一种阿朴酯重要中间体C5卤酸酯的制备方法及阿朴酯的制备方法与流程

一种阿朴酯重要中间体c5卤酸酯的制备方法及阿朴酯的制备方法
技术领域
1.本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种阿朴酯关键中间体c5卤酸酯(4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯)的制备方法及阿朴酯的制备方法。


背景技术：

2.β-阿朴-8'-胡萝卜素酸乙酯,又叫阿朴酯，属于类胡萝卜素化合物的一种，广泛应用于食品和饲料着色，在食品工业中主要用于食用油脂、人造奶油、果酱、果冻及其饮品类产品的着色。在饲料工业中广泛用于肉禽，尤其是肉鸡的皮肤、脚胫、脂肪的着色以及禽类蛋黄的着色，在目标组织中的沉淀率高，是一种高效的类胡萝卜素添加剂。
3.4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯，即c5卤酸酯，作为阿朴酯合成过程中关键的中间体，使得阿朴酯合成具有高反式含量、工艺路线简单、路线成本较低等优点，目前在工业化上应用广泛。
4.目前已经报道的4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的合成路线主要有以下几种：
5.美国专利us4596889介绍了以甲基乙烯基酮作为原料，经过氰基化、水解酯化、溴代，再与亚磷酸三乙酯反应制备c5溴酸酯。反应路线如下：
[0006][0007]
该方法路线复杂，整体收率较低，同时使用三溴化磷作为溴代试剂，所以会产生大量含磷废水，对环境造成严重污染，且该路线收率较低。
[0008]
1987年gary r.beecher课题组报道了以丁二烯起始原料，经过四步反应制备c5溴酸酯。反应式如下：
[0009][0010]
该方法合成路线较长，并且使用稳定性较差、刺激性较强的丁二烯为原料，该路线难以在工业化上应用。
[0011]
因此，仍需开发一种适用于工业化生产的绿色工艺路线，高效制备c5溴酸酯。


技术实现要素：

[0012]
为解决现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供了一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法，该方法具有产品选择性高、工艺路线简短、收率高、低成本等优点，路线绿色环保，适用于工业化生产。
[0013]
本发明的另一目的在于提供包含前述中间体制备步骤的阿朴酯的制备方法。
[0014]
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下:
[0015]
一种阿朴酯重要中间体c5卤酸酯(4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯)的制备方法，包括以当归酸为原料，经过氧化、卤代两步反应，制备出c5卤酸酯的步骤。
[0016]
在一个具体的实施方案中，包括以下步骤：
[0017]
1)往乙醇中加入稀酸溶液，然后加入当归酸并回流使当归酸酯化，酯化完全后脱除乙醇，加入溶剂和复配氧化剂发生氧化反应，氧化反应完成后加入淬灭剂，得到4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯；
[0018]
2)以4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯为原料，在溶剂存在条件下，在卤代试剂作用下发生卤代反应制备出c5卤酸酯。
[0019]
在一个具体的实施方案中，所述步骤1)中稀酸溶液选自稀硫酸、稀盐酸、稀硝酸中的一种或多种；优选地，所述稀酸溶液为质量浓度5～20％的稀酸水溶液；更优选地，所述当归酸与稀酸溶液的质量比为1:0.2～0.5，所述稀酸溶液的滴加速率为0.1～0.6g/min；滴加稀酸溶液时反应釜的温度为20～60℃；进一步优选地，所述回流温度为80～130℃，回流时间为2-8h。
[0020]
在一个具体的实施方案中，所述步骤1)中所述当归酸与乙醇的质量比为1:5～20；溶剂选自吡啶、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；优选地，所述当归酸与溶剂的质量比为1:1～10。
[0021]
在一个具体的实施方案中，所述步骤1)中复配氧化剂包括主氧化剂和助氧化剂；优选地，所述主氧化剂选自过氧化氢、叔丁基过氧化氢、氯酸钠中的一种或多种，所述助氧化剂选自氯化铁、溴化铁中的一种或多种；更优选地，所述当归酸与主氧化剂质量比为1:0.05～0.12，所述主氧化剂和助氧化剂的质量比为1:0.01～0.10。
[0022]
在一个具体的实施方案中，所述步骤1)中氧化反应的反应温度为-20～20℃，反应时间为1～5h。
[0023]
在一个具体的实施方案中，所述步骤1)所述淬灭剂为硫代硫酸钠水溶液；更优选地，所述硫代硫酸钠水溶液的质量浓度为5～30％；所述当归酸与硫代硫酸钠的质量比为1:0.15～0.40。
[0024]
在一个具体的实施方案中，所述步骤2)中溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种；优选地，所述4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯与溶剂用量比为1:1～5。
[0025]
在一个具体的实施方案中，所述步骤2)中卤代试剂选自n-溴代丁二酰亚胺、三溴化磷、四氯化钛中的一种或多种；优选地，所述4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯与卤代试剂的质量比为1:1.5～5；更优选地，所述步骤2)中卤代反应的保温温度为20～80℃；保温时间为2～10h。
[0026]
在一个具体的实施方案中，所述步骤2)还包括卤代反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中萃取分相，将有机相分出后经过减压蒸馏除去溶剂，即得到c5卤酸酯的步骤；优选地，所述4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯与饱和食盐水的质量比为1：0.5～3。
[0027]
另一方面，一种阿朴酯的制备方法，包括前述的中间体c5卤酸酯的制备步骤。
[0028]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0029]
1)本发明提供了一种制备c5卤酸酯的新的工艺路线，以当归酸为原料，经过氧化、卤代两步反应，即可高收率地制备出c5卤酸酯。
[0030]
2)本发明的方法具有产品选择性高、工艺路线简短、收率高、低成本等优点，因此，
制备过程绿色化程度较高，具备较优异的工业化生产潜力。
具体实施方式
[0031]
以下通过具体实施例对本发明技术方案及其效果做进一步说明。以下实施例仅用于说明本发明的内容，并不用于限制本发明的保护范围。应用本发明的构思对本发明进行的简单改变都在本发明要求保护的范围内。
[0032]
一种阿朴酯关键中间体c5卤酸酯的制备方法，以当归酸为原料，经过氧化酯化一步反应得到4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯中间体，然后经过卤代反应即可制备出c5卤酸酯。
[0033]
该反应方程式如下：
[0034][0035]
其中，第一步为4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的合成，该反应以当归酸为原料，在稀酸溶液中发生酯化，脱除溶剂加入复配氧化剂发生氧化反应得到4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯。
[0036]
具体地，本发明所述4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法，例如包括以下步骤：
[0037]
a)在反应釜中加入乙醇，然后滴加稀酸溶液，控制滴加稀酸过程的温度，滴加完毕后加入当归酸，然后升温回流反应；反应完毕后，减压蒸馏脱除乙醇等溶剂得到中间体混合液。
[0038]
b)将中间体混合液降温至室温以下，然后加入溶剂和复配氧化剂，保持该温度一定时间，反应结束。
[0039]
c)反应结束后过滤除去反应液中部分催化剂，然后加入一定浓度的硫代硫酸钠水溶液进行洗涤，完全淬灭氧化剂同时洗涤其他杂质，通过蒸馏除去反应溶剂得到纯度＞95％的4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯。
[0040]
其中，步骤a)中当归酸羧基与乙醇发生酯化反应，生成当归酸乙酯，通过乙醇预处理步骤可以避免羧基对氧化反应的影响。当归酸与乙醇的质量比为1:5～20，例如1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：12、1：15、1：18、1：20等，优选为1:8-10。所述稀酸溶液为稀硫酸、稀盐酸、稀硝酸中的一种或多种；所述稀酸溶液的质量浓度为5～20％的水溶液，例如5％、10％、15％、20％的稀酸溶液，优选为质量浓度15％的稀硫酸。
[0041]
本发明中，稀酸溶液的用量以当归酸的质量为基准，所述当归酸与稀酸溶液的质量比为1:0.2～0.5，例如包括但不限于1：0.2、1：0.25、1：0.3、1：0.35、1：0.4、1：0.45、1：0.5，优选为1:0.3～0.4。稀酸溶液优选缓慢滴加到反应溶剂中，滴加速率为0.1-0.6g/min，例如包括但不限于0.1g/min、0.2g/min、0.3g/min、0.4g/min、0.5g/min、0.6g/min，优选为0.2g/min；滴加稀酸溶液时反应体系的温度为20-60℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃等，优选为35℃。本发明中回流温度为80-130℃，例如80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃等，优选为90-100℃；回流时间为
2-8h，例如2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h等，优选为3-6h。
[0042]
步骤b)中所述溶剂选自吡啶、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种，优选为四氢呋喃。以当归酸的质量计，当归酸与溶剂的质量比为1:1～10，例如1：1、1：2、1：3、1：5、1：7、1：9、1：10、等，优选为1:2-5。
[0043]
所述复配氧化剂包括著氧化剂和助氧化剂，其中的主氧化剂为过氧化氢、叔丁基过氧化氢、氯酸钠中的一种或多种，优选为叔丁基过氧化氢；助氧化剂为氯化铁、溴化铁中的一种或多种，优选为溴化铁。以当归酸的质量计，所述当归酸与主氧化剂的质量比为1:0.05～0.12，例如包括但不限于1：0.05、1：0.06、1：0.07、1：0.08、1：0.09、1：0.1、1：0.11、1：0.12，优选为1:0.07～0.10；所述主氧化剂与助氧化剂的质量比为1:0.01～0.10,例如包括但不限于1：0.01、1：0.02、1：0.03、1：0.04、1：0.05、1：0.06、1：0.07、1：0.08、1：0.09、1：0.1，优选为1:0.04～0.07。
[0044]
本发明中加入复配氧化剂后维持氧化反应温度为-20～20℃，例如-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃等，优选为-5～10℃；氧化反应时间为1-5h，例如1h、2h、3h、4h、5h等，优选为1.5-4h。
[0045]
步骤c)中氧化反应结束后，过滤除去反应液中部分催化剂，然后加入一定浓度的硫代硫酸钠水溶液作为淬灭剂并进行洗涤，完全淬灭氧化剂同时洗涤其他杂质，即先抽滤、过滤掉复配氧化剂中的无机盐(氯化铁、溴化铁)，然后再加入淬灭剂淬灭过氧化物。其中，淬灭剂硫代硫酸钠水溶液的质量浓度为5-30％，例如包括但不限于5％、10％、15％、20％、25％、30％，优选为10-15％。以当归酸质量计，所述当归酸与硫代硫酸钠的质量比为1:0.15-0.40，即当归酸与加入的硫代硫酸钠水溶液中实际含有的硫代硫酸钠的质量比，例如包括但不限于1：0.15、1：0.2、1：0.25、1：0.3、1：0.35、1：0.4，优选为1:0.18-0.25。
[0046]
该步骤中，蒸馏除去反应溶剂可根据加入的溶剂种类及其沸点选择相应的蒸馏温度，这是本领域技术人员所熟知的。蒸馏除去溶剂后得到纯度＞95％的4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯，作为下一步卤代反应的原料。
[0047]
第二步以4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯为原料，在卤代试剂作用下发生卤代反应制备出c5卤酸酯。
[0048]
具体地，所述c5卤酸酯的制备方法，包括以下步骤：
[0049]
a)在反应釜中加入溶剂和4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯原料，然后加入卤代试剂，卤代试剂加入后保温一定时间，取样分析4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯转化率，待其转化率≥99％，反应结束；
[0050]
b)将反应液倒入饱和食盐水中萃取分相，将有机相分出后经过减压蒸馏除去溶剂，即可制备出c5卤酸酯。
[0051]
所述c5卤酸酯制备过程中，步骤a)中所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种，优选为氯仿；所述4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯与溶剂的质量比为1:1～5，例如1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4、1：4.5、1：5等，优选为1：2～3.5。
[0052]
加入的卤代试剂为n-溴代丁二酰亚胺、三溴化磷、四氯化钛中的一种或多种，优选为三溴化磷；所述4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯与卤代试剂用量比为1:1.5～5，例如1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4、1：4.5、1：5等，优选为1:2～3。
[0053]
卤代试剂加入后开始保温反应，保温温度为20-80℃，例如包括但不限于20℃、25
℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃，优选为40-60℃；保温时间为2-10h，例如包括但不限于2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h，优选4-6h。具体可取样分析4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯转化率，待其转化率≥99％，认定反应结束。分析方法可采用常规分析方法，例如为气相色谱法。
[0054]
步骤b)中，将步骤a)的反应液倒入饱和食盐水中进行萃取分相，将有机相分出后再除去溶剂，例如可采用减压蒸馏的方法除去溶剂，即可得到较纯的c5卤酸酯。其中，所述4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯与饱和食盐水的质量比为1：0.5～3，例如包括但不限于1：0.5、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3，优选为1:1～2。
[0055]
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，但并不局限于此。
[0056]
以下实施例用到的主要原料来源如下：
[0057]
当归酸北京华威锐科纯度99％；
[0058]
其它均为常规原料，均从市面直接购买。
[0059]
4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯和c5卤酸酯采用以下方法分析：
[0060]
气相色谱分析法：采用c15柱1.5m(长)*3mm(内径)，柱温250℃，氢火焰检测器温度为320℃，载气为氮气，流速为20ml/min，空气为200ml/min，氢气为50ml/min，0.5微升进样。
[0061]
实施例1
[0062]
1)4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备：
[0063]
称取100g乙醇于反应釜中，开启反应釜搅拌，升温至40℃，然后称取10％浓度的稀盐酸4g滴加至反应溶剂中，滴加速率为0.3g/min。滴加完毕后，称取10g当归酸加入反应液中，升温至100℃回流4.5h，待当归酸反应完毕后，减压蒸馏除去乙醇。然后降温至5℃，加入25g四氢呋喃，0.7g过氧化氢和0.04g溴化铁，继续在该温度下反应4h，反应结束。在室温下过滤除去反应液中的不溶物，加入10％浓度的硫代硫酸钠水溶液19g，然后分离出有机相，减压蒸馏除去溶剂得到纯度为95.3％的4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯。
[0064]
2)c5溴酸酯的制备：
[0065]
分别称取上述制备的4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯10g、二氯甲烷20g、三溴化磷15g于反应釜中，升温至35℃保温反应4h，待原料转化率≥99％后反应结束。将反应液倒入10g饱和食盐水中萃取分相，将二氯甲烷相分出后经过减压蒸馏除去溶剂，即可制备出纯度为98.3％的c5溴酸酯，整体收率为91.5％。
[0066]
实施例2
[0067]
4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备：
[0068]
称取80g乙醇于反应釜中，开启反应釜搅拌，升温至30℃，然后称取15％浓度的稀硫酸3g滴加至反应溶剂中，滴加速率为0.2g/min。滴加完毕后，称取10g当归酸加入反应液中，升温至90℃回流5h，待当归酸反应完毕后，减压蒸馏除去乙醇。然后降温至10℃，加入20g甲苯，1g叔丁基过氧化氢和0.05g氯化铁，继续在该温度下反应2h，反应结束。在室温下过滤除去反应液中的不溶物，加入15％浓度的硫代硫酸钠水溶液13g，然后分离出有机相，减压蒸馏除去溶剂得到纯度为96.1％的4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯。
[0069]
c5氯酸酯的制备：
[0070]
分别称取上述制备的4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯10g、氯仿30g、四氯化钛18g于反应釜中，升温至50℃保温反应5h，待原料转化率≥99％后反应结束。将反应液倒入15g饱
和食盐水中萃取分相，将氯仿相分出后经过减压蒸馏除去溶剂，即可制备出纯度为99.1％的c5氯酸酯，整体收率为89.8％。
[0071]
实施例3
[0072]
4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备：
[0073]
称取50g乙醇于反应釜中，开启反应釜搅拌，升温至60℃，然后称取6％浓度的稀硫酸5g滴加至反应溶剂中，滴加速率为0.55g/min。滴加完毕后，称取10g当归酸加入反应液中，升温至80℃回流7h，待当归酸反应完毕后，减压蒸馏除去乙醇。然后降温至-10℃，加入80g吡啶，0.5g氯酸钠和0.05g溴化铁，继续在该温度下反应4h，反应结束。在室温下过滤除去反应液中的不溶物，加入25％浓度的硫代硫酸钠水溶液16g，然后分离出有机相，减压蒸馏除去溶剂得到纯度为96.9％的4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯。
[0074]
c5氯酸酯的制备：
[0075]
分别称取上述制备的4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯10g、乙酸乙酯50g、n-溴代丁二酰亚胺42g于反应釜中，升温至80℃保温反应7h，待原料转化率≥99％后反应结束。将反应液倒入20g饱和食盐水中萃取分相，将乙酸乙酯相分出后经过减压蒸馏除去溶剂，即可制备出纯度为99.3％的c5氯酸酯，整体收率为87.1％。

技术特征：
1.一种阿朴酯重要中间体c5卤酸酯的制备方法，其特征在于，包括以当归酸为原料，经过氧化、卤代两步反应，制备出c5卤酸酯的步骤。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)往乙醇中加入稀酸溶液，然后加入当归酸并回流使当归酸酯化，酯化完全后脱除乙醇，加入溶剂和复配氧化剂发生氧化反应，氧化反应完成后加入淬灭剂，得到4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯；2)以4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯为原料，在溶剂存在条件下，在卤代试剂作用下发生卤代反应制备出c5卤酸酯。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中稀酸溶液选自稀硫酸、稀盐酸、稀硝酸中的一种或多种；优选地，当归酸与乙醇的质量比为1:5-20；优选地，所述稀酸溶液为质量浓度5～20％的稀酸水溶液；更优选地，所述当归酸与稀酸溶液的质量比为1:0.2～0.5，所述稀酸溶液的滴加速率为0.1～0.6g/min；滴加稀酸溶液时反应釜的温度为20～60℃；进一步优选地，所述回流温度为80～130℃，回流时间为2～8h。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中溶剂选自吡啶、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；优选地，所述当归酸与溶剂的质量比为1:1～10。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中复配氧化剂包括主氧化剂和助氧化剂；优选地，所述主氧化剂选自过氧化氢、叔丁基过氧化氢、氯酸钠中的一种或多种，所述助氧化剂选自氯化铁、溴化铁中的一种或多种；更优选地，所述当归酸与主氧化剂质量比为1:0.05～0.12，所述主氧化剂和助氧化剂的质量比为1:0.01～0.10。6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中氧化反应的反应温度为-20～20℃，反应时间为1～5h。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种；优选地，所述4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯与溶剂用量比为1:1～5；优选地，所述淬灭剂为硫代硫酸钠水溶液；更优选地，所述硫代硫酸钠水溶液的质量浓度为5～30％；所述当归酸与硫代硫酸钠的质量比为1:0.15～0.40。8.根据权利要求2或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中卤代试剂选自n-溴代丁二酰亚胺、三溴化磷、四氯化钛中的一种或多种；优选地，所述4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯与卤代试剂的质量比为1:1.5～5；更优选地，所述步骤2)中卤代反应的保温温度为20～80℃；保温时间为2～10h。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)还包括卤代反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中萃取分相，将有机相分出后经过减压蒸馏除去溶剂，即得到c5卤酸酯的步骤；优选地，所述4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯与饱和食盐水的质量比为1：0.5～3。10.一种阿朴酯的制备方法，其特征在于，包括权利要求1～9任一项所述的中间体c5卤酸酯的制备步骤。

技术总结
本发明提供了一种阿朴酯重要中间体C5卤酸酯(4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯)的制备方法，包括以当归酸为原料，经过氧化、卤代两步反应，即可高收率地制备出C5卤酸酯。本发明还涉及包括前述中间体C5卤酸酯制备步骤的阿朴酯的制备方法。本发明的方法具有产品选择性高、工艺路线简短、收率高、低成本等优点，制备过程绿色化程度较高，具备较优异的工业化生产潜力。力。


技术研发人员：龚旭 王瑾 李兴伟 李莉 张涛
受保护的技术使用者：万华化学集团股份有限公司
技术研发日：2023.02.23
技术公布日：2023/9/7