一种邻氘代甲硫基二芳基胺化合物的合成方法

1.本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种邻氘代甲硫基二芳基胺化合物的合成方法。


背景技术：

2.氘代标记在创新药物合成、反应机理研究、农药残留检测和生命科学等领域发挥着重要的应用价值。在制药行业，氘原子可作为示踪元素用于研究药物在人体中的代谢途径并识别特定的代谢物。药物分子氘代化可以优化药物代谢速度、降低毒性和延长药物半衰期。2017年，美国fda批准了第一款氘代药物austedo，用于治疗亨廷顿疾病。作为有效手段研究基础反应的动力学同位素效应。氘代标记化合物还是农药和兽药研究对象中液相色谱-质谱常用的分析内标物。氘代标记的潜在应用，激励着有机科学家发展新型且通用的氘代化试剂，通过高效的精准合成方法快速构建氘代分子库。
3.甲硫基是众多抗肿瘤活性分子、候选药物分子和天然产物中不可缺少的特征性官能团，例如：兽用驱虫药三氯苯达唑、治疗结肠性息肉病的舒林酸和治疗斑块型银屑病的阿普斯特。此外，甲硫化修饰有助于增强药物分子结合亲和力、提高生物利用度和靶标特异性，已成为药物化学结构改造的重要策略。鉴于甲硫基和氘原子的独特性质，向有机小分子快速引入氘代甲硫基官能团对氘代药物的研发与发现至关重要。目前较为成熟的合成方法是硫醇与氘代碘甲烷的亲核取代反应，存在使用恶臭的硫醇和化学选择性问题。2019年，陈晓蓓教授报道了亲电性三氘代甲基碘化亚砜与芳硫酚反应合成芳基氘代甲基硫醚化合物。为了避免使用剧毒和有气味的硫醇或者硫酚，亲电氘代甲基硫代苯磺酸酯与亲核性底物偶联是另一种重要的策略。takamitsu hosoya教授报道了一例铜催化芳硼酸与氘代甲基硫代苯磺酸酯的偶联反应。王顺义教授通过控制反应氛围，实现了可见光促进的芳香重氮盐与氘代甲基硫代苯磺酸酯反应，合成了氘代甲硫醚和氘代亚甲砜。尽管这些研究策略很有效，氘代甲硫化方向依然还存在许多问题需要深入研究和解决，其合成方法少，亟待开发新型的氘代甲硫化试剂和发展高效的合成策略。因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备邻氘代甲硫基二芳基胺化合物显得尤为重要，尤其是利用氘代甲硫基布恩特盐作为新型的氘代试剂与环己酮和芳香胺的多组分串联反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。


技术实现要素：

4.本发明所要解决的技术问题是提供一种邻氘代甲硫基二芳基胺化合物的合成方法，该制备方法所用的氘代试剂和高价碘试剂容易获得，操作简单。
5.为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：
6.一种邻氘代甲硫基二芳基胺化合物的合成方法，在有机溶剂中，氧气条件下，环己酮、芳香胺和氘代甲硫基布恩特盐在高价碘试剂和干燥剂作用下进行串联反应得到邻氘代甲硫基二芳基胺化合物。
7.上述的反应过程，可用下述的反应式表示：
[0008][0009]
(1)高价碘试剂
[0010]
本发明中的高价碘试剂是4-三氟甲基碘苯二金刚烷甲酸，环己酮、芳香胺和高价碘试剂的摩尔比为1∶3∶1。
[0011]
(2)干燥剂
[0012]
本发明中的干燥剂是硫酸镁，环己酮、芳香胺和硫酸镁的摩尔比为1∶3∶3。
[0013]
(3)有机溶剂
[0014]
本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、1，2-二氯乙烷、乙腈和甲苯中的至少一种，优选乙腈。
[0015]
(4)反应温度
[0016]
本发明的制备方法中，反应温度为80℃。
[0017]
(5)反应时间
[0018]
在本发明的制备方法中，反应时间为24小时。
[0019]
(6)分离纯化
[0020]
在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，用硅胶粉过滤，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
[0021]
本发明提供的邻氘代甲硫基二芳基胺化合物的制备方法具有如下有益效果：
[0022]
a)氘代甲硫化试剂，容易获得；
[0023]
b)反应条件简单，实验操作简便；
[0024]
c)利用氧气作为氧化剂，硫酸镁作为干燥剂；
[0025]
本发明以环己酮、芳香胺和氘代甲硫基布恩特盐为反应原料，在高价碘试剂和干燥剂作用下，通过串联反应得到邻氘代甲硫基二芳基胺化合物。本发明反应原料廉价易得、产物的产率和纯度高，为邻氘代甲硫基二芳基胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有重要的社会意义和经济意义。
具体实施方式
[0026]
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
[0027]
以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。
[0028]
实施1：
[0029]
2-氘代甲硫基-n-苯基苯胺的合成
[0030][0031]
在室温下，将环己酮(0.2mmol)、苯胺(0.6mmol)、氘代甲硫基布恩特盐(0.6mmol)，4-三氟甲基碘苯二金刚烷甲酸(0.2mmol)，硫酸镁(0.6mmol)和2ml乙腈加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在80℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用硅胶粉过滤，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率89％，产物重量为38.8mg。
[0032]
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
[0033]1h nmr(400mhz，cdcl3)：δ7.51(dd，j＝7.7，1.6hz，1h)，7.37(q，j＝8.5hz，3h)，7.24-7.20(m，3h)，7.07(t，j＝7.3hz，1h)，6.93(t，j＝8.1hz，1h)，6.62(brs，1h).
[0034]
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
[0035]
13
c nmr(100mhz，cdcl3)：δ143.73，142.62，132.99，129.48，128.44，124.22，122.00，120.66，119.50，115.40.所得产物高分辨质谱数据如下：
[0036]
hrms(esi)：calcd for c
13h11
d3ns[m+h]
+
219.1035，found 219.1026.
[0037]
实施2：
[0038]
2-氘代甲硫基-n-(2-甲基)苯基苯胺的合成
[0039][0040]
在室温下，将环己酮(0.2mmol)、2-甲基苯胺(0.6mmol)、氘代甲硫基布恩特盐(0.6mmol)，4-三氟甲基碘苯二金刚烷甲酸(0.2mmol)，硫酸镁(0.6mmol)和2ml乙腈加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在80℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用硅胶粉过滤，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率90％，产物重量为41.8mg。
[0041]
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
[0042]1h nmr(400mhz，cdcl3)：δ7.56(d，j＝7.6hz，1h)，7.35(t，j＝7.4hz，2h)，7.30-7.21(m，2h)，7.11(t，j＝7.3hz，1h)，7.04(d，j＝8.1hz，1h)，6.91(t，j＝7.4hz，1h)，6.56(brs，1h)，2.39(s，3h).
[0043]
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
[0044]
13
c nmr(100mhz，cdcl3)：δ144.78，140.61，133.38，131.18，130.48，128.75，126.94，123.27，123.02，121.12，119.87，114.63，18.10.
[0045]
所得产物高分辨质谱数据如下：
[0046]
hrms(esi)：calcd for c
14h13
d3ns[m+h]
+
233.1192，found 233.1187.
[0047]
实施3：
[0048]
2-((2-氘代甲硫基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
[0049][0050]
在室温下，将环己酮(0.2mmol)、2-胺基苯甲酸甲酯(0.6mmol)、氘代甲硫基布恩特盐(0.6mmol)，4-三氟甲基碘苯二金刚烷甲酸(0.2mmol)，硫酸镁(0.6mmol)和2ml乙腈加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在80℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用硅胶粉过滤，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率82％，产物重量为45.3mg。
[0051]
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
[0052]1h nmr(400mhz，cdcl3)：δ9.55(brs，1h)，8.03-8.01(m，1h)，7.43(d，j＝7.8hz，1h)，7.38-7.33(m，2h)，7.17(dq，j＝16.7，7.3hz，3h)，6.79(t，j＝7.5hz，1h)，3.97(s，3h).
[0053]
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
[0054]
13
c nmr(100mhz，cdcl3)：δ168.84，147.55，139.14，134.06，132.27，131.72，128.31，126.11，124.32，122.25，117.54，114.39，112.64，51.97.
[0055]
所得产物高分辨质谱数据如下：
[0056]
hrms(esi)：calcd for c
15h13
d3no2s[m+h]
+
277.1090，found 277.1097.
[0057]
由上述实施例可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到邻氘代甲硫基二芳基胺化合物。
[0058]
实施例4-7
[0059]
除将其中的乙腈溶剂分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施4-7，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表1所示。
[0060]
表1
[0061]
编号溶剂反应产率(％)实施例4四氢呋喃不反应实施例5二甲基亚砜不反应实施例612-二氯乙烷不反应实施例7甲苯不反应
[0062]
由上表1可看出，当使用其它有机溶剂时，均不能实现目标反应的发生，证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。
[0063]
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用高价碘试剂(尤其是4-三氟甲基碘苯二金刚烷甲酸)、干燥剂(尤其是硫酸镁)和合适的有机溶剂(尤其是乙腈)所组成的复合反应体系时，能够使环己酮、芳香胺和氘代甲硫基布恩特盐，在氧气条件下，通过串联反应以高产率和高纯度合成得到邻氘代甲硫基二芳基胺化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了新策略。
[0064]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依
然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

技术特征：
1.一种邻氘代甲硫基二芳基胺化合物的合成方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，环己酮、芳香胺和氘代甲硫基布恩特盐在高价碘试剂和干燥剂作用下进行串联反应得到邻氘代甲硫基二芳基胺化合物；所述环己酮：所述芳香胺；所述氘代甲硫基布恩特盐：cd3sso3na所述高价碘试剂：所述邻氘代甲硫基二芳基胺化合物：所述干燥剂为硫酸镁。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述环己酮、芳香胺和氘代甲硫基布恩特盐的摩尔比为1∶3∶3。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述环己酮、芳香胺和高价碘试剂的摩尔比为1∶3∶1。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述环己酮、芳香胺和干燥剂的摩尔比为1∶3∶3。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为80℃。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应时间为24h。

技术总结
本发明涉及一种邻氘代甲硫基二芳基胺化合物的合成方法，在有机溶剂中，氧气条件下，环己酮、芳香胺和氘代甲硫基布恩特盐在高价碘试剂和干燥剂作用下进行串联反应得到邻氘代甲硫基二芳基胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为邻氘代甲硫基二芳基胺化合物的制备开拓了新的合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。良好的应用潜力和研究价值。


技术研发人员：何优晴 翁钰杰 吴戈
受保护的技术使用者：温州医科大学
技术研发日：2023.06.01
技术公布日：2023/9/9