4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法与流程

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法。


背景技术：

[0002]
含有苯基氨磺酰基这类化合物，可用作过氧化物酶体增殖剂活化剂受体(ppar)激动剂。pparα活化剂、含有这类化合物的物化组合物以及这些化合物用于升高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白-胆固醇和降低某些其它血浆脂质水平的用途如ldl-胆固醇和甘油三脂，并相应地治疗由低水平的ldl-胆固醇或高水平的ldl-胆固醇和甘油三脂如动脉粥样硬化和心血管疾病在哺乳动物(包括人)中加剧的疾病。此外含有苯基氨磺酰基这类化合物还可以治疗反刍动物中的负能量平衡(neb)和相关疾病。4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺作为合成苯基氨磺酰基类化合物的关键中间体，是商业化中非常重要的一环。
[0003]
专利wo2019141980a1报道了一种关于4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的合成方法，如下式所示，以4-[[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-硝基苯为原料在钯碳催化剂/乙醇体系中，氢气氛围下催化加氢还原制得4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺。但钯碳催化剂使用成本很高，在反应纯化中易沾附损失，且需要专门的过滤设备和回收处理工艺，另外，钯-碳失活后再生难度大，失活后重新煅烧工艺复杂。
[0004][0005]
目前4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺中间体的制备路线较少，且成本较高，故开发简便高效、收率较高的合成路线为研究苯基氨磺酰基类化合物具有重要的现实意义。


技术实现要素：

[0006]
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种简便高效、成本较低的4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法。
[0007]
本发明采取的技术方案是：
[0008]
一种4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法，在氩气氛围下，以2-氯-4-氟甲苯为起始原料，经过n-氯代丁二酰亚胺氯化制得2-氯-4-氟苯甲基氯，2-氯-4-氟苯甲基氯再与对氨基苯酚进行醚化反应，反应液进行纯化后得到4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺，具体如式i所示：
[0009][0010]
包括以下步骤：
[0011]
(1)制备2-氯-4-氟苯甲基氯：2-氯-4-氟甲苯溶于乙腈中，先投入过氧化二苯甲酰，再分批加入n-氯代丁二酰亚胺，加毕，开始加热回流于75℃反应3h，反应结束后，反应液经洗涤浓缩得2-氯-4-氟苯甲基氯；
[0012]
(2)制备4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺：将对氨基苯酚溶于n，n-二甲基甲酰胺中，分批加入碱金属醇盐，搅拌，再依次加入醋酸锌和2-氯-4-氟苯甲基氯，加毕，于5～15℃反应2h，反应结束后，反应液经纯化得到4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺。
[0013]
优选地，在步骤(1)中，以摩尔比计，2-氯-4-氟甲苯：n-氯代丁二酰亚胺：过氧化二苯甲酰＝10：(10～11)：1；2-氯-4-氟甲苯：乙腈＝0.125g：1ml。
[0014]
优选地，在步骤(2)中，以摩尔比计，2-氯-4-氟苯甲基氯：对氨基苯酚：醋酸锌＝10：(10～14)：1；2-氯-4-氟苯甲基氯：n，n-二甲基甲酰胺＝1g：10ml。
[0015]
优选地，在步骤(2)中，所述碱金属醇盐选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种，其中以摩尔比计，2-氯-4-氟苯甲基氯：碱金属醇盐＝10：14。
[0016]
优选地，在步骤(1)中，所述洗涤浓缩是指将反应液降温至5～30℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗，滤液减压浓缩至恒重，得2-氯-4-氟苯甲基氯。
[0017]
优选地，整个反应过程中，反应压力控制在0.02～0.05mpa。
[0018]
优选地，在步骤(2)中，所述的纯化过程具体如下：
[0019]
(1)反应液倒入水中淬灭，控温5～30℃，加入二氯甲烷萃取，合并有机相并加入饱和食盐水洗涤，有机相备用；
[0020]
(2)有机相置于反应釜中，降温至10～20℃，搅拌下通入氯化氢气体，析出大量固体；继续搅拌，抽滤，用二氯甲烷淋洗滤饼，取出滤饼干燥得深棕色固体粉末；
[0021]
(3)深棕色固体粉末中加水，降温至10～20℃，滴加质量分数30％的氢氧化钠水溶液,析出大量固体，继续搅拌后抽滤，用水淋洗滤饼，取出滤饼干燥得4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺。
[0022]
其中，纯化过程步骤(2)中，所述干燥为在50℃鼓风干燥箱中烘干至恒重；纯化过程步骤(3)中，所述干燥由于最终产物熔点较低，不适合加热干燥，故选择自然晾干至恒重。
[0023]
优选地，纯化过程步骤(1)中，以体积比计，水：n，n-二甲基甲酰胺＝2：1。
[0024]
本发明的有益效果：
[0025]
(1)本发明提供的4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法简便高效，产物纯化过程简单，对设备要求低，合成成本低，反应条件温和，最终产率高、纯度高，安全环保，适合大规模工业化生产。
[0026]
(2)本发明合成路线中醚化反应使用的催化剂为醋酸锌，价格便宜、无毒无害，在反应过程中可以降低反应温度，提高产品收率。
次)，滤液减压浓缩(50℃，-0.085mpa)至恒重，得2-氯-4-氟苯甲基氯(产物含量tlc＞80％)，收率83.1％。
[0037]
实施例32-氯-4-氟苯甲基氯的合成
[0038]
在氩气氛围下，将8l乙腈加入至20l反应釜内，投入6.91mol2-氯-4-氟甲苯，无色澄清体系；向反应釜内继续投入0.691mol过氧化二苯甲酰，基本溶清；接着分批加入7.6moln-氯代丁二酰亚胺，加毕，为白色乳浊体系。开始加热于75℃反应3h，反应过程压力控制在0.02～0.05mpa，反应结束，将反应液降温至10℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗(500ml
×
2次)，滤液减压浓缩(50℃，-0.085mpa)至恒重，得2-氯-4-氟苯甲基氯(产物含量tlc＞80％)，收率81.2％。
[0039]
实施例44-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的合成
[0040]
(1)4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的合成
[0041]
在氩气氛围下，将13.75ln，n-二甲基甲酰胺加入20l干燥洁净反应釜内，继续加入8.29mol对氨基苯酚，为黄棕色澄清体系，分批加入9.67mol叔丁醇钾，体系变黑，加毕，搅拌0.5h，先加入0.691mol醋酸锌，继续加入6.91mol实施例1中制得的2-氯-4-氟苯甲基氯，整个过程中控温10℃，压力控制在0.02～0.05mpa，反应2h，反应完毕得反应液。
[0042]
(2)4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的纯化
[0043]
将上述步骤(1)中得到的反应液倒入至27.5l水中淬灭，控温15℃；用二氯甲烷萃取(4l
×
2次)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相(2l
×
2次)，分出的有机相备用；
[0044]
将分出的有机相置于20l反应釜中，降温至15℃，搅拌下通入氯化氢气体，析出大量固体，继续搅拌0.5h后，抽滤得深棕色固体，用二氯甲烷淋洗滤饼(500ml
×
1次)，抽滤至基本无液滴流下，将滤饼取出，置于50℃鼓风干燥箱中烘干至恒重，得深棕色固体粉末；
[0045]
将6l水加入至20l反应釜中，再加入上述所得深棕色固体粉末，深棕色澄清体系，降温至15℃，滴加质量分数30％的氢氧化钠水溶液，析出大量固体，继续搅拌0.5h后抽滤，滤饼用水淋洗(2l
×
2次)，抽滤至基本无液滴流下，得浅棕色固体，自然晾干至恒重，得1618g浅棕色固体粉末，即4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺；产物收率：93.1％；纯度＞98％。
[0046]
5-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺：1h-nmrδh(600mhz，dmso-d6)7.62(dd，j＝6.2，6.3hz，1h)，7.51(dd，j＝2.4，2.6hz，1h)，7.27(td，j＝8.5，2.6hz，1h)，6.75-6.73(m，2h)，6.54-6.51(m，2h)，4.97(s，2h)，4.66(s，2h)。4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺核磁谱图见图1。
[0047]
实施例54-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的合成
[0048]
(1)4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的合成
[0049]
在氩气氛围下，将13.75ln，n-二甲基甲酰胺加入20l干燥洁净反应釜内，继续加入9.67mol对氨基苯酚，为黄棕色澄清体系，分批加入9.67mol叔丁醇钾，体系变黑，加毕，搅拌0.5h，先加入0.691mol醋酸锌，继续加入6.91mol实施例1中制得的2-氯-4-氟苯甲基氯，整个过程中控温15℃，压力控制在0.02～0.05mpa，反应2h，反应完毕得反应液。
[0050]
(2)4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的纯化
[0051]
将上述步骤(1)中得到的反应液倒入至27.5l水中淬灭，控温20℃；用二氯甲烷萃取(4l
×
2次)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相(2l
×
2次)，分出的有机相备用；
[0052]
将分出的有机相置于20l反应釜中，降温至20℃，搅拌下通入氯化氢气体，析出大量固体，继续搅拌0.5h后，抽滤得深棕色固体，用二氯甲烷淋洗滤饼(500ml
×
1次)，抽滤至基本无液滴流下，将滤饼取出，置于50℃鼓风干燥箱中烘干至恒重，得深棕色固体粉末；
[0053]
将6l水加入至20l反应釜中，再加入上述所得深棕色固体粉末，深棕色澄清体系，降温至20℃，滴加质量分数30％的氢氧化钠水溶液，析出大量固体，继续搅拌0.5h后抽滤，滤饼用水淋洗(2l
×
2次)，抽滤至基本无液滴流下，得浅棕色固体，自然晾干至恒重，得1594g浅棕色固体粉末，即4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺；产物收率：91.6％；纯度＞98％。
[0054]
实施例64-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的合成
[0055]
(1)4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的合成
[0056]
在氩气氛围下，将13.75ln，n-二甲基甲酰胺加入20l干燥洁净反应釜内，继续加入6.91mol对氨基苯酚，为黄棕色澄清体系，分批加入9.67mol叔丁醇钾，体系变黑，加毕，搅拌0.5h，先加入0.691mol醋酸锌，继续加入6.91mol实施例1中制得的2-氯-4-氟苯甲基氯，整个过程中控温5℃，压力控制在0.02～0.05mpa，反应2h，反应完毕得反应液。
[0057]
(2)4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的纯化
[0058]
将上述步骤(1)中得到的反应液倒入至27.5l水中淬灭，控温10℃；用二氯甲烷萃取(4l
×
2次)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相(2l
×
2次)，分出的有机相备用；
[0059]
将分出的有机相置于20l反应釜中，降温至10℃，搅拌下通入氯化氢气体，析出大量固体，继续搅拌0.5h后，抽滤得深棕色固体，用二氯甲烷淋洗滤饼(500ml
×
1次)，抽滤至基本无液滴流下，将滤饼取出，置于50℃鼓风干燥箱中烘干至恒重，得深棕色固体粉末；
[0060]
将6l水加入至20l反应釜中，再加入上述所得深棕色固体粉末，深棕色澄清体系，降温至10℃，滴加质量分数30％的氢氧化钠水溶液，析出大量固体，继续搅拌0.5h后抽滤，滤饼用水淋洗(2l
×
2次)，抽滤至基本无液滴流下，得浅棕色固体，自然晾干至恒重，得1578g浅棕色固体粉末，即4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺；产物收率：90.7％；纯度＞98％。
[0061]
实施例74-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的合成
[0062]
(1)4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的合成
[0063]
在氩气氛围下，将13.75ln，n-二甲基甲酰胺加入20l干燥洁净反应釜内，继续加入9.67mol对氨基苯酚，为黄棕色澄清体系，开始分批加入9.67mol叔丁醇钾，体系变黑，加毕，搅拌0.5h，先加入0.691mol醋酸锌，继续加入6.91mol实施例1中制得的2-氯-4-氟苯甲基氯，整个过程中控温10℃，压力控制在0.02～0.05mpa，反应2h，反应完毕得反应液。
[0064]
(2)4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的纯化
[0065]
将上述步骤(1)中得到的反应液倒入至27.5l水中淬灭，控温15℃；用二氯甲烷萃取(4l
×
2次)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相(2l
×
2次)，分出的有机相备用；
[0066]
将分出的有机相置于20l反应釜中，降温至15℃，搅拌下通入氯化氢气体，析出大量固体，继续搅拌0.5h后，抽滤得深棕色固体，用二氯甲烷淋洗滤饼(500ml
×
1次)，抽滤至基本无液滴流下，将滤饼取出，置于50℃鼓风干燥箱中烘干至恒重，得深棕色固体粉末；
[0067]
将6l水加入至20l反应釜中，再加入上述所得深棕色固体粉末，深棕色澄清体系，降温至15℃，滴加质量分数30％的氢氧化钠水溶液，析出大量固体，继续搅拌0.5h后抽滤，
滤饼用水淋洗(2l
×
2次)，抽滤至基本无液滴流下，得浅棕色固体，自然晾干至恒重，得1603g浅棕色固体粉末，即4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺；产物收率：92.1％；纯度＞98％。
[0068]
对比例1
[0069]
本对比例提供一种4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法，其制备过程同实施例4，与实施例4不同之处在于：单独改变实施例4步骤(2)中4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的合成时醚化反应温度，其他皆同实施例4，产物收率结果见表2。
[0070]
表24-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺产物收率表
[0071][0072]
在整个实验过程中，温度低于5℃会延长反应时间，同时降低收率；温度高于15℃会增加副产物，降低收率；因此，4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的合成过程中醚化反应最佳温度为5～15℃。
[0073]
对比例2
[0074]
本对比例提供一种4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法，其制备过程同实施例4，与实施例4不同之处在于：在实施例4步骤(2)中合成4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺时不加入催化剂醋酸锌，其他皆同实施例4；在同样反应温度、时间等工艺参数的情况下，不加入催化剂的产物收率为71.2％；证明催化剂醋酸锌可以加快反应速率，提高产品收率。
[0075]
结果表明，本发明在4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的合成过程中醚化反应最佳工艺条件为在催化剂醋酸锌加入的条件下，控温5～15℃进行反应。
[0076]
以上所述仅为本发明的个别实施例，并不用以限制本发明，凡是根据本发明的技术方案作出的任何修改、等同替换、改进等，都应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法，其特征在于，在氩气氛围下，以2-氯-4-氟甲苯为起始原料，经过n-氯代丁二酰亚胺氯化制得2-氯-4-氟苯甲基氯，2-氯-4-氟苯甲基氯再与对氨基苯酚进行醚化反应，反应液进行纯化后得到4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺，具体如式i所示：2.根据权利要求1所述的4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)制备2-氯-4-氟苯甲基氯：2-氯-4-氟甲苯溶于乙腈中，先投入过氧化二苯甲酰，再分批加入n-氯代丁二酰亚胺，加毕，开始加热于75℃反应3h，反应结束后，反应液经洗涤浓缩得2-氯-4-氟苯甲基氯；(2)制备4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺：将对氨基苯酚溶于n，n-二甲基甲酰胺中，分批加入碱金属醇盐，搅拌，再依次加入醋酸锌和2-氯-4-氟苯甲基氯，加毕，于5～15℃反应2h，反应结束后，反应液经纯化得到4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺。3.根据权利要求2所述的4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，以摩尔比计，2-氯-4-氟甲苯：n-氯代丁二酰亚胺：过氧化二苯甲酰＝10：(10～11)：1；2-氯-4-氟甲苯：乙腈＝1.25g：10ml。4.根据权利要求2所述的4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，以摩尔比计，2-氯-4-氟苯甲基氯：对氨基苯酚：醋酸锌＝10：(10～14)：1；2-氯-4-氟苯甲基氯：n，n-二甲基甲酰胺＝1g：10ml。5.根据权利要求2所述的4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述碱金属醇盐选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种；其中以摩尔比计，2-氯-4-氟苯甲基氯：碱金属醇盐＝10：14。6.根据权利要求2所述的4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述洗涤浓缩是指将反应液降温至5～30℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗，滤液减压浓缩至恒重，得2-氯-4-氟苯甲基氯。7.根据权利要求2所述的4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，纯化过程具体如下：(1)反应液倒入水中淬灭，控温5～30℃，加入二氯甲烷萃取，合并有机相并加入饱和食盐水洗涤，有机相备用；(2)有机相置于反应釜中，降温至10～20℃，搅拌下通入氯化氢气体，析出大量固体；继续搅拌，抽滤，用二氯甲烷淋洗滤饼，取出滤饼干燥得深棕色固体粉末；(3)深棕色固体粉末中加水，降温至10～20℃，滴加质量分数30％的氢氧化钠水溶液,析出大量固体，继续搅拌，抽滤，用水淋洗滤饼，取出滤饼干燥得4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺。
8.根据权利要求1所述的4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法，其特征在于，反应压力保持在0.02～0.05mpa。

技术总结
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺的制备方法，本发明为以2-氯-4-氟甲苯为起始原料，经过N-氯代丁二酰亚胺氯化制得2-氯-4-氟苯甲基氯，2-氯-4-氟苯甲基氯与对氨基苯酚在反应溶剂中，在碱金属醇盐和催化剂醋酸锌的作用以及氩气保护下进行醚化反应，反应液进行纯化后得到4-[(2-氯-4-氟苯基)甲氧基]-苯胺。本发明提供的制备方法简便高效，产物纯化过程简单，反应条件温和，最终产率高，且催化剂醋酸锌价格便宜，安全环保，适合大规模工业化生产。适合大规模工业化生产。适合大规模工业化生产。


技术研发人员：吴冬冬 郭立涛 马绍辉
受保护的技术使用者：山东百启生物医药有限公司
技术研发日：2023.06.19
技术公布日：2023/9/12