作为血管紧张素和内皮素受体双重拮抗剂的联苯磺酰胺的制作方法

1.本发明涉及血管紧张素和内皮素受体双重拮抗剂的联苯磺酰胺化合物，涉及此类化合物在制备药学上可接受的盐或溶剂化物的应用，以及涉及含有此类化合物的药物组合物。


背景技术：

2.2017年世界肾脏大会发布了首份最新全球肾病健康报告，共包括125个国家(占世界人口的93％)的数据。
3.全球肾病患者人数超过6亿，每年死于慢性肾病相关疾病的患者人数超过100万。全球约10％的成年人患有肾病。全球各地慢性肾病发病率不一：南亚为7％，非洲为8％，北美为11％，欧洲、中东、东亚和拉丁美洲为12％。其中，沙特阿拉伯和比利时慢性肾病发病率最高，为24％；而挪威和荷兰的慢性肾病发病率最低，为5％。美国慢性肾病发病率为14％。而据中国首次肾病流行病学调查报告显示：我国慢性肾病的总发病率为10.8％。
4.目前治疗iga肾病适应症的一线药物主要包括血管紧张素转化酶抑制剂acei(如卡托普利、贝那普利、雷米普利等)和血管紧张素受体ⅱ受体拮抗剂arb(如厄贝沙坦)。其它药物类别里的药物有糖皮质激素(如布地奈德等)、抗癌药物(如环磷酰胺)、免疫抑制剂(环孢素a、霉酚酸脂)等。现有的治疗方法或疗效不够突出或副作用显著。因此，该领域存在较大的未满足临床需求。


技术实现要素：

5.本发明的目的是针对上述问题提供一种双苯并咪唑的联苯基磺酰胺类药物及其应用。
6.实现该目的技术方案是：
7.一种双苯并咪唑的联苯基磺酰胺药物，该化合物具有式i所示的化学结构：
[0008][0009]
式i中，r1代表氢原子、c1-c5的烷基、c5-c7的环烷基或卤代的c1-c5烷基。
[0010]
上述式i所示双苯并咪唑的联苯基磺酰胺还可以组合使用，组合使用时，r1至少选自氢原子、c1-c5的烷基、c5-c7的环烷基或卤代的c1-c5烷基中的两种官能团但不限于两种。
[0011]
式i所示的化合物包括如下结构中任一种化合物但不限于以下化合物：
[0012][0013]
本发明还涉及另一种双苯并咪唑的联苯基磺酰胺药物，该化合物具有式ⅱ所示的化学结构：
[0014][0015]
式ⅱ中，r2代表氢原子、c1-c5的烷基、c5-c7的环烷基或卤代的c1-c5烷基。
[0016]
上述式ⅱ所示双苯并咪唑的联苯基磺酰胺还可以组合使用，组合使用时，r2至少选自氢原子、c1-c5的烷基、c5-c7的环烷基或卤代的c1-c5烷基中的两种官能团但不限于两种。
[0017]
式ⅱ所示的化合物包括如下结构中任一种化合物但不限于以下化合物：
[0018][0019]
本发明上述式i和式ⅱ分别所述的双苯并咪唑的联苯基磺酰胺还可分别用于药学上可接受的盐或溶剂化物的制备。
[0020]
其中式i所示的双苯并咪唑的联苯基磺酰胺及其药学上可接受的盐或溶剂化物、式ⅱ所示的双苯并咪唑的联苯基磺酰胺及其药学上可接受的盐或溶剂化物均可用于治疗内皮素依赖性或血管紧张肽ii依赖性疾病。
[0021]
故而本发明还涉及：
[0022]
1)式i所示的双苯并咪唑的联苯基磺酰胺在制备治疗内皮素依赖性或血管紧张肽ii依赖性疾病的药物中的应用。
[0023]
2)通过式i制得的盐或溶剂化物在制备治疗内皮素依赖性或血管紧张肽ii依赖性疾病的药物中的应用。
[0024]
3)式ⅱ所示的双苯并咪唑的联苯基磺酰胺在制备治疗内皮素依赖性或血管紧张肽ii依赖性疾病的药物中的应用。
[0025]
4)通过式ⅱ制得的盐或溶剂化物在制备治疗内皮素依赖性或血管紧张肽ii依赖性疾病的药物中的应用。
[0026]
在人用方面，本发明化合物ⅰ、化合物ⅱ可单独服用，但通常是与药物可接收的载体混合而服用，载体的选择依据设计的给药途径和标准的药物实践。例如：口服给药可以用含有淀粉或乳糖等赋型剂的片剂剂型口服或舌下含服，或单独或与赋型剂混和的胶囊或卵圆囊剂型，或颗粒剂，溶液或含有调味剂或看色剂的悬浮剂剂型。
[0027]
本发明的有益效果是:本发明的双苯并咪唑的联苯基磺酰胺化合物ⅰ、ⅱ具有药理活性,它们在包括人类的动物中具有药理作用，特别是该类化合物在治疗或预防iga肾病、局灶性节段性肾小球硬化、肾病综合征、慢性肾病、糖尿病肾病、高血压、冠心病和心肌梗死有用。
[0028]
本发明的化合物可以用以下实施例方案制备。溶剂、温度、压力和其它反应条件可以由本领域普通技术人员选择。合成本发明化合物的起始物“双苯并咪唑”比如“1-1”、“1-5”、“1-8”和“1-11”，可市购或者容易由本领域普通技术人员制备，其制备方法也可以从uwe j.ries等人发表的journal of medicinal chemistry,1993,36(25):4040-4051论文中查阅到。合成本发明化合物的起始物“联苯基磺酰胺的溴代物”比如“1-2”、“2-1”,可市购或者容易由本领域普通技术人员制备，其制备方法也可以从natesan murugesan等人发表的journal of medicinal chemistry,2005,48(1):171-179论文中查阅到。
[0029]
本发明的化合物的体外活性测试参考文献：中国药理学通报，2008，24(11)：1422-6所描述的方法进行。
具体实施方式
[0030]
下面结合具体实施方式对本发明的发明内容作进一步的详细描述。应理解，本发明的实施例只用于说明本发明而非限制本发明，在不脱离本发明技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出的各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
[0031]
实施例1
[0032]
制备n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧基甲基)-4'-((1,2',7'-三甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
[0033]
(
ⅰ
)制备n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧基甲基)-4'-((1,2',7'-三甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
[0034]
取烘箱干燥的250ml三口烧瓶，然后加装有机械搅拌器、氮气保护、温度计的装置，加入1',2,4-三甲基-6-(苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物“1-1”)(11.0g，40mmol)，加入dmf(60ml)，搅拌溶解，加装冰盐水浴冷却在-5℃～0℃，加入nah(3.2g，60％在矿物油中，80mmol)。将所得混合物在-5℃～0℃下搅拌30分钟，然后加滴加入4'-(溴甲基)-n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧甲基)[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(化合物“1-2”)(18.8克，35.9毫摩尔)在75毫升dmf中的溶液，滴加时间为10分钟，加毕后冰盐水浴下继续搅拌20分钟。撤除冰盐水浴换为20℃～25℃水浴，并将混合物继续搅拌5小时。tlc检测原料反应完毕，然后将反应体系匀速倒入用etoac和纯化水的混合物中。将混合物转入分液漏斗中，有机层再用纯化水和饱和盐水洗涤，取有机相用mgso4干燥，干燥后体系过滤，滤液浓缩。浓缩物用硅胶柱进行分离，柱层析溶剂使用(正己烷:etoac＝1:1)，得到胶状物n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧基甲基)-4'-((1,2',7'-三甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(化合物“1-3”)(21.2克，29.5毫摩尔，收率82.2％)。
[0035]1h nmr(500mhz,cdci3)：δ＝1.08(s,3h)，1.92(s,3h)，2.23(s,3h)，2.50(s,3h)，2.62(s,3h)，3.31(s,3h)，3.47(m,2h)，3.94(s,3h)，4.56(s/m,2h)，4.60-4.84(m,4h)，
7.26-8.01(m,13h)。
[0036]
ms：m/e＝719(esi+mode)
[0037]
(
ⅱ
)制备n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-4'-((1,2',7'-三甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(分子量674.27)
[0038]
称取化合物“1-3”(5.4克，7.5毫摩尔)溶解在95％etoh(90ml)中。加入6n的hcl(75ml)，将所得溶液加热回流2小时。tlc检测原料反应完毕，然后将反应混合物进行浓缩，并使用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的ph调节至ph 8。然后用冰醋酸将反应溶液重新酸化至ph 5，并用etoac提取混合物。将合并的有机提取物用纯化水和饱和盐水洗涤，取有机相用mgso4干燥，干燥后体系过滤，滤液浓缩。浓缩物在硅胶上使用1:4己烷/etoac进行色谱分离，得到化合物“1-4”，为白色泡沫状固体(4.4g，87.0％)。
[0039]1h nmr(500mhz,cdci3)：δ＝1.07(s,3h)，1.93(s,3h)，2.22(s,3h)，2.52(s,3h)，2.62(s,3h)，3.47(m,2h)，3.94(s,3h)，4.60-4.84(m,4h)，7.24-8.02(m,13h)。
[0040]
ms：m/e＝675(esi+mode)
[0041]
元素分析实测值:c,67.55；h,5.76；n,12.51，c
38h38
n6o4s理论值:c,67.63；h,5.68；n,12.45。
[0042]
实施例2
[0043]
制备n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-4'-((2'-乙基-1,7'-二甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
[0044][0045]
(
ⅰ
)制备n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-4'-((2'-乙基-1,7'-二甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
[0046]
取烘箱干燥的250ml三口烧瓶，然后加装有机械搅拌器、氮气保护、温度计的装置，加入2-乙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物“1-5”)(11.6g，40mmol)，加入dmf(60ml)，搅拌溶解，加装冰盐水浴冷却在-5℃～0℃，加入nah(3.2g，60％
在矿物油中，80mmol)。将所得混合物在-5℃～0℃下搅拌30分钟，然后加滴加入4'-(溴甲基)-n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧甲基)[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(化合物“1-2”)(18.8克，35.9毫摩尔)在75毫升dmf中的溶液，滴加时间为10分钟，加毕后冰盐水浴下继续搅拌20分钟。撤除冰盐水浴换为20℃～25℃水浴，并将混合物继续搅拌5小时。tlc检测原料反应完毕，然后将反应体系匀速倒入用etoac和纯化水的混合物中。将混合物转入分液漏斗中，有机层再用纯化水和饱和盐水洗涤，取有机相用mgso4干燥，干燥后体系过滤，滤液浓缩。浓缩物用硅胶柱进行分离，柱层析溶剂使用(正己烷:etoac＝1:1)，得到胶状物n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-4'-((2'-乙基-1,7'-二甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(化合物“1-6”)(22.6克，29.5毫摩尔，收率85.9％)。
[0047]1h nmr(500mhz,cdci3)：δ＝1.06(s,3h),1.27(t,3h),1.92(s,3h),2.23(s,3h),2.60(s,3h)，2.78(m,2h)，3.31(s,3h),3.46(m,2h),3.92(s,3h),4.56(s,2h)，4.60-4.84(m,4h)，7.26-8.00(m,13h)。
[0048]
ms：m/e＝733(esi+mode)
[0049]
(
ⅱ
)制备n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-4'-((2'-乙基-1,7'-二甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
[0050]
称取化合物“1-6”(5.5克，7.5毫摩尔)溶解在95％etoh(90ml)中。加入6n的hcl(75ml)，将所得溶液加热回流2小时。tlc检测原料反应完毕，然后将反应混合物进行浓缩，并使用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的ph调节至ph 8。然后用冰醋酸将反应溶液重新酸化至ph 5，并用etoac提取混合物。将合并的有机提取物用纯化水和饱和盐水洗涤，取有机相用mgso4干燥，干燥后体系过滤，滤液浓缩。浓缩物在硅胶上使用1:4己烷/etoac进行色谱分离，得到“化合物1-4”，为白色泡沫状固体(4.2g，81.3％)。
[0051]1h nmr(500mhz,cdci3)：δ＝1.07(s,3h)，1.25(t,3h)，1.92(s,3h)，2.23(s,3h)，2.62(s,3h)，2.78(m,2h)，3.47(m,2h)，3.94(s,3h)，4.60-4.84(m,4h)，7.26-8.01(m,13h)。
[0052]
ms：m/e＝689(esi+mode)
[0053]
元素分析实测值:c,68.11；h,5.86；n,12.31。c
39h40
n6o4s理论值:c,68.00；h,5.85；n,12.20。
[0054]
实施例3
[0055]
制备4'-((1,7'-二甲基-2'-丙基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
[0056]
[0057][0058]
(
ⅰ
)制备4'-((1,7'-二甲基-2'-丙基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
[0059]
取烘箱干燥的250ml三口烧瓶，然后加装有机械搅拌器、氮气保护、温度计的装置，加入2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物“1-8”)(12.2g，40mmol)，加入dmf(60ml)，搅拌溶解，加装冰盐水浴冷却在-5℃～0℃，加入nah(3.2g，60％在矿物油中，80mmol)。将所得混合物在-5℃～0℃下搅拌30分钟，然后加滴加入4'-(溴甲基)-n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧甲基)[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(化合物“1-2”)(18.8克，35.9毫摩尔)在75毫升dmf中的溶液，滴加时间为10分钟，加毕后冰盐水浴下继续搅拌20分钟。撤除冰盐水浴换为20℃～25℃水浴，并将混合物继续搅拌5小时。tlc检测原料反应完毕，然后将反应体系匀速倒入用etoac和纯化水的混合物中。将混合物转入分液漏斗中，有机层再用纯化水和饱和盐水洗涤，取有机相用mgso4干燥，干燥后体系过滤，滤液浓缩。浓缩物用硅胶柱进行分离，柱层析溶剂使用(正己烷:etoac＝1:1)，得到胶状物4'-((1,7'-二甲基-2'-丙基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(“化合物1-9”)(22.5克，30.1毫摩尔，收率83.9％)。
[0060]1h nmr(500mhz,cdci3)：δ＝0.91(t,3h)，1.07(s,3h)，1.68(m,2h)，1.93(s,3h)，2.24(s,3h)，2.63(s,3h)，2.84(t,2h)，3.31(s,3h)，3.47(m,2h)，3.93(s,3h)，4.56(s,2h)，4.60-4.84(m,4h)，7.29-8.04(m,13h)。
[0061]
ms：m/e＝747(esi+mode)
[0062]
(
ⅱ
)制备4'-((1,7'-二甲基-2'-丙基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(exact mass:702.30)
[0063]
称取化合物“1-9”(5.6克，7.5毫摩尔)溶解在95％etoh(90ml)中。加入6n的hcl(75ml)，将所得溶液加热回流2小时。tlc检测原料反应完毕，然后将反应混合物进行浓缩，并使用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的ph调节至ph 8。然后用冰醋酸将反应溶液重新酸化至ph 5，并用etoac提取混合物。将合并的有机提取物用纯化水和饱和盐水洗涤，取有机相用mgso4干燥，干燥后体系过滤，滤液浓缩。浓缩物在硅胶上使用1:5己烷/etoac进行色谱分离，得到化合物“1-10”，为白色泡沫状固体(4.0g，75.9％)。
[0064]1h nmr(500mhz,cdci3)：δ＝0.89(t,3h)，1.06(s,3h),1.67(m,2h)，1.92(s,3h),2.23(s,3h),2.60(s,3h),2.83(t,2h),3.47(m,2h),3.94(s,3h),4.60-4.84(m,4h)，7.26-8.01(m,13h)。
[0065]
ms：m/e＝703(esi+mode)
[0066]
元素分析实测值:c,68.13；h,5.97；n,11.85。c
39h40
n6o4s理论值:c,68.35；h,6.02；n,11.96。
[0067]
实施例4
[0068]
制备4'-((2'-丁基-1,7'-二甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
[0069][0070]
(
ⅰ
)制备4'-((2'-丁基-1,7'-二甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
[0071]
取烘箱干燥的250ml三口烧瓶，然后加装有机械搅拌器、氮气保护、温度计的装置，加入2-丁基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物“1-11”)(12.7g，40mmol)，加入dmf(60ml)，搅拌溶解，加装冰盐水浴冷却在-5℃～0℃，加入nah(3.2g，60％在矿物油中，80mmol)。将所得混合物在-5℃～0℃下搅拌30分钟，然后加滴加入4'-(溴甲基)-n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧甲基)[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(化合物“1-2”)(18.8克，35.9毫摩尔)在75毫升dmf中的溶液，滴加时间为10分钟，加毕后冰盐水浴下继续搅拌20分钟。撤除冰盐水浴换为20℃～25℃水浴，并将混合物继续搅拌5小时。tlc检测原料反应完毕，然后将反应体系匀速倒入用etoac和纯化水的混合物中。将混合物转入分液漏斗中，有机层再用纯化水和饱和盐水洗涤，取有机相用mgso4干燥，干燥后体系过滤，滤液浓缩。浓缩物用硅胶柱进行分离，柱层析溶剂使用(正己烷:etoac＝1:1)，得到胶状物4'-((1,7'-二甲基-2'-丁基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(化合物“1-12”)(23.2克，30.5毫摩尔，收率84.9％)。
[0072]1h nmr(500mhz,cdci3)：δ＝0.90(t,3h),1.37(m,2h),1.60(m,2h),2.82(t,2h),2.62(s,3h),3.94(s,3h),7.30-7.52(m,4h)，7.80(d,2h),4.60-4.84(m,4h)，1.07(s,3h),
3.47(m,2h),7.26-8.01(m,7h)，3.31(s,3h,mom),4.56(m,2h,mom),1.92(s,3h),2.23(s,3h)。
[0073]
ms：m/e＝761(esi+mode)。
[0074]
(
ⅱ
)制备4'-((2'-丁基-1,7'-二甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
[0075]
称取化合物“1-12”(5.7克，7.5毫摩尔)溶解在95％etoh(90ml)中。加入6n的hcl(75ml)，将所得溶液加热回流2小时。tlc检测原料反应完毕，然后将反应混合物进行浓缩，并使用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的ph调节至ph 8。然后用冰醋酸将反应溶液重新酸化至ph 5，并用etoac提取混合物。将合并的有机提取物用纯化水和饱和盐水洗涤，取有机相用mgso4干燥，干燥后体系过滤，滤液浓缩。浓缩物在硅胶上使用1:5己烷/etoac进行色谱分离，得到“1-13”，为白色泡沫状固体(4.2g，78.1％)。
[0076]1h nmr(500mhz,cdci3)：δ＝0.91(t,3h)，1.07(s,3h)，1.36(m,2h)，1.62(m,2h)，1.92(s,3h)，2.23(s,3h)，2.64(s,3h),2.82(t,2h)，3.47(m,2h)，3.94(s,3h)，4.60-4.84(m,4h)，7.25-8.02(m,13h)。
[0077]
ms：m/e＝717(esi+mode)
[0078]
元素分析实测值:c,68.81；h,6.09；n,11.64。c
39h40
n6o4s理论值:c,68.69；h,6.19；n,11.72。
[0079]
实施例5
[0080]
制备4'-((1,7'-二甲基-2'-丙基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
[0081][0082]
(
ⅰ
)制备4'-((1,7'-二甲基-2'-丙基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
[0083]
取烘箱干燥的250ml三口烧瓶，然后加装有机械搅拌器、氮气保护、温度计的装置，
加入2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物1-8)(12.2g，40mmol)，加入dmf(60ml)，搅拌溶解，加装冰盐水浴冷却在-5℃～0℃，加入nah(3.2g，60％在矿物油中，80mmol)。将所得混合物在-5℃～0℃下搅拌30分钟，然后加滴加入4'-(溴甲基)-n-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧甲基)[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(化合物2-1)(18.8克，35.9毫摩尔)在75毫升dmf中的溶液，滴加时间为10分钟，加毕后冰盐水浴下继续搅拌20分钟。撤除冰盐水浴换为20℃～25℃水浴，并将混合物继续搅拌5小时。tlc检测原料反应完毕，然后将反应体系匀速倒入用etoac和纯化水的混合物中。将混合物转入分液漏斗中，有机层再用纯化水和饱和盐水洗涤，取有机相用mgso4干燥，干燥后体系过滤，滤液浓缩。浓缩物用硅胶柱进行分离，柱层析溶剂使用(正己烷:etoac＝1:1)，得到胶状物4'-((1,7'-二甲基-2'-丙基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(化合物2-2)(23.2克，31.1毫摩尔，收率86.6％)。
[0084]1h nmr(500mhz,cdci3)：δ＝0.90(t,3h),1.05(s,3h),1.67(m,2h),1.88(s,3h),2.15(s,3h),2.62(s,3h),2.83(t,2h)，3.33(s,3h)，3.47(m,2h)，3.94(s,3h)，4.56(s,2h),4.60-4.85(m,4h)，7.30-7.52(m,4h)，7.80(d,2h)，7.26-8.05(m,13h)
[0085]
ms：m/e＝747(esi+mode)
[0086]
(
ⅱ
)4'-((1,7'-二甲基-2'-丙基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
[0087]
称取化合物“2-2”(5.6克，7.5毫摩尔)溶解在95％etoh(90ml)中。加入6n的hcl(75ml)，将所得溶液加热回流2小时。tlc检测原料反应完毕，然后将反应混合物进行浓缩，并使用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的ph调节至ph 8。然后用冰醋酸将反应溶液重新酸化至ph 5，并用etoac提取混合物。将合并的有机提取物用纯化水和饱和盐水洗涤，取有机相用mgso4干燥，干燥后体系过滤，滤液浓缩。浓缩物在硅胶上使用1:5己烷/etoac进行色谱分离，得到化合物“2-3”，为白色泡沫状固体(4.2g，79.7％)。
[0088]1h nmr(500mhz,cdci3)：δ＝0.92(t,3h)，1.07(s,3h),1.63(m,2h),1.88(s,3h),2.13(s,3h),2.62(s,3h)，2.83(t,2h),3.47(m,2h),3.92(s,3h),4.60-4.84(m,4h)，7.26-8.05(m,13h)。
[0089]
ms：m/e＝703(esi+mode)
[0090]
元素分析实测值:c,68.38；h,6.08；n,12.08。c
39h40
n6o4s理论值:c,68.35；h,6.02；n,11.96。
[0091]
实施例6
[0092]
制备4'-((2'-丁基-1,7'-二甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺；
[0093][0094]
(
ⅰ
)制备4'-((2'-丁基-1,7'-二甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺；
[0095]
取烘箱干燥的250ml三口烧瓶，然后加装有机械搅拌器、氮气保护、温度计的装置，加入2-丁基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物“1-11”)(12.7g，40mmol)，加入dmf(60ml)，搅拌溶解，加装冰盐水浴冷却在-5℃～0℃，加入nah(3.2g，60％在矿物油中，80mmol)。将所得混合物在-5℃～0℃下搅拌30分钟，然后加滴加入4'-(溴甲基)-n-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧甲基)[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(化合物“2-1”)(18.8克，35.9毫摩尔)在75毫升dmf中的溶液，滴加时间为10分钟，加毕后冰盐水浴下继续搅拌20分钟。撤除冰盐水浴换为20℃～25℃水浴，并将混合物继续搅拌5小时。tlc检测原料反应完毕，然后将反应体系匀速倒入用etoac和纯化水的混合物中。将混合物转入分液漏斗中，有机层再用纯化水和饱和盐水洗涤，取有机相用mgso4干燥，干燥后体系过滤，滤液浓缩。浓缩物用硅胶柱进行分离，柱层析溶剂使用(正己烷:etoac＝1:1)，得到胶状物4'-((1,7'-二甲基-2'-丁基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-2'-(乙氧基甲基)-n-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺(化合物“2-4”)(21.9克，28.8毫摩尔，收率80.2％)。
[0096]1h nmr(500mhz,cdci3)：δ＝0.91(t,3h),1.07(s,3h),1.38(m,2h),1.60(m,2h),1.90(s,3h),2.15(s,3h),2.62(s,3h),2.85(t,2h),3.31(s,3h),3.47(m,2h),3.94(s,3h),4.56(s,2h)，4.60-4.84(m,4h)，7.26-8.01(m,13h)。
[0097]
ms：m/e＝761(esi+mode)
[0098]
(
ⅱ
)制备4'-((2'-丁基-1,7'-二甲基-1h,3'h-[2,5'-双苯并[d]咪唑]-3'-基)甲基)-n-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺；
[0099]
称取(化合物“2-4”)(5.7克，7.5毫摩尔)溶解在95％etoh(90ml)中。加入6n的hcl(75ml)，将所得溶液加热回流2小时。tlc检测原料反应完毕，然后将反应混合物进行浓缩，
加入碳酸氢钠饱和溶液将反应混合物的ph调节至ph 8。然后用冰醋酸将反应溶液重新酸化至ph 5，并用etoac提取混合物。将合并的有机提取物用纯化水和饱和盐水洗涤，取有机相用mgso4干燥，干燥后体系过滤，滤液浓缩。浓缩物在硅胶上使用1:5己烷/etoac进行色谱分离，得到(化合物“2-5”)，为白色泡沫状固体(4.4g，81.8％)。
[0100]1h nmr(500mhz,cdci3)：δ＝0.90(t,3h),1.07(s,3h),1.37(m,2h)，1.61(m,2h)，1.93(s,3h)，2.14(s,3h),2.60(s,3h)，2.84(t,2h)，3.50(m,2h),3.94(s,3h)，4.60-4.84(m,4h)，7.28-8.02(m,13h)。
[0101]
ms：m/e＝717(esi+mode)
[0102]
元素分析实测值:c,68.82；h,6.13；n,11.87。c
39h40
n6o4s理论值:c,68.69；h,6.19；n,11.72。
[0103]
实施例7化合物对at1和eta受体抑制活性的评价
[0104]
离体大鼠主动脉环实验：将雄性大鼠断头处死后，取胸主动脉置于盛有krebs-henseleit的10mlk-h的浴槽中，恒温37℃，标本的一端固定，另一端经张力换能器与电脑相连前负荷维持在1.2～1.5g，持续通入95％o2和5％co2的混合气，每15min换液1次，平衡60min后进行实验。
[0105]
(1)浴槽中先加入终浓度10nmol
·
l-1
angⅱ或10nmol
·
l-1
et-1，待血管收缩达最大张力时，加入终浓度1μmol
·
l-1
的受试化合物，观察20min内血管张力的变化。
[0106]
(2)浴槽中先加入终浓度1μmol
·
l-1
的受试化合物，10min后加入递增浓度的angⅱ或et-1(0.05～50nmol
·
l-1
)，观察angⅱ或et-1收缩主动脉环量效曲线的变化。
[0107]
在此实验模型上对at1和eta受体亲和力较高的化合物进行筛选，各个化合物的筛选结果见下表1。
[0108]
替米沙坦(telmisartan)作为美国fda 1998年批准上市at1受体拮抗剂，我们以它作为对照和双苯并咪唑的联苯基磺酰胺化合物进行了at1和eta受体抑制活性的评价，结果见表1。
[0109]
表1双苯并咪唑的联苯基磺酰胺化合物和替米沙坦对at1和eta受体的抑制活性结果
[0110]
[0111]
我们对设计的双苯并咪唑的联苯基磺酰胺化合物和替米沙坦进行了活性评价，对at1的受体拮抗作用测试，从表1的的试验结果可以看出，化合物“1-7”、“1-10”、“1-13”、“2-3”、“2-5”等化合物和替米沙坦的作用强度接近。但是对eta受体拮抗作用测试，从表1的的试验结果可以看出，化合物“1-7”、“1-10”、“1-13”、“2-3”、“2-5”等化合物的作用强度远高于替米沙坦。

技术特征：
1.一种化合物，其特征在于：具有如式i所示结构式：式i中，r1代表氢、c1-c5的烷基、c5-c7的环烷基或卤代的c1-c5烷基。2.一种药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，由权利要求1所述化合物制备而成。3.权利要求2所述的盐或溶剂化物在制备治疗内皮素依赖性或血管紧张肽ii依赖性疾病的药物中的应用。4.权利要求1所述的化合物在制备治疗内皮素依赖性或血管紧张肽ii依赖性疾病的药物中的应用。5.组合物，其特征在于，至少由任意两种权利要求1所述的化合物组成。6.一种化合物：其特征在于：具有如式ⅱ所示结构式：式ⅱ中，r2代表氢原子、c1-c5的烷基、c5-c7的环烷基或卤代的c1-c5烷基。7.一种药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，由权利要求6所述化合物制备而成。8.权利要求7所述的盐或溶剂化物在制备治疗内皮素依赖性或血管紧张肽ii依赖性疾病的药物中的应用。9.权利要求6所述的化合物在制备治疗内皮素依赖性或血管紧张肽ii依赖性疾病的药物中的应用。10.组合物，其特征在于，至少由任意两种权利要求6所述的化合物组成。

技术总结
本发明公开了双苯并咪唑的联苯基磺酰胺化合物的化学结构式，还公开了该化合物在制备药学上可接受的盐或溶剂化物中的应用，该化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗内皮素依赖性或血管紧张肽II依赖性疾病的药物中的应用。同时双苯并咪唑的联苯基磺酰胺化合物通过变换取代的官能团还可进行组合使用。本发明的双苯并咪唑的联苯基磺酰胺化合物、其制备的药学上可接受的盐或溶剂化物以及通过该化合物制备的药物具有药理活性,它们在包括人类的动物中具有药理作用，特别是在治疗或预防IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化、肾病综合征、慢性肾病、糖尿病肾病、高血压、冠心病和心肌梗死有用。和心肌梗死有用。


技术研发人员：李能刚 李帆
受保护的技术使用者：重庆市洪元堂医药有限公司
技术研发日：2023.06.08
技术公布日：2023/9/12