一种2-氯-3-甲基苯甲酸的连续化制备方法与流程

1.本发明涉及一种2-氯-3-甲基苯甲酸的连续化制备方法。


背景技术：

2.氯代苯甲酸类化合物是一类重要的化工中间体，其在农药、医药及精细化学品的合成领域中有广泛的应用。其中，2-氯-3-甲基苯甲酸是合成新一代杀虫剂氯虫苯甲酰胺的重要中间体，也可用于合成各种叶酸类似物及抗癌药。
3.专利文献cn108530297a报道了在乙酰丙酮钴为催化剂，kbr为助催化剂的条件下，使用氧气氧化2,6-二甲基氯苯制备2-氯-3-甲基苯甲酸，反应式如下所示：
[0004][0005]
该方法以工业上较易购得的原料进行反应，后处理简单，收率95％，纯度98％，对环境污染小，但采用纯氧在高压釜中进行氧化，安全风险高，对工业化提出了更高的要求。另外，需通过间歇通氧的方式控制过度氧化杂质，操作复杂。专利文献cn107698436a报道的方法，也存在采用纯氧在高压釜中进行氧化，安全风险高不能连续反应的问题。
[0006]
专利文献cn1088572a报道了采用空气氧化2,6-二甲基氯苯制备2-氯-3-甲基苯甲酸，但其反应产率仅为50％。
[0007]
本领域迫切需要一种更加适用于工业化生产的2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法。


技术实现要素：

[0008]
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法的安全风险高，以至于工业化生产要求高的问题，因而提供了一种2-氯-3-甲基苯甲酸的连续化制备方法。本发明的连续化制备方法具有安全、能实现连续化生产和氧气的利用率高的优点。
[0009]
本发明提供了一种2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法，其包括下述步骤：在管式反应器中，在反应温度为150℃-200℃下，2,6-二甲基氯苯在氧化剂、催化剂和引发剂的存在下进行如下式所示的氧化反应，即可；
[0010][0011]
其中，所述氧化剂为氧气含量为10-50％的气体。
[0012]
发明人发现一方面当氧气占比过低时，会使反应的单程产率偏低，同时存在无法引发反应的风险，从而导致反应无法正常进行。当氧气占比过高时，会出现过度氧化，杂质增多、管道堵塞且有爆炸的风险。
[0013]
所述氧化反应可在无溶剂条件下进行。
[0014]
所述氧化反应中，所述氧化剂中，所述氧气含量优选为15～40％；更优选为18％-25％，例如20％。在氧气含量低于5％时反应无法进行，当氧气含量高于50％，例如60％时过度氧化杂质多。
[0015]
所述氧化反应中，所述气体包括惰性气体和氧气。所述惰性气体优选选自氮气、氩气和氩气中的一种或多种，例如氮气。
[0016]
所述氧化反应中，所述气体优选为空气或惰性气体和氧气的混合气体。所述空气优选为压缩空气。
[0017]
所述氧化反应中，所述氧化反应的反应温度优选为160～200℃，更优选为160～180℃，例如160～170℃。发明人发现当反应温度低于150℃，会出现管道堵塞，且有爆炸的风险，当温度高于200℃会生成过氧化反应的副产物，导致焦油增多，且会提高设备的耐高温要求，提高能耗不利于工业化。
[0018]
所述氧化反应中，所述催化剂可为本领域此类氧化反应常用的催化剂，优选为钴盐；所述钴盐优选为二价钴盐，更优选为乙酰丙酮钴、醋酸钴、异辛酸钴和二氯化钴中的一种或多种，例如乙酰丙酮钴或异辛酸钴。
[0019]
所述氧化反应中，所述2,6-二甲基氯苯与所述催化剂的质量比可为本领域此类氧化反应的常规质量比，优选为1:(0.001～0.02)，更优选1:(0.001～0.01)，例如1：(0.005～0.0.01)，还例如1：0.006。
[0020]
所述氧化反应中，所述引发剂可为本领域此类氧化反应常用的引发剂，优为2-氯-3-甲基苯甲醛、kbr和nabr中的一种或多种，例如kbr、nabr或2-氯-3-甲基苯甲醛。
[0021]
所述氧化反应中，所述2,6-二甲基氯苯与所述引发剂的质量比可为本领域此类氧化反应的常规质量比，优选为1:(0.001～0.02)，例如1:0.01。
[0022]
所述氧化反应中，所述氧化反应的压力可为本领域此类氧化反应常规压力，优选为0.1mpa～1.0mpa；更优选为0.3mpa～0.9mpa；例如0.4mpa、0.5mpa、0.6mpa、0.7mpa或0.8mpa。
[0023]
所述氧化反应中，所述氧化剂与所述2,6-二甲基氯苯的摩尔比可为(1.5～15)：1，优选(4.67～6.67)：1，例如5.5：1。
[0024]
所述氧化反应中，所述气体的通入速率可为120～900ml/min；优选为600～900ml/min，例如700～800ml/min。气体的通入速率过快导致吹出物料较多，液泛严重；过慢导致反应时间延长。
[0025]
所述氧化反应中，所述氧化反应的单程反应的产率控制在约为20-30％，例如25％。
[0026]
所述氧化反应中，所述氧化反应的单程反应的转化率控制在小于等于60％，例如25％。
[0027]
所述氧化反应中，所述氧化反应的反应时间与反应规模相关，所述氧化反应的反应时间可为1～10h，优选为4～5h。
[0028]
所述氧化反应中，所述管式反应器可为本领域常规的管式管式反应器，优选为连续流动反应器或氧化塔，例如哈氏合金回路反应器。
[0029]
所述氧化反应中，当所述管式反应器为连续流动反应器时，所述连续流动反应器的循环泵的频率可为30-60hz，优选为40～45hz，例如40hz。
[0030]
所述制备方法单次反应结束后还包括过滤和滤液直接套用至下单次反应。
[0031]
所述制备方法还包括向所述滤液补加催化剂，所述2,6-二甲基氯苯与所述催化剂的质量比可为本领域此类氧化反应的常规质量比，优选为1:(0.001～0.02)，更优选1:(0.001～0.01)，例如1：(0.005～0.0.01)，还例如1：0.006。
[0032]
所述制备方法中，所述过滤得到的反应液作为原料回到所述管式反应器。
[0033]
所述制备方法中，过滤后的滤饼经干燥后得纯度大于90％的2-氯-3-甲基苯甲酸。
[0034]
所述制备方法中，所述干燥的温度可为本领域常规的温度，优选为120～160℃。
[0035]
所述制备方法中，所述干燥的真空度可为本领域常规的真空度，优选为100～200mbar。
[0036]
所述制备方法中，所述干燥得到的液体作为原料回到所述管式反应器中。
[0037]
所述制备方法包括：2，6-二甲基氯苯、所述钴盐和所述引发剂加入所述管式反应器中，将反应温度升至160～170℃、通入压缩空气，反应压力控制为0.4～0.5mpa，气速控制在700～800ml/min，单次反应结束后降温至室温，过滤，过滤母液作为原料回到回路反应器中，补加钴盐、滤饼在120～160℃，真空度100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液作为原料回到所述管式反应器。
[0038]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0039]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0040]
本发明的积极进步效果在于：本发明公开的连续化制备方法具有能适用于连续流反应器和氧气的利用率高的优点。由于本发明的制备方法相对于传统的反应工艺大大降低了安全风险，并提高了工艺产能，且能提高产品单程转化率和降低中间态在反应液中的占比。
具体实施方式
[0041]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0042]
实施例1
[0043]
2l哈氏合金回路反应器中，加入1000g 2，6-二甲基氯苯，加入6g异辛酸钴催化剂，加入10g溴化钾，开启循环泵(频率为40hz)，并将反应温度升至160～170℃。然后，向体系中持续通入压缩空气，备压至0.4～0.5mpa，气速控制在700～800ml/min，反应时间为4～5h，取样检测产物25wt％，原料占57.8wt％，中间态2-氯-3-甲基苯甲醛占15wt％。降温至室温，过滤，过滤母液作为原料回到回路反应器中(仅补加0.6％催化剂即可)，滤饼在120～160℃/100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液作为原料回到回路反应器中，釜底液为目标产物，纯度98％，收率95.2％(以消耗原料计算)。
[0044]
实施例2
[0045]
2l哈氏合金回路反应器中，加入1000g 2，6-二甲基氯苯，加入6g异辛酸钴催化剂，加入10g溴化钾，开启循环泵(频率为40hz)，并将反应温度升至160～170℃。然后，向体系中持续通入氮氧混合气，氮气与氧气的体积比为79:21，备压至0.4～0.5mpa，气速控制在700
～800ml/min，反应时间为4～5h，取样检测产物25wt％，原料占57.7wt％，中间态2-氯-3-甲基苯甲醛占15wt％。降温至室温，过滤，过滤母液作为原料回到回路反应器中(仅补加0.6％催化剂即可)，滤饼在120～160℃/100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液作为原料回到回路反应器中，釜底液为目标产物，纯度98％，收率95.0％(以消耗原料计算)。
[0046]
实施例3
[0047]
2l氧化塔中，加入1000g 2，6-二甲基氯苯，加入6g异辛酸钴催化剂，加入10g溴化钾，将反应温度升至160～170℃。然后，向体系中持续通入压缩空气，压力控制在0.4～0.5mpa，气速控制在700～800ml/min，反应时间为4～5h，取样检测产物13wt％，原料占60wt％，中间态2-氯-3-甲基苯甲醛占22％。降温至室温，过滤，过滤母液套用至下一批(仅补加0.6％催化剂即可)，滤饼在120～160℃/100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液套用至下一批反应，釜底液为目标产物，纯度98％，收率82.5％(以消耗原料计算)。
[0048]
实施例4
[0049]
2l哈氏合金回路反应器中，加入1000g 2，6-二甲基氯苯，加入6g乙酰丙酮钴催化剂，加入10g溴化钾，开启循环泵(频率为40hz)，并将反应温度升至160～170℃。然后，向体系中持续通入压缩空气，压力控制在0.4～0.5mpa，气速控制在700～800ml/min，反应时间为4～5h，取样检测产物20wt％，原料占61.8wt％，中间态2-氯-3-甲基苯甲醛占15％。降温至室温，过滤，过滤母液作为原料回到回路反应器中(仅补加0.6％催化剂即可)，滤饼在120～160℃/100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液作为原料回到回路反应器中，釜底液为目标产物，纯度98％，收率89.3％(以消耗原料计算)。
[0050]
实施例5
[0051]
2l哈氏合金回路反应器中，加入1000g2，6-二甲基氯苯，加入1g异辛酸钴催化剂，加入10g溴化钾，开启循环泵(频率为40hz)，并将反应温度升至160～170℃。然后，向体系中持续通入压缩空气，压力控制在0.4～0.5mpa，气速控制在700～800ml/min，反应时间为4～5h，取样检测产物10wt％，原料占70wt％，中间态2-氯-3-甲基苯甲醛占15％。降温至室温，过滤，过滤母液作为原料回到回路反应器中(仅补加0.6％催化剂即可)，滤饼在120～160℃/100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液作为原料回到回路反应器中，釜底液为目标产物，纯度98％，收率87.2％(以消耗原料计算)。
[0052]
实施例6
[0053]
2l哈氏合金回路反应器中，加入1000g 2，6-二甲基氯苯，加入10g异辛酸钴催化剂，加入10g溴化钾，开启循环泵(频率为40hz)，并将反应温度升至160～170℃。然后，向体系中持续通入压缩空气，压力控制在0.7～0.8mpa，气速控制在700～800ml/min，反应时间为4～5h，取样检测产物25wt％，原料占57.7wt％，中间态2-氯-3-甲基苯甲醛占15wt％。降温至室温，过滤，过滤母液作为原料回到回路反应器中(仅补加0.6％催化剂即可)，滤饼在120～160℃/100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液作为原料回到回路反应器中，釜底液为目标产物，纯度98％，收率94.7％(以消耗原料计算)。
[0054]
实施例7
[0055]
2l哈氏合金回路反应器中，加入1000g2，6-二甲基氯苯，加入6g异辛酸钴催化剂，加入10g 2-氯-3-甲基苯甲醛，开启循环泵(频率为40hz)，并将反应温度升至160～170℃。然后，向体系中持续通入压缩空气，气速控制在700～800ml/min，反应时间为4～5h，取样检
测产物24wt％，原料占56.8wt％，中间态2-氯-3-甲基苯甲醛占15％。降温至室温，过滤，过滤母液作为原料回到回路反应器中(仅补加0.6％催化剂即可)，滤饼在120～160℃/100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液作为原料回到回路反应器中，釜底液为目标产物，纯度98％，收率87.3％(以消耗原料计算)。
[0056]
实施例8
[0057]
2l哈氏合金回路反应器中，加入1000g2，6-二甲基氯苯，加入6g异辛酸钴催化剂，加入10g溴化钠，开启循环泵(频率为40hz)，并将反应温度升至190～200℃。然后，向体系中持续通入压缩空气，压力控制在0.3～0.4mpa，气速控制在700～800ml/min，反应时间为4～5h，取样检测产物18wt％，原料占57.5wt％，中间态2-氯-3-甲基苯甲醛占20％。降温至室温，过滤，过滤母液作为原料回到回路反应器中(仅补加0.6％催化剂即可)，滤饼在120～160℃/100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液作为原料回到回路反应器中，釜底液为目标产物，纯度98％，收率85.6％(以消耗原料计算)。
[0058]
实施例9
[0059]
2l哈氏合金回路反应器中，加入1000g 2，6-二甲基氯苯，加入6g异辛酸钴催化剂，加入10g溴化钾，开启循环泵(频率为40hz)，并将反应温度升至160～170℃。然后，向体系中持续通入氧含量为15％的氮氧混合气，备压至0.4～0.5mpa，气速控制在700～800ml/min，反应时间为4～5h，取样检测产物4.5wt％，原料占77.3wt％，中间态2-氯-3-甲基苯甲醛占15wt％。降温至室温，过滤，过滤母液作为原料回到回路反应器中(仅补加0.6％催化剂即可)，滤饼在120～160℃/100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液作为原料回到回路反应器中，釜底液为目标产物，纯度98％，收率95.0％(以消耗原料计算)。
[0060]
实施例10
[0061]
2l哈氏合金回路反应器中，加入1000g 2，6-二甲基氯苯，加入6g异辛酸钴催化剂，加入10g溴化钾，开启循环泵(频率为40hz)，并将反应温度升至160～170℃。然后，向体系中持续通入氧含量为40％的氮氧混合气，备压至0.4～0.5mpa，气速控制在700～800ml/min，反应时间为3～4h，取样检测产物25wt％，原料占56.2wt％，中间态2-氯-3-甲基苯甲醛占15wt％。降温至室温，过滤，过滤母液作为原料回到回路反应器中(仅补加0.6％催化剂即可)，滤饼在120～160℃/100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液作为原料回到回路反应器中，釜底液为目标产物，纯度98％，收率94.9％(以消耗原料计算)。
[0062]
实施例11
[0063]
2l哈氏合金回路反应器中，加入1000g 2，6-二甲基氯苯，加入6g异辛酸钴催化剂，加入10g溴化钾，开启循环泵(频率为40hz)，并将反应温度升至160～170℃。然后，向体系中持续通入压缩空气，备压至0.4～0.5mpa，气速控制在120～150ml/min，反应时间为4～5h，取样检测产物4.5wt％，原料占76.0wt％，中间态2-氯-3-甲基苯甲醛占15wt％。降温至室温，过滤，过滤母液作为原料回到回路反应器中(仅补加0.6％催化剂即可)，滤饼在120～160℃/100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液作为原料回到回路反应器中，釜底液为目标产物，纯度98％，收率95.1％(以消耗原料计算)。
[0064]
实施例12
[0065]
2l哈氏合金回路反应器中，加入1000g 2，6-二甲基氯苯，加入6g异辛酸钴催化剂，加入10g溴化钾，开启循环泵(频率为40hz)，并将反应温度升至160～170℃。然后，向体系中
持续通入压缩空气，备压至0.4～0.5mpa，气速控制在700～800ml/min，反应时间为11～14h，取样检测产物33wt％，原料占30.0wt％，中间态2-氯-3-甲基苯甲醛占15wt％。降温至室温，过滤，过滤母液作为原料回到回路反应器中(仅补加0.6％催化剂即可)，滤饼在120～160℃/100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液作为原料回到回路反应器中，釜底液为目标产物，纯度88％，收率75.8％(以消耗原料计算)。
[0066]
对比例1
[0067]
2l哈氏合金回路反应器中，加入1000g2，6-二甲基氯苯，加入6g异辛酸钴催化剂，加入10g2-氯-3-甲基苯甲醛，开启循环泵(频率为40hz)，并将反应温度升至100～110℃。然后，向体系中持续通入压缩空气，压力控制在0.8～0.9mpa，气速控制在500～600ml/min，反应时间为6～7h，取样检测产物15wt％，原料占59.5wt％，中间态2-氯-3-甲基苯甲醛占12％。降温至室温，过滤，过滤母液作为原料回到回路反应器中(仅补加0.6％催化剂即可)，滤饼在120～160℃/100～200mbar下熔融干燥，所得蒸出液作为原料回到回路反应器中，釜底液为目标产物，纯度98％，收率54.4％(以消耗原料计算)。

技术特征：
1.一种2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在管式反应器中，在反应温度为150℃-200℃下，2,6-二甲基氯苯在氧化剂、催化剂和引发剂的存在下进行如下式所示的氧化反应，即可；其中，所述氧化剂为氧气含量为10-50％的气体。2.如权利要求1所述的2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述氧化剂中，所述氧气含量为15～40％；优选为18％-25％，例如20％。3.如权利要求1所述的2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的反应温度为160～200℃，优选为160～180℃，例如160～170℃。4.如权利要求1所述的2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述催化剂为钴盐；所述钴盐优选为二价钴盐，更优选为乙酰丙酮钴、醋酸钴、异辛酸钴和二氯化钴中的一种或多种，例如乙酰丙酮钴或异辛酸钴；和/或，所述2,6-二甲基氯苯与所述催化剂的质量比为1:(0.001～0.02)，优选1:(0.001～0.01)，例如1：(0.005～0.0.01)，还例如1：0.006。5.如权利要求1所述的2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述引发剂为2-氯-3-甲基苯甲醛、kbr和nabr中的一种或多种，例如kbr、nabr或2-氯-3-甲基苯甲醛；和/或，所述2,6-二甲基氯苯与所述引发剂的质量比为1:(0.001～0.02)，例如1:0.01。6.如权利要求1所述的2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述气体包括惰性气体和氧气；所述气体优选为压缩空气或惰性气体和氧气的混合气体；所述惰性气体优选选自氮气、氩气和氩气中的一种或多种，例如氮气；所述空气优选为压缩空气；和/或，所述氧化反应的压力为0.1mpa～1.0mpa；优选为0.3mpa～0.9mpa；例如0.4mpa、0.5mpa、0.6mpa、0.7mpa或0.8mpa。7.如权利要求1-6中任一项所述的2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下条件中的一种或多种：(1)所述氧化剂与所述2,6-二甲基氯苯的摩尔比为(1.5～15)：1，优选(4.67～6.67)：1，例如5.5：1；(2)所述制备方法中，所述气体的通入速率为120～900ml/min；优选为600～900ml/min；例如700～800ml/min；(3)所述氧化反应的反应时间为1～10h，优选为4～5h；(4)所述管式反应器为连续流动反应器或氧化塔，例如哈氏合金回路反应器；(5)所述氧化反应在无溶剂条件下进行；(6)所述氧化反应的单程反应的产率控制在20-30％，例如25％；和(7)当所述管式反应器为连续流动反应器时，所述连续流动反应器的循环泵的频率为30-60hz，优选为40～45hz，例如40hz。8.如权利要求1所述的2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法单次反应结束后还包括过滤和滤液直接套用至下单次反应。9.如权利要求8所述的2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法满
足如下条件中的一种或多种：(1)所述制备方法还包括向所述滤液补加催化剂，所述2,6-二甲基氯苯与所述催化剂的质量比为1:(0.001～0.02)，优选1:(0.001～0.01)，例如1：(0.005～0.0.01)，还例如1：0.006；(2)过滤后的反应液作为原料回到所述管式反应器；和(3)过滤后的滤饼经干燥后得纯度大于90％的2-氯-3-甲基苯甲酸。10.如权利要求9所述的2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下条件中的一种或多种：(1)所述干燥的温度为120～160℃；(2)所述干燥的真空度为100～200mbar；和(3)所述干燥得到的液体作为原料回到所述管式反应器中。

技术总结
本发明公开了一种2-氯-3-甲基苯甲酸的连续化制备方法。2-氯-3-甲基苯甲酸的制备方法包括下述步骤：在管式反应器中，在反应温度为150℃-200℃下，2,6-二甲基氯苯在氧化剂、催化剂和引发剂的存在下进行如下式所示的氧化反应，即可；其中，所述氧化剂为氧气含量为10-50％的气体。本发明的连续化制备方法的优点包括安全、能实现连续化生产和氧气的利用率，从而大大降低了安全风险，并提高了工艺产能。并提高了工艺产能。并提高了工艺产能。


技术研发人员：贾磊 林行军 杨威 江朋 王同振 胡小耀 何琨 蒋勇青
受保护的技术使用者：江苏联化科技有限公司 联化科技新材（台州）有限公司 联化科技（台州）有限公司 联化昂健药业（台州）有限公司
技术研发日：2022.03.04
技术公布日：2023/9/12