一种甲砜霉素的制备方法与流程

1.本发明属于化学药物合成技术领域，具体说涉及一种广谱抗菌药甲砜霉素的合成方法。


背景技术：

2.甲砜霉素, 化学名为[r-(r,r)]n-[1-(羟基甲基)-2-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基]-2,2-二氯乙酰胺，化学式是：c
12h15cl2
no5s，其化学结构式为：。
[0003]
甲砜霉素属于合成的酰胺醇类广谱抗生素，其抗菌谱和抗菌作用与氯霉素相似，主要用于对细菌性疾病如流感杆菌、大肠杆菌、沙门菌属所致的呼吸系统、肝胆系统、泌尿系统和消化系统的感染。
[0004]
目前，国内外甲砜霉素的生产大多采用以对甲砜基苯甲醛为原材料的合成路线，如美国专利us3733352公开了对甲砜基苯甲醛经缩合、酯化、拆分、还原、酰化等反应制得甲砜霉素，但该方法在硼氢化钠还原反应中，反应剧烈，危险性高，操作过程复杂，反应时间长。
[0005]
在申请日为2012年10月17日，申请号为201210393086.x的中国发明专利公开了一种甲砜霉素的手性催化合成方法，以苯甲硫醚为起始原料，经过酰化、溴代、合成含取代基团的氮杂丙啶、手性催化还原、氧化反应、酸化开环、脱保护以及酰化反应合成甲砜霉素产品，该方法路线长，成本高，收率低，不合适工业化生产。
[0006]
在申请日为2021年04月05日，申请号为202110364353.x的中国发明专利公开了使用微反应系统连续制备甲砜霉素的方法，该发明使用的微反应系统包括微混合器和微通道反应器以及背压装置，制备时将原料（1r ,2r）-2-氨基-1-（4-（甲磺酰基）苯基）丙烷-1 ,3-二醇的溶液与二氯乙酸甲酯的碱溶液分别用泵同时注入微反应器进行缩合反应，反应产物经浓缩、重结晶、过滤、洗涤、干燥，得到甲砜霉素产物；微通道反应器内径小，易堵塞，清理困难，工业化应用复杂，产能受限，不适合大批量工业化生产。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于克服现有技术中在硼氢化物还原羰基时因反应剧烈而造成安全风险的问题，提供一种采用管式反应器连续制备甲砜霉素的方法，本方法反应条件温和、安全性好、自动化程度高、实现连续化生产、反应收率高。
[0008]
为了解决上述问题，本发明提供一种甲砜霉素的制备方法，所述的甲砜霉素的制
备方法包括如下步骤：（1）原料配制过程，将d-乙酯按照比例溶于醇溶剂中，经配制作为物料a，溶解后备用；将硼氢化物作为还原剂溶于醇溶剂中，并加入少量碱，经配制作为物料b,溶解后备用；二氯乙酸甲酯作为物料c；醇溶剂选择甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异戊醇等c1-c5的链烷醇类；碱包括无机碱和有机碱，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种，有机碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾中的一种，有机碱选择与醇溶剂相应的钠盐或钾盐；硼氢化物设置为硼氢化钾或硼氢化钠；（2）还原反应过程，通过计量泵调节流量，使物料a和物料b经混合器混合后进入管式反应器一进行还原反应，还原反应的温度设置为0~80℃，控制反应液在管道内的停留时间，反应后得还原反应液d，从管式反应器一流出；（3）酰化反应过程，通过计量泵调节物料c的流量，使物料c与步骤（2）得到的还原反应液d按照比例混合后，进入管式反应器二进行酰化反应过程，酰化反应温度设置为0~100℃，停留一定时间后流出管式反应器二；（4）蒸馏过程，把经过步骤（3）酰化反应后的反应液通入收集釜，进行减压蒸馏，回收溶剂；（5）溶解过滤过程，向蒸馏后的底料中加入水，搅拌溶解，再加入活性炭脱色，过滤，用盐酸调节滤液ph至酸性，固体析出，过滤，得到甲砜霉素粗品；（6）重结晶过程，将甲砜霉素粗品和水按照比例加入到重结晶釜中，升温溶清后，再缓慢降温析晶，过滤、干燥，得甲砜霉素固体。
[0009]
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种甲砜霉素的制备方法，在原料配制过程中，d-乙酯与醇溶剂的质量比为1 : 2~10，硼氢化物与醇溶剂的质量比为1 : 3~12，碱与硼氢化物的摩尔比为1:50~150。
[0010]
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种甲砜霉素的制备方法，在原料配制过程中，d-乙酯：醇溶剂的质量比为1 : 3~8，硼氢化物与醇溶剂的质量比为1 : 4~8，碱与硼氢化物的摩尔比为1:80~120。
[0011]
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种甲砜霉素的制备方法，在步骤（2）还原反应过程中，d-乙酯与硼氢化物的投料摩尔比为1:1~5。
[0012]
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种甲砜霉素的制备方法，在步骤（2）还原反应过程中，d-乙酯与硼氢化物的投料摩尔比为1:1~2。
[0013]
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种甲砜霉素的制备方法，在步骤（3）酰化反应过程中，d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1：1~5。
[0014]
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种甲砜霉素的制备方法，在步骤（3）酰化反应过程中，d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1：1~3。
[0015]
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种甲砜霉素的制备方法，在步骤（2）还原反应过程中，还原反应的温度设置为20~60℃。
[0016]
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种甲砜霉素的制备方法，在步骤（3）酰化反应过程中，酰化反应温度设置为20~60℃。
[0017]
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种甲砜霉素的制备方法，在步骤（2）中管式反应器一的管长设置为1~50m，管径设置为1~50mm，管式反应器二的管长设置为1~50m，管径设置为1~50mm。
[0018]
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种甲砜霉素的制备方法，在步骤（2）还原反应过程中物料a和物料b在管式反应器一中停留时间设置为0.05~2min，物料c和还原反应液d在酰化反应过程中停留时间设置为0.05~2min。
[0019]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：（1）本发明采用管式反应器代替釜式反应器，实现投料速度、反应温度等工艺条件精准控制，使物料投加更加均匀稳定，避免了局部反应热失控问题，管式反应器传热迅速，持液量小，进一步降低了硼氢化物还原反应的风险。
[0020]
（2）d-乙酯在醇溶剂中能水解，碱性条件促进了其水解速率，管式反应物料停留时间短，能有效的降低杂质的产生，从而提高产品收率和产品质量。
[0021]
（3）本发明采用管式反应器实现还原、酰化两步反应连续进行，无需中间处理过程，工艺操作简单，反应效率高。
[0022]
（4）本发明实现自动化操作，智能控制，减少人力成本，适合工业化生产。
附图说明
[0023]
图1是本发明的生产方法反应方程式。
[0024]
图2是本发明反应流程模式图。
实施方式
[0025]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0026]
实施例1，如图1、图2所示，首先制备物料a，将25kg d-乙酯加入到125kg甲醇溶剂中，配制作为物料a，溶解后备用。制备物料b，将3.6kg硼氢化钠加入到21.8kg甲醇溶剂，并加入57g甲醇钠，经配制作为物料b，溶解后备用。
[0027]
通过计量泵调节物料a和物料b的流量，使物料a和物料b按照质量比6:1的比例（即d-乙酯与硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.1），经混合器混合后送入管式反应器一中，管式反应器一管长设置为10m，管径设置为8mm，反应温度设置为30℃，进行还原反应，控制混合液在管式反应器一中停留15s后流出管式反应器一，得还原反应液d。
[0028]
通过计量泵调节二氯乙酸甲酯的流量，使二氯乙酸甲酯12.5kg与还原反应液d按照质量比1:14的比例（即d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1:1）混合后，进入管式反应器二进行酰化反应，管式反应器二管长设置为15m，管径设置为12mm，反应温度设置为50℃，混合液在管式反应器二中停留30s后流出管式反应器二。
[0029]
再把从管式反应器二流出的酰化反应液送入收集釜中进行减压蒸馏，回收甲醇，再向蒸馏后的底料中加入水，搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤，用盐酸调节滤液ph至6，固体析出，过滤，得到甲砜霉素粗品。
[0030]
最后把甲砜霉素粗品和水加入到重结晶釜中，升温溶清后，再缓慢降温析晶，经过滤、干燥后得到甲砜霉素固体27.1kg，收率为92.3%，纯度为99.2%。
[0031]
实施例2，首先制备物料a，将30kg d-乙酯加入到90kg乙醇溶剂中，配制作为物料a，溶解后备用。制备物料b，将8.5kg硼氢化钾加入到85kg乙醇溶剂，并加入178g乙醇钠，经配制作为物料b，溶解后备用。
[0032]
通过计量泵调节物料a和物料b的流量，使物料a和物料b按照质量比3:2（即d-乙酯与硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.5）经混合器混合后送入管式反应器一中，管式反应器一管长设置为20m，管径设置为10mm，反应温度设置为20℃，进行还原反应，控制混合液在管式反应器一中停留60s后流出管式反应器一，得还原反应液d。
[0033]
通过计量泵调节二氯乙酸甲酯的流量，使二氯乙酸甲酯22.4kg与还原反应液d按照质量比2:19（即d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1:1.5）混合后，进入管式反应器二进行酰化反应，管式反应器二管长设置为50m，管径设置为5mm，反应温度设置为0℃，混合液在管式反应器二中停留2min后流出管式反应器二。
[0034]
再把从管式反应器二流出的酰化反应液送入收集釜中进行减压蒸馏，回收甲醇，再向蒸馏后的底料中加入水，搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤，用盐酸调节滤液ph至酸性，固体析出，过滤，得到甲砜霉素粗品。
[0035]
最后把甲砜霉素粗品和水加入到重结晶釜中，升温溶清后，再缓慢降温析晶，经过滤、干燥后得到甲砜霉素固体32.3kg，收率为91.7%，纯度为98.9%。
[0036]
实施例3，首先制备物料a，将25kg d-乙酯加入到200kg异丙醇溶剂中，配制作为物料a，溶解后备用。制备物料b，将5.9kg硼氢化钾加入到23.6kg异丙醇溶剂，并加入51g氢氧化钾，经配制作为物料b，溶解后备用。
[0037]
通过计量泵调节物料a和物料b的流量，使物料a和物料b按照质量比8:1（即d-乙酯与硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.25）经混合器混合后送入管式反应器一中，管式反应器一管长设置为15m，管径设置为20mm，反应温度设置为60℃，进行还原反应，控制混合液在管式反应器一中停留30s后流出管式反应器一，得还原反应液d。
[0038]
通过计量泵调节二氯乙酸甲酯的流量，使二氯乙酸甲酯21.8kg与还原反应液d按照质量比1:12（即d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1:1.75）混合后，进入管式反应器二进行酰化反应，管式反应器二管长设置为10m，管径设置为30mm，反应温度设置为60℃，混合液在管式反应器二中停留60s后流出管式反应器二。
[0039]
再把从管式反应器二流出的酰化反应液进行减压蒸馏、活性炭脱色、盐酸调酸、重结晶、干燥等处理，得到甲砜霉素固体27.5kg，收率为93.6%，纯度为99.0%。
[0040]
实施例4，首先制备物料a，将25kg d-乙酯加入到150kg正丙醇溶剂中，配制作为物料a，溶解后备用。制备物料b，将6.1kg硼氢化钾加入到36.6kg正丙醇溶剂，并加入141g碳酸氢钾，经配制作为物料b，溶解后备用。
[0041]
通过计量泵调节物料a和物料b的流量，使物料a和物料b按照质量比4:1（即d-乙酯与硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.3）经混合器混合后送入管式反应器一中，管式反应器一管
长设置为5m，管径设置为30mm，反应温度设置为30℃，进行还原反应，控制混合液在管式反应器一中停留10s后流出管式反应器一，得还原反应液d。
[0042]
通过计量泵调节二氯乙酸甲酯的流量，使二氯乙酸甲酯15kg与还原反应液d按照质量比2:29（即d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1:1.2）的比例混合后，进入管式反应器二进行酰化反应，管式反应器二管长设置为20m，管径设置为20mm，反应温度设置为30℃，混合液在管式反应器二中停留20s后流出管式反应器二。
[0043]
再把从管式反应器二流出的酰化反应液进行减压蒸馏、活性炭脱色、盐酸调酸、重结晶、干燥等处理，得到甲砜霉素固体（多少克），收率为92.6%，纯度为99.3%。
[0044]
实施例5，首先制备物料a，将30kg d-乙酯加入到210kg异戊醇溶剂中，配制作为物料a，溶解后备用。制备物料b，将4.8kg硼氢化钠加入到24kg异戊醇溶剂，并加入72g氢氧化钠，经配制作为物料b，溶解后备用。
[0045]
通过计量泵调节物料a和物料b的流量，使物料a和物料b按照质量比8:1（即d-乙酯与硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.2）经混合器混合后送入管式反应器一中，管式反应器一管长设置为2m，管径设置为5mm，反应温度设置为80℃，进行还原反应，控制混合液在管式反应器一中停留3s后流出管式反应器一，得还原反应液d。
[0046]
通过计量泵调节二氯乙酸甲酯的流量，使二氯乙酸甲酯15kg与还原反应液d按照质量比1:18（即d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1:1）混合后，进入管式反应器二进行酰化反应，管式反应器二管长设置为5m，管径设置为5mm，反应温度设置为100℃，混合液在管式反应器二中停留3s后流出管式反应器二。
[0047]
再把从管式反应器二流出的酰化反应液进行减压蒸馏、活性炭脱色、盐酸调酸、重结晶、干燥等处理，得到甲砜霉素固体32.0kg，收率为90.9%，纯度为98.7%。
[0048]
案例6，首先制备物料a，将30kg d-乙酯加入到210kg叔丁醇溶剂中，配制作为物料a，溶解后备用。制备物料b，将7.1kg硼氢化钠加入到35.5kg叔丁醇溶剂，并加入131g碳酸氢钠，经配制作为物料b，溶解后备用。
[0049]
通过计量泵调节物料a和物料b的流量，使物料a和物料b按照质量比11:2（即d-乙酯与硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.8）经混合器混合后送入管式反应器一中，管式反应器一管长设置为30m，管径设置为15mm，反应温度设置为0℃，进行还原反应，控制混合液在管式反应器一中停留2min后流出管式反应器一，得还原反应液d。
[0050]
通过计量泵调节二氯乙酸甲酯的流量，使二氯乙酸甲酯22.4kg与还原反应液d按照质量比2:25（即d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1:1.5）混合后，进入管式反应器二进行酰化反应，管式反应器二管长设置为30m，管径设置为50mm，反应温度设置为40℃，混合液在管式反应器二中停留40s后流出管式反应器二。
[0051]
再把从管式反应器二流出的酰化反应液进行减压蒸馏、活性炭脱色、盐酸调酸、重结晶、干燥等处理，得到甲砜霉素固体32.1kg，收率为91.2%，纯度为99.0%。
[0052]
案例7，将25kg d-乙酯加入到125kg正丁醇溶剂中，配制作为物料a，溶解后备用。将4.7kg硼氢化钾加入到32.9kg正丁醇溶剂，并加入92g碳酸钠，经配制作为物料b，溶解后备用。
[0053]
通过计量泵调节物料a和物料b的流量，使物料a和物料b按照质量比4:1（即d-乙酯与硼氢化钠的投料摩尔比为1:1）经混合器混合后送入管式反应器一中，管式反应器一管长
设置为10m，管径设置为10mm，反应温度设置为40℃，进行还原反应，控制混合液在管式反应器一中停留40s后流出管式反应器一，得还原反应液d。
[0054]
通过计量泵调节二氯乙酸甲酯的流量，使二氯乙酸甲酯16.2kg与还原反应液d按照质量比2:23（即d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1:1.3）的比例混合后，进入管式反应器二进行酰化反应，管式反应器二管长设置为15m，管径设置为15mm，反应温度设置为50℃，混合液在管式反应器二中停留10s后流出管式反应器二。
[0055]
再把从管式反应器二流出的酰化反应液通入收集釜，进行减压蒸馏、活性炭脱色、盐酸调酸、重结晶、干燥等处理，得到甲砜霉素固体27.2kg，收率为92.8%，纯度为99.2%。
[0056]
案例8，首先制备物料a，将25kg d-乙酯加入到125kg甲醇溶剂中，配制作为物料a，溶解后备用。制备物料b，将7kg硼氢化钾加入到42kg甲醇溶剂，并加入91g甲醇钾，经配制作为物料b，溶解后备用。
[0057]
通过计量泵调节物料a和物料b的流量，使物料a和物料b按照质量比3:1（即d-乙酯与硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.5）经混合器混合后送入管式反应器一中，管式反应器一管长设置为15m，管径设置为10mm，反应温度设置为40℃，进行还原反应，控制混合液在管式反应器一中停留30s后流出管式反应器一，得还原反应液d。
[0058]
通过计量泵调节二氯乙酸甲酯的流量，使二氯乙酸甲酯12.5kg与还原反应液d按照质量比1:16（即d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1:1）混合后，进入管式反应器二进行酰化反应，管式反应器二管长设置为10m，管径设置为20mm，反应温度设置为50℃，混合液在管式反应器二中停留1min后流出管式反应器二。
[0059]
再把从管式反应器二流出的酰化反应液进行减压蒸馏、活性炭脱色、盐酸调酸、重结晶、干燥等处理，得到甲砜霉素固体27.5kg，收率为93.8%，纯度为99.3%。
[0060]
案例9，首先制备物料a，将25kg d-乙酯加入到125kg乙醇溶剂中，配制作为物料a，溶解后备用。制备物料b，将7kg硼氢化钾加入到42kg乙醇溶剂，并加入109g乙醇钾，经配制作为物料b，溶解后备用。
[0061]
通过计量泵调节物料a和物料b的流量，使物料a和物料b按照质量比3:1（即d-乙酯与硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.5）经混合器混合后送入管式反应器一中，管式反应器一管长设置为15m，管径设置为10mm，反应温度设置为40℃，进行还原反应，控制混合液在管式反应器一中停留30s后流出管式反应器一，得还原反应液d。
[0062]
通过计量泵调节二氯乙酸甲酯的流量，使二氯乙酸甲酯12.5kg与还原反应液d按照质量比1:16（即d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1:1）混合后，进入管式反应器二进行酰化反应，管式反应器二管长设置为10m，管径设置为20mm，反应温度设置为50℃，混合液在管式反应器二中停留1min后流出管式反应器二。
[0063]
再把从管式反应器二流出的酰化反应液进行减压蒸馏、活性炭脱色、盐酸调酸、重结晶、干燥等处理，得到甲砜霉素固体27.3kg，收率为93.0%，纯度为99.1%。
[0064]
案例10，首先制备物料a，将25kg d-乙酯加入到125kg甲醇溶剂中，配制作为物料a，溶解后备用。制备物料b，将7kg硼氢化钾加入到42kg甲醇溶剂，并加入179g碳酸钾，经配制作为物料b，溶解后备用。
[0065]
通过计量泵调节物料a和物料b的流量，使物料a和物料b按照质量比3:1（即d-乙酯与硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.5）经混合器混合后送入管式反应器一中，管式反应器一管
长设置为15m，管径设置为10mm，反应温度设置为40℃，进行还原反应，控制混合液在管式反应器一中停留30s后流出管式反应器一，得还原反应液d。
[0066]
通过计量泵调节二氯乙酸甲酯的流量，使二氯乙酸甲酯12.5kg与还原反应液d按照质量比1:16（即d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1:1）混合后，进入管式反应器二进行酰化反应，管式反应器二管长设置为10m，管径设置为20mm，反应温度设置为50℃，混合液在管式反应器二中停留1min后流出管式反应器二。
[0067]
再把从管式反应器二流出的酰化反应液进行减压蒸馏、活性炭脱色、盐酸调酸、重结晶、干燥等处理，得到甲砜霉素固体27.2kg，收率为92.6%，纯度为99.3%。
[0068]
上面结合附图对本发明作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，对于本领域普通技术人员来说，还可以在不脱离本发明的前提下作若干变型和改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种甲砜霉素的制备方法，其特征在于，所述的甲砜霉素的制备方法包括如下步骤：（1）原料配制过程，将d-乙酯按照比例溶于醇溶剂中，经配制作为物料a,溶解后备用；将硼氢化物作为还原剂溶于醇溶剂中，并加入少量碱，经配制作为物料b,溶解后备用；二氯乙酸甲酯作为物料c；醇溶剂选择甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异戊醇等c1-c5的链烷醇类；碱包括无机碱和有机碱，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种，有机碱选择甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾中的一种；硼氢化物设置为硼氢化钾或硼氢化钠；（2）还原反应过程，通过计量泵调节流量，使物料a和物料b经混合器混合后进入管式反应器一进行还原反应，还原反应的温度设置为0~80℃，控制反应液在管道内的停留时间，反应后得还原反应液d，从管式反应器一流出；（3）酰化反应过程，通过计量泵调节物料c的流量，使物料c与步骤（2）得到的还原反应液d按照比例混合后，进入管式反应器二进行酰化反应过程，酰化反应温度设置为0~100℃，停留一定时间后流出管式反应器二；（4）蒸馏过程，把经过步骤（3）酰化反应后的反应液通入收集釜，进行减压蒸馏，回收溶剂；（5）溶解过滤过程，向蒸馏后的底料中加入水，搅拌溶解，再加入活性炭脱色，过滤，用盐酸调节滤液ph至酸性，固体析出，过滤，得到甲砜霉素粗品；（6）重结晶过程，将甲砜霉素粗品和水加入到重结晶釜中，升温溶清后，再缓慢降温析晶，过滤、干燥，得甲砜霉素固体。2.根据权利要求1所述的一种甲砜霉素的制备方法，其特征在于：在原料配制过程中，d-乙酯与醇溶剂的质量比为1 : 2~10，硼氢化物与醇溶剂的质量比为1 : 3~12，碱与硼氢化物的摩尔比为1:50~150。3.根据权利要求2所述的一种甲砜霉素的制备方法，其特征在于：在原料配制过程中，d-乙酯与醇溶剂的质量比为1 : 3~8，硼氢化物与醇溶剂的质量比为1 : 4~8，碱与硼氢化物的摩尔比为1:80~120。4.根据权利要求1所述的一种甲砜霉素的制备方法，其特征在于：在步骤（2）还原反应过程中，d-乙酯与硼氢化物的投料摩尔比为1:1~5。5.根据权利要求4所述的一种甲砜霉素的制备方法，其特征在于：在步骤（2）还原反应过程中，d-乙酯与硼氢化物的投料摩尔比为1:1~2。6.根据权利要求1所述的一种甲砜霉素的制备方法，其特征在于：在步骤（3）酰化反应过程中，d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1：1~5。7.根据权利要求6所述的一种甲砜霉素的制备方法，其特征在于：在步骤（3）酰化反应过程中，d-乙酯与二氯乙酸甲酯的投料摩尔比为1：1~3。8.根据权利要求1所述的一种甲砜霉素的制备方法，其特征在于：在步骤（2）还原反应过程中，还原反应的温度设置为20~60℃。9.根据权利要求1所述的一种甲砜霉素的制备方法，其特征在于：在步骤（3）酰化反应过程中，酰化反应温度设置为20~60℃。10.根据权利要求1所述的一种甲砜霉素的制备方法，其特征在于：在步骤（2）中管式反
应器一的管长设置为1~50m，管径设置为1~50mm，管式反应器二的管长设置为1~50m，管径设置为1~50mm。11.根据权利要求1所述的一种甲砜霉素的制备方法，其特征在于：在步骤（2）还原反应过程中物料a和物料b在管式反应器一中停留时间设置为0.05~2min，物料c和还原反应液d在酰化反应过程中停留时间设置为0.05~2min。

技术总结
本发明公开了一种甲砜霉素的制备方法，属于化学药物合成技术领域，所述的制备方法以D-乙酯为原料，包括原料配制过程、还原反应过程、酰化反应过程、蒸馏过程、溶解过滤过程、重结晶过程等，本发明利用管式反应器实现还原、酰化两步反应，管式反应器传热迅速，持液量小，避免了局部反应热失控问题，降低了硼氢化物还原反应的风险，在管式反应过程中物料停留时间短，能有效的降低杂质的产生，从而提高产品收率和产品质量，本发明可以进行连续工作，无需中间处理过程，工艺操作简单，可以实现自动化操作，减少人力成本，适合工业化生产。适合工业化生产。适合工业化生产。


技术研发人员：陈仁尔 张娜 张秋红 陈清峰 黎建军 陆楠
受保护的技术使用者：浙江荣耀生物科技股份有限公司
技术研发日：2023.05.13
技术公布日：2023/9/6