一种球磨法制备(Z)-烯胺酮的方法与流程

一种球磨法制备(z)-烯胺酮的方法
技术领域
1.本发明涉及z)-烯胺酮制备技术领域，具体为一种球磨法制备(z)-烯胺酮的方法。


背景技术：

2.(z)-烯胺酮在有机合成和药物化学中起着重要作用，如培氟沙星、氧氟沙星、诺氟沙星等抗菌药物均含有(z)-烯胺酮骨架(j.xu；l.huang；l.he,et al.,green chem.,2021,23,2123-2129.)。尤其是含有3,4-二氢喹喔啉-2(1h)-酮骨架的(z)-烯胺酮被发现具有抗癌、抗菌、抗糖尿病和抗病毒活性，此外，有研究发现该类化合物具体一定的抗肿瘤活性，可以对a549、hepg-2、mcf-7和hela细胞表现出有效的抗增殖活性(l.huang；j.xu；l.he,et al.,chin.chem.lett.,2021,32,3627-3631.)
3.近年来，制备3,4-二氢喹喔啉-2(1h)-酮骨架的(z)-烯胺酮化合物，需要在反应体系中加入氧化剂，而氧化剂的加入不仅会产生大量化学废料，在加热的反应条件中还存在潜在爆炸的风险。2021年，ma课题组开发了一种有机相中以tbhp作为氧化剂的3,4-二氢喹喔啉-2(1h)-酮与芳基酮化合物生成烯胺酮化合物的方法(y.wu；x.chu；d.yang,et al.,synopen,2021,5,114-122.)。2022年，jiang团队报道了一种有机相中3,4-二氢喹喔啉-2(1h)-酮与炔烃合成了(z)-烯胺酮化合物的方案。该方案中以k2s2o8为氧化剂，以铜为催化剂(g.yang；z.xiong；h.nie,et al.,org.lett.,2022,24,1859-1864.)。有机相合成(z)-烯胺酮方法，反应时间较长，且后处理繁杂，大量的有机溶剂会对环境造成污染，其反应式具体如下：
4.

技术实现要素：

5.(一)解决的技术问题
6.本发明创新地提出了一种利用机械球磨法制备(z)-烯胺酮的方法，固态反应避免了有机溶剂的使用，大大减少了有机溶剂对环境的污染；采用cucl2为催化剂，加入对甲苯磺酸，室温下使用空气中的分子氧为氧化剂，无需添加氧化剂，大大降低了爆炸的风险，更
加绿色安全；机械球磨技术大大缩短了反应时间，简化了反应操作，提高了反应效率。
7.(二)技术方案
8.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：本发明反应方程式如下：
[0009][0010]
所述反应温度为室温，反应时间为21-42min。
[0011]
实现本发明的技术方案是：一种利用球磨法制备(z)-烯胺酮的方法，包括以下步骤：
[0012]
(1)将不锈钢材质的球磨球和喹喔啉-2(1h)-酮，芳基乙炔，cucl2和对甲苯磺酸加入2ml的球磨管中。
[0013]
(2)将所述步骤(1)中所得的球磨管安装到混合式球磨机上，经球磨后的粗产物。
[0014]
(3)将步骤(2)中所述的粗产物采用柱层析分离纯化，得到(z)-烯胺酮类目标产物。
[0015]
(4)所述步骤(1)的球磨球为3.5mm的不锈钢球，个数为10个，球磨管为2ml的pe塑料管。
[0016]
(5)所述步骤(2)中的球磨机转速为3300-3800rpm，在室温下反应21-42min。
[0017]
所述的(z)-烯胺酮化合物具有以下结构：
[0018][0019]
通式结构中的r1为氢，甲氧基，卤原子，双卤原子，三氟甲基；r2为乙基，丁基，己基，烯丙基；r3为氢，甲基，叔丁基，甲氧基，卤原子。
[0020]
所述的喹喔啉-2(1h)-酮：芳基乙炔：cucl2：对甲苯磺酸的摩尔比为0.1:0.1:0.01:0.2。
[0021]
所述的喹喔啉-2(1h)-酮类化合物具有如下结构通式：
[0022][0023]
r1为氢，甲氧基，卤原子，双卤原子，三氟甲基；r2为乙基，丁基，己基，烯丙基。所述的芳炔类化合物具有如下结构通式：
[0024][0025]
r3为氢，甲基，叔丁基，甲氧基，卤原子。
[0026]
(三)有益效果
[0027]
与现有技术相比，本发明提供了一种球磨法制备(z)-烯胺酮的方法，具备以下有益效果：
[0028]
本发明利用机械球磨的机械化学合成，实现了无溶剂的有机转化，避免了有害有机溶剂的使用，减少了对环境的污染，更加绿色环保；室温反应，无需外部加热，反应条件温和，操作简便；空气气氛，以空气中的分子氧为反应氧化剂，不需要额外添加氧化剂，降低反应潜在的风险，减小了后处理的难度，有利于提高产品的纯度；机械球磨技术大大缩短了反应时间，更加快捷方便。本发明制备方法更加符合绿色化学标准，具有良好的工业前景。
具体实施方式
[0029]
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0030]
实施例一：
[0031]
制备方法如下：
[0032][0033]
在2ml的pe球磨管中加入10个3.5mm不锈钢球磨球，n-甲基-喹喔啉-2(1h)-酮(0.1mmol)、芳基乙炔(0.1mmol)、cucl2(10mol％)和对甲苯磺酸(0.2mmol)，将盖拧紧后，把球磨管安装到混合式球磨机上，调整转速为3800rpm，反应21min，反应采用薄层色谱(tlc)和gcms监测，后处理采用柱层析法纯化粗品，得到产物。
[0034]
yellow solid,84％yield,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.84(s,1h),7.99(d,j＝7.2hz,2h),7.60-7.52(m,4h),7.44-7.42(m,1h),7.28-7.26(m,2h),6.87(s,1h),3.61(s,3h).
[0035]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ188.2,155.4,144.7,138.6,132.0,128.8,128.3,127.0,124.6,124.3,124.1,117.0,115.1,89.5,29.8.
[0036]
不同条件下制备(z)-烯胺酮类化合物见表1。
[0037]
表1不同条件下制备(z)-烯胺酮类化合物
[0038]
[0039][0040]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。


技术特征：
1.一种球磨法制备(z)-烯胺酮的方法，其特征在于，将喹喔啉-2(1h)-酮和芳基乙炔加入至球磨管中，以cucl2为催化剂，加入对甲苯磺酸，室温下空气气氛中球磨反应21-42min，可得到(z)-烯胺酮化合物；具体步骤如下：(1)将不锈钢材质的球磨球和喹喔啉-2(1h)-酮，芳基乙炔，cucl2和对甲苯磺酸加入2ml的球磨管中；(2)将所述步骤(1)中所得的球磨管安装到混合式球磨机上，经球磨后的粗产物；(3)将步骤(2)中所述的粗产物采用柱层析分离纯化，得到(z)-烯胺酮类目标产物；(4)所述步骤(1)的球磨球为3.5mm的不锈钢球，个数为10个，球磨管为2ml的pe塑料管；(5)所述步骤(2)中的球磨机转速为3300-3800rpm，在室温下反应21-42min。2.根据权利要求1所述的一种球磨法制备(z)-烯胺酮的方法，其特征在于，目标产物(z)-烯胺酮的结构为：通式结构中的r1为氢，甲氧基，卤原子，双卤原子，三氟甲基；r2为乙基，丁基，己基，烯丙基；r3为氢，甲基，甲氧基，叔丁基，卤原子。3.根据权利要求1所述的一种球磨法制备(z)-烯胺酮的方法，其特征在于，所述的喹喔啉-2(1h)-酮：芳基乙炔：cucl2：对甲苯磺酸的摩尔比为0.1:0.1:0.01:0.2。4.根据权利要求1所述的一种球磨法制备(z)-烯胺酮的方法，其特征在于，所述球磨反应的球磨球为3.5mm的不锈钢球，个数为10个，球磨管为2ml的pe塑料管。5.根据权利要求1所述的一种球磨法制备(z)-烯胺酮的方法，其特征在于，所述球磨反应中的球磨机为混合式球磨机，转速为3300-3800rpm，时间为21-42min。6.根据权利要求1所述的一种球磨法制备(z)-烯胺酮的方法，其特征在于：所述球磨反应的氧化剂为空气。

技术总结
本发明涉及Z)-烯胺酮制备技术领域，且公开了一种球磨法制备(Z)-烯胺酮的方法。该方法是以喹喔啉-2(1H)-酮，芳基乙炔为底物原料，以CuCl2作为催化剂，向体系中加入对甲苯磺酸，以空气中的分子氧为氧化剂，在室温下进行无溶剂的球磨法制备(Z)-烯胺酮，该方法包括以下步骤：(1)将喹喔啉-2(1H)-酮，芳基乙炔，球磨球，CuCl2，对甲苯磺酸均匀混合后加入2mL的球磨管中。(2)将所述步骤(1)中所得的球磨管安装到混合式球磨机上，经球磨后得到粗产物。(3)将步骤(2)中所述的粗产物用二氯溶解收集，采用柱层析分离纯化。收集产物溶液，减压浓缩干燥，得到目标产物。本发明为无溶剂固态反应，避免使用有机溶剂，绿色环保；无外加氧化剂，降低了反应风险，条件温和，减少反应副产物。减少反应副产物。


技术研发人员：刘伟利 袁冰芯 何雨 李恒 耿巍芝
受保护的技术使用者：新乡市润宇新材料科技有限公司
技术研发日：2023.05.11
技术公布日：2023/9/14