一种4,4'-二氟二苯甲酮的制备方法

一种4,4
′‑
二氟二苯甲酮的制备方法
技术领域
1.本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种4,4
′‑
二氟二苯甲酮的制备方法。


背景技术：

2.4,4
′‑
二氟二苯甲酮，英文名称4,4
′‑
difluorobenzophenone，简称dfbp，是应用于医药生理活性化合物的重要中间体、用来合成新型强效脑血管扩张剂氟苯桂嗪和治疗老年神经痴呆症的新药都可喜。近年来，随着塑料工业的发展，作为芳香族聚酮聚合物的单体4,4
′‑
二氟二苯甲酮同大量的芳香族双酚的碱金属双盐缩合成各种聚酮，同双酚在碱性碳酸盐或碳酸氢盐回存在下缩合成聚酮，使该产品的应用有着广阔的前景。
3.近年来，国内外对于dfbp的合成工艺进行了深入的研究，发展出了众多合成dfbp的工艺。根据各种合成路线的原理，大致可分为傅克反应法、催化羰基化法、4,4
′‑
二取代基二苯甲酮氟化法的等方法。然而，现有的合成方法都存在一些不足之处，例如大多数合成方法多使用氯气或氢氟酸等有毒有害试剂，对环境产生污染。另外，傅克反应法需要用到大量的三氯化铝等催化剂，反应和后处理过程产生大量的氯化氢气体，对生产设备腐蚀严重，所用溶剂四氯化碳会对环境造成一定污染。4,4
′‑
二取代基二苯甲酮氟化法常需要经历重氮化反应，也会产生大量污染环境的有害气体，且重氮盐具有爆炸的危险。
4.因此，目前4,4
′‑
二氟二苯甲酮的合成方法仍需进一步改进。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种4,4
′‑
二氟二苯甲酮的制备方法，解决现有技术中4,4
′‑
二氟二苯甲酮的合成需使用氯气或氢氟酸等有毒有害试剂、危险性高、对设备腐蚀性大或污染环境的技术问题。
6.本发明提供一种4,4
′‑
二氟二苯甲酮的制备方法，包括以下步骤：
7.以4-氯氟苯为起始原料与镁屑反应制备4-氟苯基氯化镁；
8.使4-氟苯基氯化镁和二氧化碳反应制备4-氟苯甲酸氯化镁；
9.使4-氟苯基氯化镁和4-氟苯甲酸氯化镁反应制备4,4
′‑
二氟二苯甲酮。
10.与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
11.本发明反应条件温和，三步反应只需在最后一步反应后进行后处理，操作简便，且安全可控，无需使用氯气或氢氟酸等有毒有害试剂，产率、纯度和重复性高，易于工业化生产；同时，本发明通过二氧化碳引入酮羰基，环境污染小，也不会腐蚀设备；所用原料4-氯氟苯可以是废水回收副产物，成本低。
附图说明
12.图1为本发明实施例1中制得的4,4
′‑
二氟二苯甲酮的核磁共振氢谱图；
13.图2为本发明实施例1中制得的4,4
′‑
二氟二苯甲酮的核磁共振碳谱图；
14.图3为本发明实施例1中制得的4,4
′‑
二氟二苯甲酮的液相谱图。
具体实施方式
15.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
16.本发明提供一种4,4
′‑
二氟二苯甲酮的制备方法，包括以下步骤：
17.s1、以4-氯氟苯为起始原料与镁屑反应制备4-氟苯基氯化镁；
18.s2、使4-氟苯基氯化镁和二氧化碳反应制备4-氟苯甲酸氯化镁；
19.s3、使4-氟苯基氯化镁和4-氟苯甲酸氯化镁反应制备4,4
′‑
二氟二苯甲酮。
20.本发明的反应式为：
[0021][0022]
传统格氏试剂与二氧化碳的反应，一般反应结束后加入稀酸溶液淬灭反应，得到羧酸类化合物。而本发明直接利用格氏试剂和二氧化碳反应的产物——4-氟苯甲酸氯化镁继续与格氏试剂反应，生成新的酮类化合物；与苯甲酸与格氏试剂的传统反应相比，在产率相当的情况下，可以省去4-氟苯甲酸氯化镁水解成羧酸这一步操作，操作更简便。
[0023]
本发明中，第3步反应可能的机理如下图。该过程中，本发明在操作过程中，将4-氟苯基氯化镁溶液逐滴加入到4-氟苯甲酸氯化镁溶液中，整个反应过程都是使4-氟苯甲酸氯化镁处于过量的情况下(格氏试剂少量)，使得没有多余的格氏试剂和产物酮继续反应，从而能将主要产物控制在酮的阶段。
[0024][0025]
上述反应体系中，若4-氟苯基氯化镁过量，或者改变滴加顺序(将4-氟苯甲酸氯化镁滴加入4-氟苯基氯化镁中)，可能发生以下副反应，从而无法得到目标产物4,4
′‑
二氟二苯甲酮。
[0026]
[0027]
本实施方式中，上述以4-氯氟苯为起始原料与镁屑反应制备4-氟苯基氯化镁的步骤包括：将4-氯氟苯、镁屑和引发剂加入第一有机溶剂中，加热回流反应制备4-氟苯基氯化镁。其中，4-氯氟苯与镁屑的摩尔比为1：(1～3)，优选为1：(1.2～1.5)；引发剂为碘或1,2-二溴乙烷，且引发剂的加入量为4-氯氟苯的0.1％～0.3％；4-氯氟苯与第一有机溶剂的用量比为1g：(2～10)ml，优选为1g：(3～6)ml；加热回流反应的温度为20～80℃，优选55～65℃；加热回流反应的时间为2～6h，优选为2～4h；反应气氛为氮气或氩气。该过程中，反应结束后，得到的4-氟苯基氯化镁的第一有机溶剂溶液，可无需经过额外的分离纯化过程，直接用于后续制备4-氟苯甲酸氯化镁的反应。
[0028]
本实施方式中，上述使4-氟苯基氯化镁和二氧化碳反应制备4-氟苯甲酸氯化镁的步骤包括：向4-氟苯基氯化镁的第一有机溶剂溶液中通入二氧化碳气体反应制备4-氟苯甲酸氯化镁。其中，4-氟苯基氯化镁与二氧化碳的摩尔比为1：(1～3)，进一步为1：2；4-氟苯基氯化镁与二氧化碳反应的温度为-50～50℃，优选为室温；反应时间为12～24h。该过程中，反应结束后，得到的4-氟苯甲酸氯化镁的第一有机溶剂溶液，可无需经过额外的分离纯化过程，直接用于后续制备4,4
′‑
二氟二苯甲酮的反应。
[0029]
本实施方式中，上述使4-氟苯基氯化镁和4-氟苯甲酸氯化镁反应制备4,4
′‑
二氟二苯甲酮的步骤包括：通过将4-氟苯基氯化镁的第二有机溶剂溶液缓慢滴加到4-氟苯甲酸氯化镁的第一有机溶剂液中的方式，使4-氟苯基氯化镁和4-氟苯甲酸氯化镁反应制备4,4
′‑
二氟二苯甲酮。其中，4-氟苯甲酸氯化镁和4-氟苯基氯化镁的摩尔比为1：(1～1.5)，优选为1：(1～1.2)，更优选为1：1.1；反应的温度为-80～50℃，例如可以为-80℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃、0℃、20℃、50℃等，本发明对此不作限制；优选为-80～-10℃，反应时间为4～12h，优选为5～10h；反应气氛为氮气或氩气。
[0030]
在本发明的一些具体实施方式中，4-氟苯甲酸氯化镁和4-氟苯基氯化镁的反应结束后，还包括：缓慢向反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，搅拌静置分层，分取上层有机相，水相用乙酸乙酯提取；合并有机相，加入干燥剂干燥，过滤后将有机相用旋转蒸发仪减压浓缩，残留物重结晶，得到4,4
′‑
二氟二苯甲酮。其中，干燥剂为无水硫酸钠；重结晶所用溶剂为乙醇。
[0031]
本实施方式中，第一有机溶剂、第二有机溶剂分别选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、正己烷、甲苯中的至少一种，优选为四氢呋喃。本发明中，需要说明的是，第一有机溶剂、第二有机溶剂可以相同，也可以不相同。
[0032]
在本发明的一些优选实施方式中，上述4,4
′‑
二氟二苯甲酮的制备方法，包括以下步骤：
[0033]
将4-氯氟苯、镁屑和引发剂加入第一有机溶剂中，加热回流反应，得到4-氟苯基氯化镁的第一有机溶剂溶液；
[0034]
向4-氟苯基氯化镁的第一有机溶剂溶液中通入二氧化碳气体反应，得到4-氟苯甲酸氯化镁的第一有机溶剂溶液；
[0035]
将4-氟苯基氯化镁的第二有机溶剂溶液缓慢滴加到4-氟苯甲酸氯化镁的第一有机溶剂液中，使4-氟苯基氯化镁和4-氟苯甲酸氯化镁反应，反应结束后，缓慢向反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，搅拌静置分层，分取上层有机相，水相用乙酸乙酯提取；合并有机相，加入干燥剂干燥，过滤后将有机相用旋转蒸发仪减压浓缩，残留
物重结晶，得到4,4
′‑
二氟二苯甲酮。
[0036]
实施例1
[0037]
(1)4-氟苯基氯化镁四氢呋喃溶液的制备：
[0038]
向250ml反应瓶中加入镁屑2.3g(96mmol，1.2eq)，单质碘2粒(约20mg)；向4-氯氟苯10.4g(80mmol，1.0eq)中加入无水四氢呋喃(40ml)，混合均匀后倒入恒压滴液漏斗中；氮气保护下向250ml反应瓶中滴入上述4-氯氟苯混合液(5ml)，加热至55℃，反应液的颜色由棕色变为无色时，表明反应被引发；在55℃下继续滴加剩余混合液，滴完后，控温55℃下反应3小时(镁屑仅少量剩余)；向反应液中补加无水四氢呋喃至总体积50ml，搅拌均匀，冷却至室温备用。
[0039]
(2)4-氟苯甲酸氯化镁四氢呋喃溶液的制备：
[0040]
室温下，向(1)所得的4-氟苯基氯化镁四氢呋喃溶液中通入二氧化碳气体，排空体系的氮气，并使反应液在二氧化碳气体氛围下反应12小时。该过程中，二氧化碳的消耗量为3.5l(160mmol，2.0eq)。
[0041]
(3)4,4
′‑
二氟二苯甲酮的制备：
[0042]
向(2)所得的4-氟苯甲酸氯化镁四氢呋喃溶液中通入氮气，排空体系的二氧化碳气体，冷却至-10℃后，逐滴加入新制的4-氟苯基氯化镁四氢呋喃溶液(2.5mol/l，35ml，1.1eq)，滴完继续控温-10℃搅拌5小时；gc检测反应液中产物4,4
′‑
二氟二苯甲酮峰面积不再增加，停止反应；缓慢向反应液中加入饱和氯化铵水溶液30ml淬灭反应，升温至25℃，搅拌5分钟后静置分层，分取上层有机相，水相用乙酸乙酯50ml
×
2提取；合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂后，所得有机相用旋转蒸发仪减压浓缩，残留物用乙醇重结晶，得到4,4
′‑
二氟二苯甲酮14.9g。
[0043]
以4-氯氟苯计，3步反应4,4
′‑
二氟二苯甲酮总收率85.3％。
[0044]
图1为4,4
′‑
二氟二苯甲酮的核磁共振氢谱图。4,4
′‑
二氟二苯甲酮的核磁共振氢谱数据如下：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.89
–
7.69(m,4h),7.26
–
7.03(m,4h)。
[0045]
图2为4,4
′‑
二氟二苯甲酮的核磁共振碳谱图。4,4
′‑
二氟二苯甲酮的核磁共振碳谱数据如下：
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ193.90,166.78,164.25,133.84,133.81,133.60,132.65,132.57,115.78,115.56。
[0046]
从图1～2的核磁共振谱数据可判断，本发明所合成的最终产物确实为4,4
′‑
二氟二苯甲酮。
[0047]
图3为4,4
′‑
二氟二苯甲酮的液相谱图。可见，本发明实施例1制备的4,4
′‑
二氟二苯甲酮的纯度99.92％，说明本发明所合成的4,4
′‑
二氟二苯甲酮具有很高的纯度。
[0048]
实施例2
[0049]
与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，反应温度为0℃，得到4,4
′‑
二氟二苯甲酮13.8g。
[0050]
以4-氯氟苯计，3步反应4,4
′‑
二氟二苯甲酮总收率79.0％，纯度99.95％。
[0051]
实施例3
[0052]
与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，反应温度为50℃，得到4,4
′‑
二氟二苯甲酮9.5g。
[0053]
以4-氯氟苯计，3步反应4,4
′‑
二氟二苯甲酮总收率54.4％，纯度99.88％。
[0054]
实施例4
[0055]
与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，反应温度为-80℃，得到4,4
′‑
二氟二苯甲酮15.1g。
[0056]
以4-氯氟苯计，3步反应4,4
′‑
二氟二苯甲酮总收率86.5％，纯度99.95％。
[0057]
实施例5
[0058]
与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，逐滴加入新制的4-氟苯基氯化镁四氢呋喃溶液(32ml，2.5mol/l，1.0eq)，得到4,4
′‑
二氟二苯甲酮14.4g。
[0059]
以4-氯氟苯计，3步反应4,4
′‑
二氟二苯甲酮总收率82.5％，纯度99.60％。
[0060]
实施例6
[0061]
与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，逐滴加入新制的4-氟苯基氯化镁四氢呋喃溶液(48ml，2.5mol/l，1.5eq)，得到4,4
′‑
二氟二苯甲酮13.5g。
[0062]
以4-氯氟苯计，3步反应4,4
′‑
二氟二苯甲酮总收率77.3％，纯度99.90％。
[0063]
对比例1
[0064]
与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，逐滴加入新制的4-氟苯基氯化镁四氢呋喃溶液(64ml，2.5mol/l，2.0eq)，得到4,4
′
,4
”‑
三氟三苯甲醇13.2g。
[0065]
以4-氯氟苯计，3步反应4,4
′
,4
”‑
三氟三苯甲醇总产率52.6％，未得到4,4
′‑
二氟二苯甲酮。
[0066]
通过对比例1可知，如果4-氟苯基氯化镁用量过大(超过1.5当量)，反应体系中多余的4-氟苯基氯化镁和新生成的4,4
′‑
二氟二苯甲酮继续反应生成副产物，从而无法得到4,4
′‑
二氟二苯甲酮。
[0067]
对比例2
[0068]
与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，将步骤(2)所得溶液在-10℃下逐滴加入到新制的4-氟苯基氯化镁四氢呋喃溶液(2.5mol/l，35ml，1.1eq)中，得到4,4
′
,4
”‑
三氟三苯甲醇10.1g。
[0069]
以4-氯氟苯计，3步反应4,4
′
,4
”‑
三氟三苯甲醇总产率40.2％，未得到4,4
′‑
二氟二苯甲酮。
[0070]
通过对比例2可知，将4-氟苯甲酸氯化镁加入到4-氟苯基氯化镁中，反应体系中4-氟苯基氯化镁始终处于过量状态，过量的4-氟苯基氯化镁和新生成的4,4
′‑
二氟二苯甲酮继续反应生成副产物，从而无法得到4,4
′‑
二氟二苯甲酮。
[0071]
对比例3
[0072]
(1)4-氟苯基氯化镁四氢呋喃溶液的制备过程同实施例1。
[0073]
(2)4-氟苯甲酸的制备：
[0074]
室温下，向(1)所得的4-氟苯基氯化镁四氢呋喃溶液中通入二氧化碳气体，排空体系的氮气，并使反应液在二氧化碳气体氛围下反应12小时；反应液用2m hcl(50ml)淬灭后，用乙酸乙酯萃取(2
×
100ml)，合并有机相并用旋转蒸发仪减压浓缩；将所得粗产品溶于2m naoh(200ml)，加入乙醚(100ml)洗涤；向水相中加入浓盐酸至ph≤3，再用乙酸乙酯萃取(3
×
100ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩后即得4-氟苯甲酸10.2g，产率91.0％。该过程中，二氧化碳的消耗量为3.5l(160mmol，2.0eq)。
[0075]
(3)4,4
′‑
二氟二苯甲酮的制备：
[0076]
将(2)所得的4-氟苯甲酸(10.2g，72.8mmol)溶于无水四氢呋喃(50ml)，冷却至-10℃后，逐滴加入新制的4-氟苯基氯化镁四氢呋喃溶液(2.5mol/l，35ml，1.1eq)，滴完继续控温-10℃搅拌5小时；gc检测反应液中产物4,4
′‑
二氟二苯甲酮峰面积不再增加，停止反应；缓慢向反应液中加入饱和氯化铵水溶液30ml淬灭反应，升温至25℃，搅拌5分钟后静置分层，分取上层有机相，水相用乙酸乙酯50ml
×
2提取；合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂后，所得有机相用旋转蒸发仪减压浓缩，残留物用乙醇重结晶，得到4,4
′‑
二氟二苯甲酮14.0g，产率88.2％，纯度99.90％。
[0077]
以4-氯氟苯计，3步反应4,4
′‑
二氟二苯甲酮总收率80.3％。
[0078]
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

技术特征：
1.一种4,4'-二氟二苯甲酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以4-氯氟苯为起始原料与镁屑反应制备4-氟苯基氯化镁；使所述4-氟苯基氯化镁和二氧化碳反应制备4-氟苯甲酸氯化镁；使所述4-氟苯基氯化镁和所述4-氟苯甲酸氯化镁反应制备4,4'-二氟二苯甲酮；其中，反应式为：2.根据权利要求1所述4,4'-二氟二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述以4-氯氟苯为起始原料与镁屑反应制备4-氟苯基氯化镁的步骤包括：将4-氯氟苯、镁屑和引发剂加入第一有机溶剂中，加热回流反应制备4-氟苯基氯化镁。3.根据权利要求2所述4,4'-二氟二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述4-氯氟苯与镁屑的摩尔比为1：(1～3)；所述引发剂为碘或1,2-二溴乙烷，且所述引发剂的加入量为4-氯氟苯的0.1％～0.3％；所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、正己烷、甲苯中的至少一种；所述4-氯氟苯与第一有机溶剂的用量比为1g：(2～10)ml；加热回流反应的温度为20～80℃；加热回流反应的时间为2～6h；反应气氛为氮气或氩气。4.根据权利要求1所述4,4'-二氟二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述使4-氟苯基氯化镁和二氧化碳反应制备4-氟苯甲酸氯化镁的步骤包括：向4-氟苯基氯化镁的第一有机溶剂溶液中通入二氧化碳气体反应制备4-氟苯甲酸氯化镁。5.根据权利要求4所述4,4'-二氟二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述4-氟苯基氯化镁与二氧化碳的摩尔比为1：(1～3)；所述4-氟苯基氯化镁与二氧化碳反应的温度为-50～50℃，反应时间为12～24h。6.根据权利要求1所述4,4'-二氟二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述使4-氟苯基氯化镁和4-氟苯甲酸氯化镁反应制备4,4'-二氟二苯甲酮的步骤包括：通过将4-氟苯基氯化镁的第二有机溶剂溶液缓慢滴加到4-氟苯甲酸氯化镁的第一有机溶剂液中的方式，使4-氟苯基氯化镁和4-氟苯甲酸氯化镁反应制备4,4'-二氟二苯甲酮。7.根据权利要求6所述4,4'-二氟二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述4-氟苯甲酸氯化镁和4-氟苯基氯化镁的摩尔比为1：(1～1.5)；4-氟苯基氯化镁和4-氟苯甲酸氯化镁反应的温度为-80～50℃，反应时间为4～12h；所述第二有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、正己烷、甲苯中的至少一种；反应气氛为氮气或氩气。8.根据权利要求1所述4,4'-二氟二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述4-氟苯甲酸氯化镁和4-氟苯基氯化镁的反应结束后，还包括：缓慢向反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，搅拌静置分层，分取上层有机相，水相用乙酸乙酯提取；合并有机相，加入干燥剂干燥，过滤后将有机相减压浓缩，残留物重结晶，得到4,4'-二氟二苯甲酮。
9.根据权利要求8所述4,4'-二氟二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述干燥剂为无水硫酸钠；所述重结晶所用溶剂为乙醇。10.根据权利要求1所述4,4'-二氟二苯甲酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将4-氯氟苯、镁屑和引发剂加入第一有机溶剂中，加热回流反应，得到4-氟苯基氯化镁的第一有机溶剂溶液；向4-氟苯基氯化镁的第一有机溶剂溶液中通入二氧化碳气体反应，得到4-氟苯甲酸氯化镁的第一有机溶剂溶液；将4-氟苯基氯化镁的第二有机溶剂溶液缓慢滴加到4-氟苯甲酸氯化镁的第一有机溶剂液中，使4-氟苯基氯化镁和4-氟苯甲酸氯化镁反应，反应结束后，缓慢向反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至室温后，搅拌静置分层，分取上层有机相，水相用乙酸乙酯提取；合并有机相，加入干燥剂干燥，过滤后将有机相用旋转蒸发仪减压浓缩，残留物重结晶，得到4,4'-二氟二苯甲酮。

技术总结
本发明公开了一种4,4'-二氟二苯甲酮的制备方法，包括以下步骤：以4-氯氟苯为起始原料与镁屑反应制备4-氟苯基氯化镁；使4-氟苯基氯化镁和二氧化碳反应制备4-氟苯甲酸氯化镁；使4-氟苯基氯化镁和4-氟苯甲酸氯化镁反应制备4,4'-二氟二苯甲酮。本发明反应条件温和，三步反应只需在最后一步反应后进行后处理，操作简便，且安全可控，无需使用氯气或氢氟酸等有毒有害试剂，产率、纯度和重复性高，易于工业化生产；同时，本发明通过二氧化碳引入酮羰基，环境污染小，也不会腐蚀设备；所用原料4-氯氟苯可以是废水回收副产物，成本低。成本低。成本低。


技术研发人员：万科辰 叶辉 齐保健 宛佳鑫 邬锋华 万洪
受保护的技术使用者：黄冈师范学院
技术研发日：2023.05.26
技术公布日：2023/9/12