示的卤代琥珀酰亚胺为原料，在碱的作用下，反应得到式iv所示的多取代吡唑类化合物；其中，r为取代或未取代的芳基，取代为一或二取代，取代基为：卤素、-sme、c1-4烷基、卤代c1-4烷基；r1为h、苯基；r2为h、br、cl、苯基；r3为h、甲基、苯基；r4为卤素。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，芳基为苯环或萘环。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，r具体选自：3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，r具体选自：4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应是在有机溶剂中进行的，具体为甲苯、乙腈、四氢呋喃中任意一种或多种。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，碱包括氢氧化钾、氢化钠、碳酸铯、或叔丁醇钾。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应的温度为0℃～60℃，时间为12～24h。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式ι所示的芳基乙烯类锍盐、式ii所示的吡唑类化合物和式iii所示的卤代琥珀酰亚胺的物质的量之比为1.0:(1.0～2.0):(1.0～2.0)。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式ι所示的芳基乙烯类锍盐与碱的物质的量之比为1.0:(1.0～2.0)。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机溶剂加入的量以式ι所示的芳基乙烯类锍盐的物质的量计为2～10ml/mmol。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应后使用硅胶柱层析分离对产物进行提纯；所述提纯方法为：所述反应结束后，加入柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，旋干至硅胶吸附产物粉末状后上样过柱子，并以石油醚和乙酸乙酯混合洗脱收集并蒸发浓缩得到吡唑类化合物。

技术总结
本发明公开了一种多取代吡唑类化合物的合成方法，属于有机合成领域。本发明利用式Ι所示的烯基锍盐、式Ⅱ所示的吡唑和式Ⅲ所示的卤代琥珀酰亚胺(NIS,NBS,NCS)为原料，无需金属催化，反应得到式IV所示的吡唑类化合物。本发明方法的原料便宜易得，无需使用金属催化剂，绿色环保无污染，并且具有底物范围广，产率较高，操作简单，产物易分离纯化等优点。产物易分离纯化等优点。产物易分离纯化等优点。


技术研发人员：闻建 王子玉 周俊岐 王成
受保护的技术使用者：江南大学
技术研发日：2023.05.15
技术公布日：2023/9/6