氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物、其制备方法及应用

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物、其制备方法及应用。


背景技术：

2.尿苷是一类重要的结构单元，存在于许多活性药物中。目前，含尿苷结构的化合物在神经系统中的作用被广泛报道，如尿苷能够缓解缺血性脑损伤造成的认知障碍，降低细胞的凋亡，还能够改善睡眠剥夺引起的学习和记忆障碍等。另外，尿苷对rna序列具有特异性。如在缺氧诱导的肺损伤后维持线粒体结构中发挥重要的作用；还被作为hiv治疗的辅助药物，用于缓解hiv治疗药物-核苷逆转录酶抑制剂(nrti)所引起的线粒体损伤。总之，尿苷在治疗多种疾病方面都发挥着重要的作用。因此，对含尿苷结构化合物的研究具有重要的意义。早期文献报道大多是以氟糖为起始原料，在糖环上引入各种不同的基团，如r-n3、r-c≡ch等，然而，直接以尿苷为起始原料，合成氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物尚未有报道。因此，发展新型结构的氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物仍然是目前的迫切需求。
3.本发明对其抗肿瘤活性初步进行了研究，这种新型结构的氨基酸甲酯取代的尿苷对肿瘤细胞有一定的抑制活性。抗肿瘤活性研究可以为进一步的药效基团的确定和分子设计提供强有力的依据，从而为得到一系列具有很好开发价值的小分子化合物提供保障，以期得到活性更强、毒副作用更低的抗肿瘤先导化合物。


技术实现要素：

4.为此，本发明目的在于提供氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物、其制备方法及在抗肿瘤活性方面的应用。
5.为实现本发明的目的，技术方案如下：
6.本发明所述氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物，其分子结构通式如下：
7.其中,表示c
0-10
的直链或支链烷基；
8.r1＝h,ch3oco，(ch3)2ch，conh2；
9.r2＝och3，oh，ona，nh2，nhch3，nhch2ch3。
10.其可以是如下化合物之一且不仅限于这些化合物：
[0011][0012]
其反应路线、合成步骤如下：
[0013][0014]
将化合物1溶于二氯甲烷，加入吡啶，冰浴下，缓慢滴加苯甲酰氯，慢慢升至室温，tlc监测原料反应完全后，加入水，经萃取，得到白色固体化合物2。将化合物2溶于无水二氯甲烷，依次加入dmap和三乙胺，反应混合物在室温和氮气保护下搅拌，加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯,然后继续搅拌反应,tlc监测原料反应完全，加入各种氨基酸甲酯盐酸盐，然后加入碳酸钾脱保护，得到化合物(a)。
[0015]
经实验验证，所述氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物在抗肿瘤活性方面显示出一定的抑瘤率，为抗肿瘤药物研究提供有力的基础。
[0016]
本发明可以快速实现一系列氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物的高效合成，本发明的优势在于：首次合成此类化合物，原料易得，反应路径合理，后处理简单，收率达80％以上，并且该类化合物显示出一定的抑瘤率，将其应用于抗肿瘤药物的制备中，具有很好的应用前景。
附图说明
[0017]
图1是本发明模型组裸鼠和肿瘤大小图片；
[0018]
图2是本发明实验组裸鼠和肿瘤大小图片。
具体实施方式
[0019]
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
[0020]
实施例1：化合物5的合成：
[0021][0022]
将化合物1(10.00g,41.0mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(150.0ml)中，加入吡啶(50.0ml),0℃下，缓慢滴加苯甲酰氯(18.9ml,164.0mmol,4.0eq)，慢慢升至室温，tlc监测原料反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取，甲醇重结晶，得到白色固体化合物2。在室温和氮气保护条件下，将化合物2(4.45g,8.0mmol,1.0eq)溶于无水二氯甲烷(80.0ml)，依次加入dmap(0.20g,1.60mmol)和三乙胺(8.3ml,60.0mmol)，搅拌1小时后，加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(4.60g,15.2mmol)，然后继续搅拌反应10小时，tlc监测原料反应完全，加入l-甘氨酸甲酯盐酸盐(1.44g,16.0mmol,2.0eq),dmap(0.98g,8.0mmol)，三乙胺(3.3ml,24.0mmol)，继续在室温和氮气保护条件下搅拌过夜，得到红色溶液，tlc检测反应结束，加入水，二氯甲烷萃取，得到粗产品化合物4。在0℃下，将上述化合物4，四氢呋喃(33.0ml)和甲醇(16.5ml)加入反应瓶中，然后加入碳酸钾(3.37g)，慢慢升至室温，继续反应3小时后反应完全，过滤，用甲醇和石油醚重结晶，得到白色粉末化合物5(2.19g,收率87.0％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.74(d,j＝7.6hz,1h),7.31
–
7.29(m,1h),5.99(d,j＝7.5hz,1h),5.75(d,j＝3.5hz,1h),5.43(br,1h),5.14(br,2h),3.94
–
3.90(m,2h),3.80
–
3.79(m,1h),3.64(dd,j＝12.0,3.0hz,1h),3.53(dd,j＝11.9,3.2hz,1h),3.47(d,j＝4.4hz,2h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ＝170.9,162.5,155.6,139.6,95.0,89.2,84.0,74.1,69.3,60.5,48.6,45.0.
[0023]
实施例2：化合物6的合成：
[0024]
用l-谷氨酸甲酯盐酸盐替换l-甘氨酸甲酯盐酸盐，实验步骤参照实施例1进行，得到白色粉末化合物6(2.65g,收率82.4％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.04(br,1h),8.10(d,j＝7.6hz,1h),7.87(d,j＝7.5hz,1h),5.85(d,j＝7.4hz,1h),5.75(d,j＝3.7hz,1h),5.31(d,j＝5.0hz,1h),5.06(t,j＝5.2hz,1h),5.00(d,j＝5.0hz,1h),4.59
–
4.52(m,1h),3.95
–
3.90(m,2h),3.82
–
3.81(m,1h),3.64(s,3h),3.59(s,3h),3.56
–
3.51(m,1h),2.45
–
2.40(m,2h),2.11
–
2.02(m,1h),1.95
–
1.86(m,1h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ172.5,172.2,163.3,155.0,141.1,94.2,89.1,84.2,74.0,69.5,60.6,52.0,51.8,51.5,29.7,26.3.
[0025]
实施例3：化合物7的合成：
[0026]
用l-丙氨酸甲酯盐酸盐替换l-甘氨酸甲酯盐酸盐，实验步骤参照实施例1进行，得
到白色粉末化合物7(2.16g,收率81.9％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(d,j＝7.0hz,1h),7.86(d,j＝7.4hz,1h),5.82(d,j＝7.5hz,1h),5.75(d,j＝3.6hz,1h),5.32
–
5.30(m,1h),5.04(t,j＝5.2hz,1h),4.99
–
4.98(m,1h),4.56
–
4.48(m,1h),3.95
–
3.90(m,2h),3.82
–
3.80(m,1h),3.67
–
3.62(m,1h),3.64(s,1h),3.56
–
3.51(m,1h),1.35(d,j＝7.3hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ173.2,162.9,155.0,141.0,94.2,89.1,84.1,74.0,69.5,60.6,52.0,48.2,17.2.
[0027]
实施例4：化合物8的合成：
[0028]
用l-亮氨酸甲酯盐酸盐替换l-甘氨酸甲酯盐酸盐，实验步骤参照实施例1进行，得到白色粉末化合物8(2.53g,收率85.3％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(d,j＝7.7hz,1h),7.85(d,j＝7.5hz,1h),5.83(d,j＝7.5hz,1h),5.75(d,j＝3.0hz,1h),5.30(d,j＝5.0hz,1h),5.03(t,j＝5.2hz,1h),4.98(d,j＝5.0hz,1h),4.59
–
4.53(m,1h),3.96
–
3.90(m,2h),3.82
–
3.80(m,1h),3.66
–
3.61(m,4h),3.56
–
3.51(m,1h),1.69
–
1.51(m,3h),0.91(d,j＝6.4hz,3h),0.86(d,j＝6.4hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ173.2,163.3,155.0,141.1,94.2,89.1,84.2,74.0,69.5,60.7,52.0,51.0,24.4,22.7,21.3.
[0029]
实施例5：化合物9的合成：
[0030][0031]
将化合物7(22.00mg,0.07mmol)，室温条件下加入乙胺水溶液(质量百分浓度65％,2.5ml)，然后继续搅拌反应6小时后，tlc检测反应结束，减压蒸出溶剂，快速柱分离(二氯甲烷：甲醇体积比＝5:1)，得到白色粉末状固体化合物9(20.00mg,收率86.6％)。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.00(d,j＝7.6hz,1h),5.93(d,j＝7.5hz,1h),5.87
–
5.83(m,1h),4.58(q,j＝7.1hz,1h),4.13
–
4.10(m,2h),4.04
–
3.99(m,1h),3.88(dd,j＝12.4,2.6hz,1h),3.74(dd,j＝12.3,3.1hz,1h),3.25
–
3.16(m,2h),1.37(d,j＝7.1hz,3h),1.12(t,j＝7.2hz,3h).
13
cnmr(101mhz,cd3od)δ174.7,165.0,158.8,142.0,96.9,92.3,85.8,76.2,70.7,61.9,51.0,35.3,18.3,14.7.
[0032]
实施例6：化合物10的合成：
[0033][0034]
将化合物7(30.00mg,0.09mmol)，室温条件下加入氨水(质量百分浓度20-25％,
4.0ml)，然后继续搅拌反应6小时后，tlc检测反应结束，减压蒸出溶剂，快速柱分离(二氯甲烷：甲醇体积比＝2:1)，得到白色粉末状固体化合物10(24.30mg,收率85.0％)。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.00(d,j＝7.5hz,1h),5.94(d,j＝7.5hz,1h),5.87
–
5.84(m,1h),4.64(q,j＝7.1hz,1h),4.14
–
4.10(m,2h),4.05
–
3.99(m,1h),3.88(dd,j＝12.4,2.6hz,1h),3.75(dd,j＝12.4,3.2hz,1h),1.42
–
1.40(m,3h).
13
c nmr(101mhz,cd3od)δ177.7,165.0,158.8,142.0,96.9,92.3,85.7,76.2,70.7,61.9,50.6,18.3.
[0035]
应用实验：抗肿瘤活性
[0036]
(1)样品
[0037]
将本发明化合物5与生理盐水制成浓度为0.015g/ml的溶液备用。
[0038]
(2)试验动物
[0039]
spf级balb/c nude裸鼠12只，右侧背部皮下种植a549(肺腺)细胞瘤，体重16-20g。由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。实验动物生产许可证号：scxk(京)2019-0009
[0040][0041]
(3)饲养条件
[0042]
实验动物使用许可证号：syxk(粤)2019-0201，饲养于屏障环境ivc笼盒内，每笼6只。设施温度20-26℃，湿度40-70％。饲料供应商协同生物，生产许可证号：苏饲证。
[0043]
014)01008。
[0044]
(4)试验方法
[0045]
将动物随机分成实验组和模型组(模型组作为每个实验组的空白对照)，每组6只，实验组采用本发明化合物5 150mg/kg剂量水平进行灌胃给药，模型组给予等体积的生理盐水。每天给药前称量体重，给药后观察动物反应，并测量计算肿瘤体积，给药14天。
[0046]
第15天处死动物，称重并解剖剥离肿瘤，称量肿瘤质量，换算抑瘤率。
[0047]
(5)检测结果
[0048]
见表l动物体重记录表、表2肿瘤体积记录表(x土s)、表3实验组抑瘤率、图1模型组裸鼠和肿瘤、图2实验组裸鼠和肿瘤。
[0049]
表1
[0050][0051]
表2
[0052][0053]
表3
[0054][0055]
(6)结果评定
[0056]
本样品的给药剂量为150mg/kg，抑瘤率为5.06％。
[0057]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物，其特征在于，分子结构通式如下：其中,表示c
0-10
的直链或支链烷基；r1＝h,ch3oco，(ch3)2ch，conh2；r2＝och3，oh，ona，nh2，nhch3，nhch2ch3。2.根据权利要求1所述氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物，其特征在于，选自如下化合物之一：3.制备如权利要求1所述氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物的方法，其特征在于，通过如下方法实现：将化合物1溶于二氯甲烷，加入吡啶、苯甲酰氯，得到化合物2；将化合物2溶于无水二氯甲烷，依次加入4-二甲氨基吡啶和三乙胺，反应混合物在室温和氮气保护下搅拌，加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯，然后继续搅拌反应，tlc监测原料反应完全，加入氨基酸甲酯盐酸盐，然后加入碳酸钾脱保护，得到化合物(a)。
4.根据权利要求3所述氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述4-二甲氨基吡啶、三乙胺和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯摩尔比为1:37.5:9.5。5.根据权利要求3所述氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述氨基酸甲酯盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和三乙胺摩尔比为1:0.5:1.5。

技术总结
本发明公开了氨基酸甲酯取代的尿苷及其衍生物、其制备方法及应用，属于有机化学领域，其分子结构式如下：其中表示C


技术研发人员：路博华 陶乐 郭晓河 李玉江 梁炳玉 董黎红 王强 郑果 高煜 张倩
受保护的技术使用者：河南省科学院
技术研发日：2023.06.14
技术公布日：2023/9/12