一种苯并二氢吡喃-3-甲酸的合成方法

1.本发明属于化学制药领域，具体涉及一种苯并二氢吡喃-3-甲酸的合成方法。


背景技术：

2.苯并二氢吡喃-3-甲酸是一种常用的化工原料，其传统的合成方法是以2-(二甲氧基甲基)丙烯腈和苯酚为原料，三乙胺为溶剂，先进行闭环反应得到2h-1-苯并吡喃-3-甲腈，后在氢氧化钠水溶液中进行腈基的水解，最后用钯碳做催化剂，乙醇或甲醇为溶剂进行催化氢化反应得到目标产物，反应路线如下所示，该方法需大量的有机溶剂，耗费较大；直接用醇类作为溶剂在处理产物时还需要增加处理步骤；催化氢化时使用钯碳作为催化剂，安全性较低。专利wo2016008411报道收率仅为73％，工业化生产成本过高。
3.

技术实现要素：

4.针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种苯并二氢吡喃-3-甲酸的合成方法，以水杨醛和丙烯腈为起始原料，依次经过闭环反应、腈基水解、催化氢化反应得到目标产物。本方法反应条件温和，收率高，成本低，原料易得，可工业化生产，且有机溶剂用量少，催化剂安全可以反复套用，能够提高原料的利用率，减少资源浪费，减少污染，最大限度地降低整体工艺的生产成本，具有极高的应用价值。
5.本发明是一种苯并二氢吡喃-3-甲酸的合成方法，包括如下步骤：步骤1：将水杨醛、丙烯腈和三乙烯二胺加入反应瓶，控制温度在100℃搅拌3小时。反应完成后将反应液转移至旋蒸瓶中真空旋干。再将粗混合物溶解在二氯甲烷中用饱和碳酸钠水溶液洗涤4次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。得到2h-1-苯并吡喃-3-甲腈。
6.步骤2：将naoh水溶液加入反应瓶中，温度控制70～80℃，滴加2h-1-苯并吡喃-3-甲腈，加毕，回流2小时后将体系冷却至室温，加入过量的蒸馏水稀释反应液。将稀释后的水溶液用二氯甲烷萃取，保留水相。再用浓盐酸将水相的ph值调至4，即得到2h-二苯并吡喃-3-羧酸与水的混合物，接着将混合物抽滤、烘干即得到2h-二苯并吡喃-3-羧酸的干燥物。步骤3：用氢氧化钾水溶液与2h-二苯并吡喃-3-羧酸先后加入到氢化釜中，并加入用活性炭载体的氢氧化钯作为催化剂。关闭釜盖，将釜内空气用真空泵抽走，通入氮气，再次用真空泵
抽走氮气，之后通入高纯氢气。进行催化氢化反应，得到苯并二氢吡喃-3-甲酸羧酸盐水溶液。
7.反应水溶液抽滤，去除氢氧化钯和活性炭，得到水溶液。在水溶液中加入二氯甲烷萃取，保留水相，再加入浓盐酸调节水相的ph，得到苯并二氢吡喃-3-甲酸与水的混合物，将混合物抽滤后烘干，即得到纯净干燥的苯并二氢吡喃-3-甲酸。
8.步骤1中，步骤1中，水杨醛与丙烯腈的摩尔比为1:18～20、水杨醛与总的二氯甲烷的质量比为1:8-10。
9.步骤2中，反应液萃取后得到的水相在滴加浓盐酸调节体系的ph中，应将体系ph调至3.4～4.2。
10.步骤2中，naoh水溶液的质量浓度为10％。
11.步骤2中，浓盐酸的ph为1。
12.步骤3中，在进行催化氢化时，加入的用活性炭载体的氢氧化钯与2h-二苯并吡喃-3-羧酸的质量比为1：18-20。萃取后的水相加入浓盐酸调节ph时，ph调至4.6～5.2。
13.步骤3中，2h-二苯并吡喃-3-羧酸与氢氧化钾的摩尔比为1∶1.2～1.4。
14.步骤2、3中，浓盐酸的ph为1。
15.本发明合成路线如下所示：
附图说明
16.图1为原料的核磁共振氢谱图；图2为产物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
17.下面通过具体的实施例，进一步阐明本发明技术方案。这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
18.实施例1本实施例中苯并二氢吡喃-3-甲酸的合成方法包括以下步骤：
步骤1、2h-1-苯并吡喃-3-甲腈的合成：将水杨醛102.3g(88ml，0.83mol)、丙烯腈(218g，4.1mol)、三乙烯二胺(20.52g，0.18mol)加入反应瓶，控制温度在100℃搅拌3h，加毕，反应完成后将反应液转移至旋蒸瓶中真空旋干。再将粗混合物溶解在二氯甲烷中用饱和碳酸钠水溶液洗涤4次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。得到2h-1-苯并吡喃-3-甲腈。烘干得276g，收率91％，hplc纯度98.5％。
19.步骤2、2h-二苯并吡喃-3-羧酸的合成：将15％naoh水溶液加入反应瓶中，温度控制在70～80℃，加入2h-1-苯并吡喃-3-甲腈，加毕，回流2小时后将体系冷却至室温，加入过量的蒸馏水稀释反应液。将稀释后的水溶液用二氯甲烷萃取，保留水相。再用浓盐酸将水相的ph值调至4，即得到2h-二苯并吡喃-3-羧酸与水的混合物，接着将混合物抽滤、烘干即得到2h-二苯并吡喃-3-羧酸的干燥物240g，收率86％，hplc纯度98.6％。
20.步骤3、苯并二氢吡喃-3-甲酸的合成：用20％氢氧化钾水溶液与2h-二苯并吡喃-3-羧酸先后加入到氢化釜中，并加入用活性炭载体的氢氧化钯作为催化剂。关闭釜盖，将釜内空气用真空泵抽走，通入氮气，再次用真空泵抽走氮气，之后通入高纯氢气，氢气压力1
×
105pa，进行催化氢化反应，得到苯并二氢吡喃-3-甲酸羧酸盐水溶液。
21.反应水溶液抽滤，去除氢氧化钯和活性炭，得到水溶液。在水溶液中加入二甲烷萃取，保留水相，再加入浓盐酸调节水相的ph至4.9，得到苯并二氢吡喃-3-甲酸与水的混合物，将混合物抽滤后烘干，即得到纯净干燥的苯并二氢吡喃-3-甲酸。216g，收率90％，hplc纯度99.2％。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.11(dd,j＝12.7and 6.9hz,2h),6.89(t,j＝
7.4hz,1h),6.84(d,j＝8.1hz,1h),4.44(dd,j＝10.8and 2.7hz,1h),4.28-4.13(m,1h),3.17-2.95(m,3h).实施例2本实施例中苯并二氢吡喃-3-甲酸的合成方法包括以下步骤：步骤1、2h-1-苯并吡喃-3-甲腈的合成：将水杨醛102.3g(88ml，0.83mol)、丙烯腈(218g，4.1mol)、三乙烯二胺(20.52g，0.18mol)加入反应瓶，控制温度在90℃搅拌3h，加毕，反应完成后将反应液转移至旋蒸瓶中真空旋干。再将粗混合物溶解在二氯甲烷中用饱和碳酸钠水溶液洗涤4次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。得到2h-1-苯并吡喃-3-甲腈。烘干得271g，收率90％，hplc纯度98.3％。
22.步骤2、2h-二苯并吡喃-3-羧酸的合成：将15％naoh水溶液加入反应瓶中，温度控制在70～80℃，加入2h-1-苯并吡喃-3-甲腈，加毕，回流2小时后将体系冷却至室温，加入过量的蒸馏水稀释反应液。将稀释后的水溶液用二氯甲烷萃取，保留水相。再用浓盐酸将水相的ph值调至3，即得到2h-二苯并吡喃-3-羧酸与水的混合物，接着将混合物抽滤、烘干即得到2h-二苯并吡喃-3-羧酸的干燥物216.8g，收率80％，hplc纯度97.3％。
23.步骤3、苯并二氢吡喃-3-甲酸的合成：用20％氢氧化钾水溶液与2h-二苯并吡喃-3-羧酸先后加入到氢化釜中，并加入用活性炭载体的氢氧化钯作为催化剂。关闭釜盖，将釜内空气用真空泵抽走，通入氮气，再次用真空泵抽走氮气，之后通入高纯氢气，氢气压力1.5
×
105pa，进行催化氢化反应，得到苯并二氢吡喃-3-甲酸羧酸盐水溶液。
24.反应水溶液抽滤，去除氢氧化钯和活性炭，得到水溶液。在水溶液中加入二氯甲烷萃取，保留水相，再加入浓盐酸调节水相的ph至4.3，得到苯并二氢吡喃-3-甲酸与水的混合
物，将混合物抽滤后烘干，即得到纯净干燥的苯并二氢吡喃-3-甲酸179.8g，收率83％，hplc纯度98.2％。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.11(dd,j＝12.7and 6.9hz,2h),6.89(t,j＝7.4hz,1h),6.84(d,j＝8.1hz,1h),4.44(dd,j＝10.8and 2.7hz,1h),4.28-4.13(m,1h),3.17-2.95(m,3h).实施例3：本实施例中苯并二氢吡喃-3-甲酸的合成方法包括以下步骤：步骤1、2h-1-苯并吡喃-3-甲腈的合成：将水杨醛102.3g(88ml，0.83mol)、丙烯腈(271g，5.1mol)、三乙烯二胺(20.52g，0.18mol)加入反应瓶，控制温度在95℃搅拌3h，加毕，反应完成后将反应液转移至旋蒸瓶中真空旋干。再将粗混合物溶解在二氯甲烷中用饱和碳酸钠水溶液洗涤4次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。得到2h-1-苯并吡喃-3-甲腈。烘干得350g，收率94％，hplc纯度99.5％。
25.步骤2、2h-二苯并吡喃-3-羧酸的合成将naoh水溶液加入反应瓶中，温度控制在70～80℃，加入2h-1-苯并吡喃-3-甲腈，加毕，回流2小时后将体系冷却至室温，加入过量的蒸馏水稀释反应液。将稀释后的水溶液用二氯甲烷萃取，保留水相。再用浓盐酸将水相的ph值调至3.8，即得到2h-二苯并吡喃-3-羧酸与水的混合物，接着将混合物抽滤、烘干即得到2h-二苯并吡喃-3-羧酸的干燥物322g，收率92％，hplc纯度99.3％。
26.步骤3、苯并二氢吡喃-3-甲酸的合成：用20％氢氧化钾水溶液与2h-二苯并吡喃-3-羧酸先后加入到氢化釜中，并加入用活性炭载体的氢氧化钯作为催化剂。关闭釜盖，将釜内空气用真空泵抽走，通入氮气，再次用真空泵抽走氮气，之后通入高纯氢气，氢气压力1
×
105pa，进行催化氢化反应，得到苯并
二氢吡喃-3-甲酸羧酸盐水溶液。
27.反应水溶液抽滤，去除氢氧化钯和活性炭，得到水溶液。在水溶液中加入二氯甲烷萃取，保留水相，再加入浓盐酸调节水相的ph至5.1，得到苯并二氢吡喃-3-甲酸与水的混合物，将混合物抽滤后烘干，即得到纯净干燥的苯并二氢吡喃-3-甲酸299.4g，收率94％，hplc纯度99.2％。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.11(dd,j＝12.7and 6.9hz,2h),6.89(t,j＝7.4hz,1h),6.84(d,j＝8.1hz,1h),4.44(dd,j＝10.8and 2.7hz,1h),4.28-4.13(m,1h),3.17-2.95(m,3h).通过上述实施例1～3可得出如下结论：1、在合成2h-1-苯并吡喃-3-甲腈时，水杨醛与丙烯腈的摩尔比为1:18～20，能够使水杨醛充分反应，从而提高2h-1-苯并吡喃-3-甲腈的产率。
28.2、在合成2h-二苯并吡喃-3-羧酸时，应当加入过量的15％naoh水溶液，能够使2h-1-苯并吡喃-3-甲腈充分水解，从而提高2h-二苯并吡喃-3-羧酸的产率。
29.3、在合成苯并二氢吡喃-3-甲酸时，萃取后的水相加入浓盐酸调节ph时，ph调至4.6～5.2，以便于有选择性地将产物转变为羧酸盐，从而使有机杂质在下一步的萃取中尽可能的完全除去，使苯并二氢吡喃-3-甲酸的纯度尽可能地提高。
30.4、在进行催化氢化时，加入的用活性炭载体的氢氧化钯与2h-二苯并吡喃-3-羧酸的质量比为1∶18～20，以保证催化氢化高效率地进行。
31.本发明提供了一种苯并二氢吡喃-3-甲酸的高收率低成本合成方法，以水杨醛和丙烯腈为原料，经过闭环反应、腈基水解、催化氢化反应得到所述苯并二氢吡喃-3-甲酸，反应条件温和，原料易得，溶剂可反复套用，总收率在85％以上，较专利wo2016008411收率(73％)，有大幅度提高，同时提高原料利用率，减少资源浪费，减少污染，最大限度降低整体工艺的生产成本。
32.以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也视为本发明的保护范围。
33.以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种苯并二氢吡喃-3-甲酸的合成方法，其特征在于，水杨醛为起始原料，依次经过关环反应、水解反应、催化氢化反应得到所述苯并二氢吡喃-3-甲酸，包括以下步骤：步骤1：利用水杨醛和三乙烯二胺中进行关环反应，生成2h-1-苯并吡喃-3-甲腈；步骤2：利用2h-1-苯并吡喃-3-甲腈在碱性条件下发生水解反应，生成2h-二苯并吡喃-3-羧酸；步骤3：利用2h-二苯并吡喃-3-羧酸进行催化氢化反应，生成苯并二氢吡喃-3-甲酸；反应路线如下所示：。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1具体为：将水杨醛、丙烯腈和三乙烯二胺加入反应瓶，控制温度在100℃，搅拌3小时，反应完成后将反应体系转移至旋蒸瓶中真空旋干，再将粗混合物溶解在二氯甲烷中用饱和碳酸钠水溶液洗涤4次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，得到2h-1-苯并吡喃-3-甲腈。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，水杨醛与丙烯腈的摩尔比为1∶18-20、水杨醛与总的二氯甲烷的质量比为1∶8～10。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2具体为：将koh水溶液加入反应瓶中，温度控制在70~80℃，滴加2h-1-苯并吡喃-3-甲腈，加毕，回流2小时后将体系冷却至室温，加入过量的蒸馏水稀释反应液，将稀释后的水溶液用二氯甲烷萃取，保留水相，再用浓盐酸将水相的ph值调值4，即得到2h-二苯并吡喃-3-羧酸与水的混合物，接着将混合物抽滤、烘干即得到2h-二苯并吡喃-3-羧酸的干燥物。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，反应液萃取后得到的水相在滴加浓盐酸调节体系的ph中，应将体系ph调至3.4～4.2。6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，koh水溶液的质量浓度为15%，2h-1-苯并吡喃-3-甲腈与二氯甲烷的体积比为1∶4。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3具体为：用氢氧化钾水溶液与2h-二苯并吡喃-3-羧酸先后加入到氢化釜中，并加入用活性炭作载体的氢氧化钯作为催化剂，关闭釜盖，将釜内空气用真空泵抽走，通入氮气，再次用真空泵抽走氮气，之后通入高纯氢气，进行催化氢化反应，得到苯并二氢吡喃-3-甲酸羧酸盐水溶液，反应水溶液抽滤，去除氢氧化钯和活性炭，得到水溶液，在水溶液中加入二氯甲烷萃取，保留水相，再加入浓盐酸调节水相的ph，得到苯并二氢吡喃-3-甲酸与水的混合物，将混合物抽滤后烘干，即得到纯
净干燥的苯并二氢吡喃-3-甲酸。8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤3中，在进行催化氢化时，加入的用活性炭作载体的氢氧化钯与2h-二苯并吡喃-3-羧酸的质量比为1∶18～20，萃取后的水相加入浓盐酸调节ph时，ph调至4.6～5.2。

技术总结
本发明公开了一种苯并二氢吡喃-3-甲酸的合成方法，以水杨醛为起始原料，依次经过关环反应、水解反应、催化氢化反应得到所述苯并二氢吡喃-3-甲酸。本发明合成方法反应条件温和、收率高、成本低、原料易得、可工业化生产，且所用有机溶剂可以反复套用，减少资源浪费，减少污染，最大限度地降低整体工艺的生产成本，具有极高的应用价值。有极高的应用价值。有极高的应用价值。


技术研发人员：孟祥明 赵玉恒 胡龙杰 李雨 杨海旺 高玮敏 戴秀
受保护的技术使用者：安徽大学
技术研发日：2023.06.15
技术公布日：2023/9/12