一种取代的苯化合物的制备方法与流程

1.本发明涉及一种取代的苯化合物的制备方法，属于化工技术领域。


背景技术：

2.化合物1-环已基-2-三氟甲基-4-卤代甲基苯是制备多种化合物或药物的重要中间体，如药物辛波莫德的制备过程中，需要使用此化合物。目前，现有技术中，专利申请wo2013113915等公开1-环已基-2-三氟甲基-4-卤代甲基苯的制备方法主要有两种：一种路线如下式所示，其中，r表示甲基或羟基亚甲基，x表示氯或溴，
[0003][0004]
这种方法中，作为起始物料的两种化合物都极为昂贵，需要另外单独制备；第一步反应中，需要使用昂贵的钯催化剂；第二步还原反应中也需要使用贵金属钯作催化剂，整个工艺路线较长，成本较高，不利于生产控制。另外一种路线如下式所示：
[0005][0006]
此方法路线更长，步骤更多，导致整个工艺周期长，且同样存在需要使用贵金属钯作为催化剂，同时，在对苯环上增加碳链的反应中，需要使用丁基锂(buli)，而在羧基还原为醇的反应中，需要使用四氢铝锂(lialh4)，这些反应条件苛刻，需要严格控水控氧，不利于工业化实施。此外，因使用含钯催化剂，也易导致产物中金属离子超标。
[0007]
因此，开发简便，工艺周期短，易于操作、控制、实施的和获得高质量产品的方法，仍然是有必要的。


技术实现要素：

[0008]
发明人经过研究，开发了一种制备化合物1-环已基-2-三氟甲基-4-氯甲基苯的方法，所述方法能够简便地获得高质量的目标产物，操作简便易控，成本相对较低，更有利于生产实施。
[0009]
根据本发明的实施例，一种制备式i所示化合物1-环已基-2-三氟甲基-4-氯甲基苯的方法包括：将三聚甲醛和酸混合，再在一定温度条件下与二氯亚砜(socl2)或磺酰氯(so2cl2)混合，搅拌，再加入化合物ii，在一定温度反应，反应完毕，经过后处理，得到化合物i；
[0010][0011]
由此，本发明还提供了一种制备化合物ii的方法，包括：有机溶剂中，化合物01、二乙酰丙酮镍和催化剂配体混合，将所得混合液降温，然后与化合物02混合，在一定温度反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物ii；反应式如下，其中，x表示氯或溴：
[0012][0013]
根据本发明的实施例，在一些实施方式中，本发明提供的一种制备式i所示化合物1-环已基-2-三氟甲基-4-氯甲基苯的方法，包括：有机溶剂中，化合物01、二乙酰丙酮镍和催化剂配体混合，将所得混合液降温，然后与化合物02混合，在一定温度反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物ii；将三聚甲醛和酸混合，再在一定温度条件下与二氯亚砜或磺酰氯混合，搅拌，再加入化合物ii，在一定温度反应，反应完毕，经过后处理，得到化合物i；反应式如下，其中，x表示氯或溴：
[0014][0015]
所述有机溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂。所述第一溶剂可以为四氢呋喃、二氧六环、乙醚和甲基叔丁基醚中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一溶剂优选为四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的至少一种，有利于反应操作和控制。所述第二溶剂可以为n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的至少一种。在一些实施方式中，所述有机溶剂为四氢呋喃和n-甲基吡咯烷酮的混合溶剂。在一些实施方式中，所述有机溶剂为四氢呋喃和n,n-二甲基乙酰胺的混合溶剂。在一些实施方式中，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚和n,n-二甲基甲酰胺的混合溶剂。
[0016]
所述催化剂配体为二苯基乙氧基膦，三(邻甲基苯基)膦或其组合。发明人经过研
究发现，前述方法中，化合物01和化合物02的反应中，使用何种催化剂和/或催化剂配体对反应转化率有重大影响，发明人在实验多种催化剂后发现，在使用二乙酰丙酮镍和所述催化剂配体组合条件下，化合物01和化合物02的转化率相对最高，使用其它催化剂或催化剂配体，反应转化率较低，不适宜用于生产。
[0017]
化合物01与二乙酰丙酮镍的投料摩尔比可以为1:0.01-1:0.5，优选1:0.05-1:0.2，或者优选1:0.1。化合物01与二乙酰丙酮镍的投料摩尔比为1:0.1，反应经济、易于获得目标产物。
[0018]
化合物01与所述催化剂配体的投料摩尔比可以为1:0.01-1:0.5，优选1:0.05-1:0.2，或者优选1:0.1。在一个实施例中，化合物01与所述催化剂配体的投料摩尔比为1:0.1，反应经济，易于获得目标产物。
[0019]
化合物01与化合物02的投料摩尔比可以为1:1-1:3，优选1:1.8-1:2.8，或者优选1:2-1:2.5。在一个实施例中，化合物01与化合物02的投料摩尔比为1:2.5，反应易于获得目标产物。
[0020]
化合物01、二乙酰丙酮镍和所述催化剂配体混合后，需降温以控制体系的温度，然后再与化合物02混合，可以将混合液降温至-10℃-10℃，优选降温至-5℃-5℃。
[0021]
前述方法中，反应体系与化合物02混合后，将体系在一定温度反应，所述温度可以为-10℃-50℃，优选-10℃-30℃或-10℃-20℃或-10℃-10℃，或者优选-5℃-5℃。在一些实施例中，反应体系与化合物02混合后，将体系在-5℃-5℃或0℃反应，有利于操作和产物的生成。在一些实施例中，反应体系与化合物02混合后，将体系在15℃-25℃反应，有利于操作和产物的生成。
[0022]
每一克化合物01，所述第一溶剂的用量可以为3ml-20ml，优选4ml-15ml。在一些实施方式中，每一克化合物01，所述第一溶剂的用量为10ml，有利于反应操作控制和产物生成和获得。
[0023]
每一克化合物01，所述第二溶剂的用量可以为0.5ml-10ml，优选1ml-5ml。在一些实施方式中，每一克化合物01，所述第二溶剂的用量为4ml，有利于反应过程中操作控制及产物的获得。
[0024]
化合物01和化合物02的反应中，是否反应完毕可以使用hplc或其它方式监测，一般在2-8小时反应完毕。反应完毕后，经过后处理，得到化合物ii，所述后处理包括：控温至-10℃-20℃，用酸调节ph，调至ph≤3；加入乙酸乙酯或者二氯甲烷，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再将有机相浓缩，减压蒸馏，收集化合物ii的馏分，得到化合物ii；所述酸可以为盐酸，醋酸或其组合。
[0025]
在由化合物ii制备化合物i的反应中，所述化合物ii与三聚甲醛的投料摩尔比可以为1:1-1:4，优选1:1.5-1:2.5，有利于反应控制和产物的生成、获得。
[0026]
化合物ii与三聚甲醛的反应中，所述酸可以为浓硫酸或氯磺酸，优选浓硫酸。所述浓硫酸的质量分数不低于95％。在一些实施方式中，所述浓硫酸质量分数不低于98％。
[0027]
所述化合物ii与浓硫酸的投料摩尔比可以为1:3-1:8，优选1:6-1:7。
[0028]
使用氯磺酸时，化合物ii与氯磺酸的投料摩尔比可以为1:3-1:8，优选1:5-1:6。
[0029]
所述化合物ii与二氯亚砜的投料摩尔比可以为1:0.5-1:3，优选1:1-1:2或1:1.2-1:1.7，有利于反应进行。
[0030]
使用磺酰氯时，化合物ii与磺酰氯的投料摩尔比可以为1:0.3-1:3，优选1:0.6-1:1。
[0031]
发明人通过研究发现，加料顺序和加料过程中温度范围对反应产物或杂质生成有重要影响。在三聚甲醛与酸混合后，需将体系降温至-10℃-10℃，优选0℃-10℃，再与二氯亚砜或磺酰氯混合。加入二氯亚砜或磺酰氯后，将混合体系在-10℃-10℃，优选0℃-10℃搅拌0.1小时-2小时，优选搅拌0.5小时-1小时。加入化合物ii时，可以控制混合体系温度在-10℃-20℃，优选在-10℃-10℃，进一步优选在0℃-10℃。
[0032]
加入化合物ii后，可以将反应体系在-10℃-60℃反应至反应完毕，优选在-5℃-35℃，或者在-5℃-30℃或者0℃-30℃或者10℃-30℃或者15℃-25℃反应。
[0033]
所述方法中，反应完毕后经过后处理，得到化合物i，所述后处理包括：加入正庚烷和水淬灭反应，分液，有机相用水洗涤，再用碱水溶液洗涤至水相ph≥7，所得有机相浓缩，再减压蒸馏，收集化合物i的馏分，得到化合物i。所述正庚烷的体积与化合物ii的质量比可以为1ml:1g-5ml:1g；水与化合物ii的质量比可以为0.3:1-3:1。
[0034]
所述碱水溶液可以为碳酸氢钠的饱和水溶液或碳酸钠的饱和水溶液或其它适宜的浓度。使用饱和碱水溶液时，碱水的体积与化合物ii的质量比可以为2ml:1g-10ml:1g。
[0035]
在一些实施方式中，一种制备化合物ii的方法包括：有机溶剂中，化合物01、二乙酰丙酮镍和催化剂配体混合，将所得混合液降温至-10℃-10℃，然后与化合物02混合，在-10℃-50℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物ii。
[0036]
在一些实施方式中，一种制备化合物i的方法包括：将三聚甲醛和酸混合，再在-10℃-10℃与二氯亚砜或磺酰氯混合，搅拌0.1-2小时，再加入化合物ii，在-10℃-60℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物i。
[0037]
在一些实施方式中，一种制备化合物i的方法包括：有机溶剂中，化合物01、二乙酰丙酮镍和催化剂配体混合，将所得混合液降温至-10℃-10℃，然后与化合物02混合，在-10℃-50℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物ii；还包括：将三聚甲醛和酸混合，再在-10℃-10℃与二氯亚砜或磺酰氯混合，搅拌0.1-2小时，再加入化合物ii，在-10℃-60℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物i。
[0038]
在一些实施方式中，一种制备化合物i的方法包括：有机溶剂中，化合物01、二乙酰丙酮镍和二苯基乙氧基膦混合，将所得混合液降温至-10℃-10℃，然后与化合物02混合，在-10℃-10℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物ii；还包括：将三聚甲醛和浓硫酸或氯磺酸混合，再在0℃-10℃与二氯亚砜或磺酰氯混合，搅拌0.1-2小时，再加入化合物ii，在0℃-30℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物i。
[0039]
在一些实施方式中，一种制备化合物i的方法包括：有机溶剂中，化合物01、二乙酰丙酮镍和三(邻甲基苯基)膦混合，将所得混合液降温至-10℃-10℃，然后与化合物02混合，在-10℃-10℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物ii；还包括：将三聚甲醛和浓硫酸或氯磺酸混合，再在0℃-10℃与二氯亚砜或磺酰氯混合，搅拌0.1-2小时，再加入化合物ii，在0℃-30℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物i。
[0040]
在一些实施方式中，一种制备化合物i的方法包括：有机溶剂中，化合物01、二乙酰丙酮镍和二苯基乙氧基膦或三(邻甲基苯基)膦混合，将所得混合液降温至-10℃-10℃，然后与化合物02混合，在-10℃-50℃反应，反应完毕后，反应液降温至-10℃-20℃，用酸调节
ph，调至ph≤3，加入乙酸乙酯或者二氯甲烷，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再将有机相浓缩，减压蒸馏，收集化合物ii的馏分，得到化合物ii，其中所述酸为盐酸，醋酸或其组合；还包括：将三聚甲醛和浓硫酸或氯磺酸混合，再在-10℃-10℃与二氯亚砜或磺酰氯混合，搅拌0.1-2小时，再加入化合物ii，在-10℃-60℃反应，反应完毕后，加入正庚烷和水淬灭反应，分液，有机相用水洗涤，再用碱水洗涤至水相ph≥7，所得有机相浓缩，减压蒸馏，收集化合物i的馏分，得到化合物i，其中，所述正庚烷的体积与化合物ii的质量比为1ml:1g-5ml:1g；水与化合物ii的质量比为0.3:1-3:1。
[0041]
在一些实施方式中，一种制备化合物i的方法包括：有机溶剂中，化合物01、二乙酰丙酮镍和二苯基乙氧基膦或三(邻甲基苯基)膦混合，将所得混合液降温至-10℃-10℃，然后与化合物02混合，在-10℃-10℃反应，反应完毕后，反应液降温至-10℃-10℃，用酸调节ph，调至ph≤3，加入乙酸乙酯或者二氯甲烷，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再将有机相浓缩，减压蒸馏，收集化合物ii的馏分，得到化合物ii，其中所述酸为盐酸，醋酸或其组合；还包括：将三聚甲醛和浓硫酸或氯磺酸混合，再在-10℃-10℃与二氯亚砜或磺酰氯混合，搅拌0.1-2小时，再加入化合物ii，在0℃-30℃反应，反应完毕后，加入正庚烷和水淬灭反应，分液，有机相用水洗涤，再用碱水洗涤至水相ph≥7，所得有机相浓缩，减压蒸馏，收集化合物i的馏分，得到化合物i，其中，所述正庚烷的体积与化合物ii的质量比为1ml:1g-5ml:1g；水与化合物ii的质量比为0.3:1-3:1。
[0042]
本发明提供的方法，使用便宜易得的原料，反应步骤少，路线短，反应条件温和，操作简便、安全易行，工艺周期短，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
[0043]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0044]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0045]
本发明中，hplc检测可以使用常规的或现有技术中已知的方法进行。
[0046]
本发明中，g：克；ml：毫升；mmol：毫摩尔；℃：摄氏度；h：小时；min：分钟。
[0047]
本发明中，室温指环境温度，为0℃-30℃或者0℃-25℃或者15℃-25℃。
[0048]
以下实施例中，环己基溴化镁为1mol/l的四氢呋喃溶液。
[0049]
预实验1
[0050]
在反应瓶中加入邻溴三氟甲苯(2.00g，8.8mmol)、三乙酰丙酮铁(0.31g，0.89mmol)、thf(20.0ml)、n-甲基吡咯烷酮(4.0ml)，氮气保护下降温，降至0℃滴加环己基溴化镁(22.2ml，22.2mmol)，滴加完毕后在0℃反应4h；hplc检测显示大部分为三氟甲苯，产物含量为15.52％。
[0051]
在反应底物邻溴三氟甲苯不变，分别调整三乙酰丙酮铁的当量(0.03-0.15eq)，环己基溴化镁当量(1.0-8.0eq)以及反应温度(-10℃-50℃)，反应相同时间，hplc检测，发现产物含量在10％-25％之间，无法进一步提高。
[0052]
预实验2：催化剂筛选
[0053]
在反应瓶中加入邻溴三氟甲苯(1.00g，4.4mmol)、催化剂(按照邻溴三氟甲苯的
10％mol投料)、thf(10.0ml)和n-甲基吡咯烷酮(4.0ml)，氮气保护下降温，降至0℃滴加环己基溴化镁(11.1ml，11.1mmol)，滴加完毕后在0℃反应4h，hplc检测反应液中化合物ii的含量，结果如下表。
[0054]
催化剂化合物ii的含量(hplc)三乙酰丙酮铁15.52％(参见预实验1)双三苯基磷二氯化钯0.35％[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯1.42％[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯化镍8.69％1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍12.42％二氯化双(三环己基膦)镍7.59％二乙酰丙酮镍+三苯基膦(配体)45.56％二乙酰丙酮镍+三(邻甲基苯)膦(配体)55.98％二乙酰丙酮镍+二苯乙氧基膦(配体)65.92％
[0055]
实施例1
[0056]
在反应瓶中加入邻溴三氟甲苯(10.00g，44.4mmol)、二乙酰丙酮镍(1.14g，4.4mmol)、二苯基乙氧基膦(1.02g，4.4mmol)、thf(100.0ml)和n-甲基吡咯烷酮(40.0ml)，氮气保护下降温，降至0℃滴加环己基溴化镁(111.1ml，111.1mmol)，滴加完毕后在0℃搅拌反应4h，hplc检测显示反应完全，停止反应；加入5％稀盐酸(60.0ml)，加入乙酸乙酯(150ml)，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(30.0ml
×
2)洗涤2次，有机相在40℃减压浓缩得粗品，粗品减压蒸馏，在700pa的真空度下收集103℃-108℃馏分，得到化合物ii：6.50g，收率64.1％；产物检测：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝7.9hz,1h),7.46(q,j＝7.4hz,2h),7.24(t,j＝7.4hz,1h),2.94(d,j＝8.9hz,1h),1.90
–
1.72(m,5h),1.51
–
1.38(m,4h),1.35
–
1.22(m,1h)；
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ147.17,147.16,131.90,128.11,127.94,127.74,125.79,125.78,125.74,125.69,125.66,123.97,122.16,77.37,77.16,76.95,40.25,40.24,34.70,26.98,26.28,22.45,17.59；hplc纯度》95％，可以用于下一步反应。
[0057]
实施例2
[0058]
在反应瓶中加入邻氯三氟甲苯(8.02g，44.4mol)、二乙酰丙酮镍(1.14g，4.4mmol)、二苯基乙氧基膦(1.02g，4.4mmol)、thf(100.0ml)和n-甲基吡咯烷酮(40.0ml)，氮气保护下降温，降至0℃滴加环己基溴化镁(111.1ml，111.1mmol)，滴加完毕后在20℃搅拌反应4h，hplc检测显示反应完全，停止反应；加入5％稀盐酸(60.0ml)，加入乙酸乙酯(100ml)，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(30.0ml
×
2)洗涤2次，有机相在40℃减压浓缩得粗品，粗品减压蒸馏，在700pa的真空度下收集103℃-108℃馏分，得到化合物ii：6.10g，收率60.1％；hplc纯度》95％，可以用于下一步反应。
[0059]
实施例3
[0060]
在反应瓶中加入邻溴三氟甲苯(10.00g，44.4mmol)、二乙酰丙酮镍(1.14g，4.4mmol)、三(邻甲基苯基)膦(1.35g，4.4mmol)、thf(100.0ml)和n,n-二甲基乙酰胺(30.0ml)，氮气保护下降温，降至0℃滴加环己基溴化镁(111.1ml，111.1mmol)，滴加完毕后在10℃搅拌反应4h，hplc检测显示反应完全，停止反应；加入30％醋酸(10.0ml)，加入二氯甲烷(150ml)，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(30.0ml
×
2)洗涤2次，有机相在45℃减压浓
缩得粗品，粗品减压蒸馏，在700pa的真空度下收集103℃-108℃馏分，得到化合物ii：5.50g，收率54.2％；hplc纯度》95％，可以用于下一步反应。
[0061]
实施例4
[0062]
在反应瓶中加入邻溴三氟甲苯(15.00g，66.6mmol)、二乙酰丙酮镍(1.71g，6.7mmol)、二苯基乙氧基膦(1.53g，6.7mmol)、甲基叔丁基醚(180.0ml)和n,n-二甲基甲酰胺(50.0ml)，氮气保护下降温，降至0℃滴加环己基溴化镁(166.7ml，166.7mmol)，滴加完毕后在0℃搅拌反应4h，hplc检测显示反应完全，停止反应；加入5％稀盐酸(80.0ml)，加入乙酸乙酯(200ml)，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(60.0ml
×
2)洗涤2次，有机相在40℃减压浓缩得粗品，粗品减压蒸馏，在700pa的真空度下收集103℃-108℃馏分，得到化合物ii：5.50g，收率69.0％；hplc纯度》95％，可以用于下一步反应。
[0063]
实施例5
[0064]
反应瓶中，加入三聚甲醛(8.68g，96.4mmol)和浓硫酸(31.77g，324.2mmol)，降温至5℃，滴加socl2(8.34g，70.1mmol)，滴加完毕，在5℃搅拌0.5h；在5℃加入化合物ii(10.00g，43.81mmol)，加完升温至25℃搅拌反应3h，hplc检测显示反应完全；然后降温至0℃，加入正庚烷(20ml)，滴加水(10.00g)淬灭反应，分液，有机相用水(10ml)洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤一次，有机相在40℃减压浓缩得粗品(淡黄色油状物)，粗品减压蒸馏，在7pa的真空度下收集112℃-114℃馏分，得到化合物i：11.30g，收率93.2％；产物检测：hplc纯度99.2％，1h nmr(599mhz,cdcl3)δ7.63(s,1h),7.52(d,j＝8.2hz,1h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),4.59(s,2h),2.95(d,j＝9.1hz,1h),1.92
–
1.74(m,5h),1.51
–
1.38(m,4h),1.36
–
1.24(m,1h)；
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ147.50,147.49,135.10,132.03,128.78,128.39,128.19,126.04,126.00,125.96,125.92,125.41,123.59,77.37,77.16,76.95,45.44,40.13,40.12,34.71,34.61,26.97,26.90,26.20。
[0065]
实施例6
[0066]
反应瓶中，加入三聚甲醛(8.68g，96.4mmol)和浓硫酸(31.77g，324.2mmol)，降温至5℃，滴加so2cl2(4.73g，35.1mmol)，滴加完毕，在0℃搅拌0.5h；在0℃加入化合物ii(10.00g，43.81mmol)，加完升温至20℃搅拌反应3h，hplc检测显示反应完全；然后降温至0℃，加入正庚烷(20ml)，滴加水(10.00g)淬灭反应，分液，有机相用水(10ml)洗涤，再用饱和碳酸钠溶液(25ml)洗涤一次，有机相在40℃减压浓缩得粗品(淡黄色油状物)，粗品减压蒸馏，在7pa的真空度下收集112℃-114℃馏分，得到化合物i：10.92g，收率90.1％；hplc纯度99.3％。
[0067]
实施例7
[0068]
反应瓶中，加入三聚甲醛(13.02g，144.6mmol)和氯磺酸(38.29g，328.6mmol)，降温至5℃，滴加socl2(12.50g，105.2mmol)，滴加完毕，在5℃搅拌1h；在5℃加入化合物ii(15.00g，65.7mmol)，加完升温至25℃搅拌反应3h，hplc检测显示反应完全；然后降温至0℃，加入正庚烷(40ml)，滴加水(15.00g)淬灭反应，分液，有机相用水(20ml)洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液(40ml)洗涤一次，有机相在40℃减压浓缩得粗品(淡黄色油状物)，粗品减压蒸馏，在7pa的真空度下收集112℃-114℃馏分，得到化合物i：16.30g，收率89.6％，hplc纯度99.1％。
[0069]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容和
范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现本发明。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

技术特征：
1.一种制备化合物ii的方法，包括：有机溶剂中，化合物01、二乙酰丙酮镍和催化剂配体混合，将所得混合液降温，然后与化合物02混合，在一定温度反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物ii；反应式如下，其中，x表示氯或溴：其中，所述催化剂配体为二苯基乙氧基膦，三(邻甲基苯基)膦或其组合。2.权利要求1所述的方法，其中，化合物01与二乙酰丙酮镍的投料摩尔比为1:0.01-1:0.5；化合物01与催化剂配体的投料摩尔比为1:0.01-1:0.5。3.权利要求1所述的方法，其中，将混合液降温至-10℃-10℃。4.权利要求1所述的方法，其中，与化合物02混合后，在-10℃-50℃反应。5.权利要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂，所述第一溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚和甲基叔丁基醚中的至少一种，所述第二溶剂为n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的至少一种；任选地，每一克化合物01，所述第一溶剂的用量为3ml-20ml，所述第二溶剂的用量为0.5ml-10ml。6.权利要求1所述的方法，所述后处理包括：反应液控温-10℃-20℃，用酸调节ph，调至ph≤3，加入乙酸乙酯或者二氯甲烷，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再将有机相浓缩，减压蒸馏，收集化合物ii的馏分，得到化合物ii；所述酸为盐酸，醋酸或其组合。7.一种制备化合物i的方法，包括：将三聚甲醛和浓硫酸或氯磺酸混合，再在-10℃-10℃条件下与二氯亚砜或磺酰氯混合，搅拌0.1小时-2小时，再在-10℃-20℃条件下加入化合物ii，然后在-10℃-60℃反应，反应完毕，经过后处理，得到化合物i8.权利要求7所述的方法，包括以下条件中的至少之一：化合物ii与三聚甲醛的投料摩尔比为1:1-1:4，化合物ii与浓硫酸或氯磺酸的投料摩尔比为1:3-1:8，化合物ii与二氯亚砜的投料摩尔比为1:1-1:2，和化合物ii与磺酰氯的投料摩尔比为1:0.6-1:1。9.权利要求7或8所述的方法，所述后处理包括：加入正庚烷和水淬灭反应，分液，有机相用水洗涤，再用碱水溶液洗涤至水相ph≥7，所得有机相浓缩，再减压蒸馏，收集馏分，得到化合物i；其中，所述正庚烷的体积与化合物ii的质量比为1ml:1g-5ml:1g；水与化合物ii的质量比为0.3:1-3:1。10.权利要求7-9任一所述的方法，包括根据权利要求1-6任一所述的方法制备得到化合物ii。

技术总结
本发明涉及一种取代的苯化合物的制备方法，属于化工技术领域。具体而言，本发明涉及一种使用二乙酰丙酮镍催化剂和催化剂配体以制备化合物1-环已基-2-三氟甲基-4-氯甲基苯的方法，所述方法能够简便地获得高质量的目标产物，操作简便易控，成本相对较低，更有利于生产实施。总之，本发明的方法简便，工艺周期短，易于操作、控制、实施，相对成本低，有利于工业化生产应用。生产应用。


技术研发人员：林碧悦 王仲清 周自洪 胡吉安 吴舒铭 肖清波 李建兵 周兴林 朱柱
受保护的技术使用者：广东东阳光药业股份有限公司
技术研发日：2022.03.01
技术公布日：2023/9/11