新型萘醌中间体及制备方法、手性萘化合物及制备方法与流程

1.本技术属于有机合成技术领域，尤其涉及一种新型萘醌中间体及其制备方法，以及一种手性萘化合物及其制备方法。


背景技术：

2.萘亚甲基醌化合物是一类基于萘环的高活性亚甲基醌中间体，在有机化学、药物化学和生物学中已受到广泛关注。根据羰基和亚甲基的位置，萘亚甲基醌可分为不同类型，但总的来说，常见的萘亚甲基醌主要是亚甲基和羰基处于邻位的邻萘亚甲基醌以及亚甲基和羰基处于对位的对萘亚甲基醌。而由于这些萘亚甲基醌的亚甲基和羰基往往只会同时出现在一个苯环之中，事实上，这些中间体通常可以被视为基于苯环的亚甲基醌的底物衍生物。因此，一般来说，适用于苯环亚甲基醌的反应也适用于它们，例如：不对称共轭加成、diels-alder反应和杂环加成，这些反应也得到了非常成熟的开发和研究。
3.但是，当亚甲基和羰基在两个不同的苯环中时，研究相对较少，并且很少有基于这些新型非常规的萘醌的反应。而利用它们实现不对称共轭加成反应更是具有极大的难度。


技术实现要素：

4.本技术的目的在于提供一种新型萘醌中间体及其制备方法，以及一种手性萘化合物及其制备方法，旨在一定程度上扩展萘醌中间体，提高其萘醌中间体在不对称加成反应中的应用。
5.为实现上述申请目的，本技术采用的技术方案如下：
6.第一方面，本技术提供一种新型萘醌中间体的制备方法，包括以下步骤：
7.采用手性磷酸催化剂对化合物a进行脱水处理，得到新型萘醌中间体；所述化合物a的结构通式为所述新型萘醌中间体的结构通式为其中，r
1'
，r
2'
分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，x为o或nr
3'
，r
3'
为氢、酰基中的一种。
8.本技术第一方面提供的新型萘醌中间体的制备方法，采用手性磷酸催化剂对化合物a进行脱水处理，在反应过程中手性磷酸催化剂作为布朗斯特酸使底物化合物a脱水，原位生成基于萘环的新型萘醌中间体，该新型萘醌中间体具有优异的亲电性能，可作为亲电试剂参与不对称有机催化反应。扩展了萘醌中间体，提高了萘醌中间体在不对称加成反应
中的应用。
9.第二方面，本技术提供一种上述方法制备的新型萘醌中间体，所述新型萘醌中间体的结构通式为其中，r
1'
，r
2'
分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，x为o或nr
3'
，r
3'
为氢、酰基中的一种。
10.本技术新型萘醌中间体通过以上方法制得，制得的新型萘醌中间体具有优异的亲电性能，可作为亲电试剂参与不对称有机催化反应。扩展了萘醌中间体，提高了萘醌中间体在不对称加成反应中的应用。
11.第三方面，本技术提供一种手性萘化合物的制备方法，包括以下步骤：
12.将化合物a、手性磷酸催化剂、亲核试剂溶解在第二有机溶剂中进行混合反应，原位生成新型萘醌中间体后亲核取代，得到手性萘化合物；所述化合物a的结构通式为所述手性萘化合物的结构通式为其中，r
1'
，r
2'
分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，x为o或nr
3'
，r
3'
为氢、酰基中的一种，r
4'
为亲核基团。
13.本技术手性萘化合物的制备方法，化合物a、手性磷酸催化剂、亲核试剂溶解在有机溶剂中后进行混合反应，在混合反应过程中，首先手性磷酸催化剂作为布朗斯特酸使底物化合物a脱水原位生成基于萘环的新型萘醌中间体，该中间体具有强亲电性能，能量较大，难以稳定存在，容易被亲核试剂进攻，反应体系中亲核试剂进攻新型萘醌中间体，此时手性磷酸催化剂作为路易斯碱协助增强亲核试剂的亲核性，同时由于两侧大位阻基团的存在，使亲核试剂的进攻方向受限，从而控制产物的立体选择性，新型萘醌中间体被亲核取代后得到手性萘化合物。本技术利用原位生成的基于萘环的新型萘醌中间体亲电试剂与亲核试剂一步合成手性萘化合物，具有重要的应用价值。并且，该反应经历了亚甲基醌的反应机理，对于后续同类型的反应具有重要的指导意义。
14.第四方面，本技术提供一种上述方法制备的手性萘化合物，手性萘化合物的结构通式为其中，r
1'
，r
2'
分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，x为o或nr
3'
，r
3'
为氢、酰基中的一种，r
4'
为亲核基团。
15.本技术手性萘化合物通过以上方法制得，利用原位生成的基于萘环的新型萘醌中间体亲电试剂与亲核试剂一步合成手性萘化合物，具有重要的应用价值。并且，亚甲基醌的反应机理对于后续同类型的反应具有重要的指导意义。
具体实施方式
16.为了使本技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本技术，并不用于限定本技术。
17.本技术中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，a和/或b，可以表示：单独存在a，同时存在a和b，单独存在b的情况。其中a，b可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
18.本技术中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a，b或c中的至少一项(个)”，或，“a，b和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a，b，c，a-b(即a和b)，a-c，b-c，或a-b-c，其中a，b，c分别可以是单个，也可以是多个。
19.应理解，在本技术的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本技术实施例的实施过程构成任何限定。
20.在本技术实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本技术。在本技术实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
21.本技术说明书实施例中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本技术说明书实施例相关组分的含量按比例放大或缩小均在本技术说明书实施例公开的范围之内。具体地，本技术说明书实施例中的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
22.术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本技术实施例范围的情况下，第一xx也可以被称为第二xx，类似地，第二xx也可以被称为第一xx。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
23.由于反应活性及立体化学控制方面的诸多限制，基于手性布朗斯特酸催化，实现萘亚甲基醌或氮醌的对映选择性反应存在较大的困难，具体表现在以下几个方面：
24.第一，常见的亚甲基醌中间体通常局限于苯基化合物，即使是基于萘环的亚甲基醌，亚甲基与羰基往往也处于同一个苯环内，分散于两个苯环的亚甲基醌十分罕见；
25.第二，与亚甲基醌的反应不同，亚甲基氮醌涉及的反应所需要的条件往往更加苛刻，因此寻找一个可以实现亚甲基氮醌高对应选择性的反应的催化体系也非常困难；
26.第三，对于催化剂类型的选择，为使得反应具有很好的对映选择性，筛选合适的手性磷酸催化剂实现该反应的高对映选择性的控制具有很大挑战；
27.第四，对于该新型亚甲基醌中间体，由于反应为距离较远的1,6-加成反应因此实现该反应的高对映选择性的控制具有很大挑战；
28.第五，当使用吲哚或咔唑作为亲核试剂时，反应同时会出现其他位点亲核进攻之后的副产物，因此，通过对反应条件的优化实现反应的优异的化学选择性同样具有很大的挑战；
29.第六，对于反应机理的研究和理解，证明反应过程中确实生成了萘醌的中间体也
是必要的。
30.基于以上考虑，为了解决上述问题，经过深入研究，提供一种新型萘醌中间体及其制备方法，以及一种手性萘化合物及其制备方法。旨在扩展萘醌中间体，提高萘醌中间体在不对称加成反应中的应用。
31.第一方面，本技术实施例提供一种新型萘醌中间体的制备方法，包括以下步骤：
32.s10.采用手性磷酸催化剂对化合物a进行脱水处理，得到新型萘醌中间体；化合物a的结构通式为新型萘醌中间体的结构通式为其中，r
1'
，r
2'
分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，x为o或nr
3'
，r
3'
为氢、酰基中的一种。
33.本技术实施例第一方面提供的新型萘醌中间体的制备方法，采用手性磷酸催化剂对化合物a进行脱水处理，在反应过程中手性磷酸催化剂作为布朗斯特酸使底物化合物a脱水，原位生成基于萘环的新型萘醌中间体，该新型萘醌中间体具有优异的亲电性能，可作为亲电试剂参与不对称有机催化反应。扩展了萘醌中间体，提高了萘醌中间体在不对称加成反应中的应用。
34.在一些可能的实现方式中，化合物a选自式1的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚、式2的(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇中的至少一种；其中，r1、r2、r8、r9分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，r7选自酰基中的一种。在一些具体实施例中，r1为氢、烷基、醚中的一种，更具体地，烷基取代基包括但不限于甲基，醚包括但不限于甲醚基，r2为氢，烷基和醚中的一种，烷基取代基包括但不限于甲基，醚包括但不限于甲醚基、甲基硫醚基。r7为酰基中的一种，更具体地，酰基取代基为1-金刚烷基酰基，r8为氢、烷基、醚中的一种，更具体地，烷基取代基包括但不限于甲基，醚包括但不限于甲醚基，r9为氢，烷基和醚中的一种，烷基取代基包括但不限于甲基，醚包括但不限于甲醚基、甲基硫醚基。
35.在一些具体实施例中，当化合物a选自式1的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚时，其在
手性磷酸催化剂的催化作用下脱水原位生成8-亚甲基萘-2-酮当化合物a选自式2的(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇时，其在手性磷酸催化剂的催化作用下脱水原位生成8-亚甲基萘-2-亚胺
36.在一些可能的实现方式中，手性磷酸催化剂选自手性磷酸催化剂的联萘骨架的3号位和3'号位的取代基为2,4,6-三环戊基苯基；该手性磷酸催化剂可作为布朗斯特酸使底物化合物a脱水，原位生成基于萘环的新型萘醌中间体。并且，采用3,3’的取代基为2,4,6-三环戊基苯基的手性磷酸催化剂，在后续不对称加成反应中可以很好的对映选择性得到预期产物。
37.在一些可能的实现方式中，手性磷酸催化剂的用量为化合物a摩尔用量的5～10mol％；在这种情况下，手性磷酸催化剂的用量可高效催化化合物a脱水，原位生成基于萘环的新型萘醌中间体。
38.在一些具体实施例中，当化合物a选自式1的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚时，手性磷酸催化剂的用量为5～8mol％。手性磷酸催化剂的该用量充分确保了对8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚的催化脱水效果。示例性的，手性磷酸催化剂的用量可以是5～6mol％、6～7mol％、7～8mol％等。若手性磷酸催化剂的用量过少会导致ee值(对映体过量,enantiomeric excess)与产率降低；若手性磷酸催化剂的用量过多对于产物对映选择性和产率的提高没有帮助。
39.在一些具体实施例中，当化合物a选自式2的(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇时，手性磷酸催化剂的用量为8～10mol％。由于氨基萘具有一定的碱性，会使手性磷酸催化剂的活性降低，因而提高手性磷酸催化剂的用量有利于充分确保了对(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇的催化脱水效果。若手性磷酸催化剂的用量过少会导致ee值(对映体过量,enantiomeric excess)与产率降低；若手性磷酸催化剂的用量过多对于产物对映选择性和产率的提高没有帮助。
40.在一些可能的实现方式中，脱水处理的步骤包括：将化合物a、手性磷酸催化剂、分子筛溶解分散在第一有机溶剂中后，在温度为0～25℃的条件下进行混合处理，使化合物a
脱去一分子水，得到新型萘醌中间体。在该条件下，能够充分确保手性磷酸催化剂作为布朗斯特酸使底物化合物a脱水，原位生成基于萘环的新型萘醌中间体。其中，添加分子筛的目的是吸收反应中既存的或新产生的水分子，提高或确保反应效率和产率。
41.在一些可能的实现方式中，分子筛选自分子筛；分子筛的孔径为能吸附小于该孔径的任何分子，尤其适用于变压吸附分离及水和二氧化碳的共吸附，基于分子筛的工业应用特点，分子筛选择吸附性高、吸附速度快、特别适用于变压吸附。
42.在一些可能的实现方式中，混合处理体系中，分子筛的浓度为80～120mg/mmol。该浓度的分子筛可充分确保吸收反应中既存的或新产生的水分子，提高反应效率和产率。示例性说明，分子筛的浓度为100mg/mmol时，表示1mmol规格的反应中，需要加入100mg分子筛。具体地，分子筛的浓度可以是80～90mg/mmol、90～100mg/mmol、100～110mg/mmol、110～120mg/mmol等。
43.在一些可能的实现方式中，第一有机溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯中的一种；这些有机溶剂为不与反应物发生化学的有机溶剂，且对手性磷酸催化剂和化合物a等组分均有较高的溶解性，为催化脱水反应提供了合适的溶剂环境。
44.在一些可能的实现方式中，混合处理体系中，化合物a的浓度为0.050～0.1mol/l，该浓度的化合物a有利于反应效率和产率。具体地，化合物a的浓度可以是0.05～0.06mol/l、0.06～0.07mol/l、0.07～0.08mol/l、0.08～0.09mol/l、0.09～0.1mol/l等。
45.第二方面，本技术实施例提供一种上述方法制备的新型萘醌中间体，该新型萘醌中间体的结构通式为其中，r
1'
，r
2'
分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，x为o或nr
3'
，r
3'
为氢、酰基中的一种。
46.本技术实施例新型萘醌中间体通过以上方法制得，制得的新型萘醌中间体具有优异的亲电性能，可作为亲电试剂参与不对称有机催化反应。扩展了萘醌中间体，提高了萘醌中间体在不对称加成反应中的应用。
47.第三方面，本技术实施例提供一种手性萘化合物的制备方法，包括以下步骤：
48.s20.将化合物a、手性磷酸催化剂、亲核试剂溶解在第二有机溶剂中进行混合反应，原位生成新型萘醌中间体后亲核取代，得到手性萘化合物；化合物a的结构通式为手性萘化合物的结构通式为其中，r
1'
，r
2'
分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，x为o或nr
3'
，r
3'
为氢、酰基中的一种，r
4'
为亲核基团。
49.本技术实施例手性萘化合物的制备方法，化合物a、手性磷酸催化剂、亲核试剂溶解在有机溶剂中后进行混合反应，在混合反应过程中，首先手性磷酸催化剂作为布朗斯特酸使底物化合物a脱水原位生成基于萘环的新型萘醌中间体，该中间体具有强亲电性能，能
量较大，难以稳定存在，容易被亲核试剂进攻，反应体系中亲核试剂进攻新型萘醌中间体，此时手性磷酸催化剂作为路易斯碱协助增强亲核试剂的亲核性，同时由于两侧大位阻基团的存在，使亲核试剂的进攻方向受限，从而控制产物的立体选择性，新型萘醌中间体被亲核取代后得到手性萘化合物。本技术利用原位生成的基于萘环的新型萘醌中间体亲电试剂与亲核试剂一步合成手性萘化合物，具有重要的应用价值。并且，该反应经历了亚甲基醌的反应机理，对于后续同类型的反应具有重要的指导意义。
50.在一些可能的实现方式中，化合物a选自在一些可能的实现方式中，化合物a选自中的至少一种；其中，r1、r2、r8、r9分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，r7选自酰基中的一种。具体地，式1结构中，r1为氢、烷基、醚中的一种，更具体地，烷基取代基包括但不限于甲基，醚包括但不限于甲醚基，r2为氢，烷基和醚中的一种，烷基取代基包括但不限于甲基，醚包括但不限于甲醚基、甲基硫醚基。式2结构中，r7为酰基中的一种，更具体地，酰基取代基为1-金刚烷基酰基，r8为氢、烷基、醚中的一种，更具体地，烷基取代基包括但不限于甲基，醚包括但不限于甲醚基，r9为氢，烷基和醚中的一种，烷基取代基包括但不限于甲基，醚包括但不限于甲醚基、甲基硫醚基。
51.在一些可能的实现方式中，亲核试剂包括吲哚类、咔唑类中的至少一种。本技术实施例原位生成的基于萘环的新型萘醌中间体由于能量较高，难以稳定存在，因此使用吲哚或咔唑等亲核试剂捕获该高能中间体，得到能量较低可以稳定存在的手性萘化合物产物。并且，吲哚和咔唑立体选择性氮烷基化的方法相对来说还比较少，该方法扩充了立体选择性氮烷基化的案例。
52.在一些可能的实现方式中，亲核试剂包括中的至少一种；其中，r3、r4分别独立地选自烷基、芳基中的一种，r5、r6分别独立地选自烷基、芳基、卤素、醚中的一种。具体地，吲哚的式3结构中，r3为烷基，芳基中的一种，更具体地，烷基包括但不限于甲基、乙基，芳基包括但不限于苯基。r4为烷基，芳基中的一种，更具体地，烷基包括但不限于甲基、乙基，芳基包括但不限于苯基。r5为卤素、烷基、芳基中的一种，更具体地，卤素包括但不限于氟、氯、溴，烷基包括但不限于甲基、乙基，芳基包括但不限于苯基。咔唑的式4结构中，r6为卤素、烷基、芳基中的一种，更具体地，卤素包括但不限于氟、氯、溴，烷基包括但不限于甲基、乙基，芳基包括但不限于苯基。
53.在一些可能的实现方式中，手性磷酸催化剂选自手性磷酸催化剂的联萘骨架的3号位和3'号位的取代基为2,4,6-三环戊基苯基。本技术实施例中，由于有机催化的对映选择性的对吲哚非活化的sp3氮氢键的官能团化反应过程中存在的上述技术难点可知，催化剂的选择对整个反应的起着重要重用。采用3,3’的取代基为2,4,6-三环戊基苯基的手性磷酸催化剂，可以很好的对映选择性得到预期产物。
54.在一些可能的实现方式中，手性磷酸催化剂的用量为化合物a摩尔用量的5～10mol％。在这种情况下，手性磷酸催化剂的用量可高效催化化合物a脱水原位生成基于萘环的新型萘醌中间体，并增强亲核试剂的亲核性，进攻新型萘醌中间体亲电试剂，控制产物的立体选择性，得到手性萘化合物。
55.在一些可能的实现方式中，混合反应的温度条件为0～25℃。在该条件下，能够充分确保手性萘化合物的生成效率和产率。
56.在一些可能的实现方式中，混合反应系统中还添加有浓度为80～120mg/mmol的分子筛。添加分子筛的目的是吸收反应中既存的或新产生的水分子，提高或确保反应效率和产率。在一些具体的实现方式中，分子筛选自分子筛。在一些具体的实现方式中，混合处理体系中，分子筛的浓度为80～120mg/mmol。
57.在一些可能的实现方式中，第二有机溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯中的一种。这些有机溶剂为不与反应物发生化学的有机溶剂，且对手性磷酸催化剂、化合物a、亲核试剂等组分均有较高的溶解性，为混合反应提供了合适的溶剂环境。在一些可能的实现方式中，混合处理体系中，化合物a的浓度为0.050～0.1mol/l，该浓度的化合物a有利于反应效率和产率。
58.在一些可能的实现方式中，手性萘化合物包括在一些可能的实现方式中，手性萘化合物包括
59.中的至少一种。
60.在一些具体实施例中，将8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚(式1)，2,3-二取代吲哚(式3)，手性磷酸催化剂，分子筛溶解于有机溶剂，在0℃搅拌条件下进行吲哚非活化的sp3氮氢键的不对称官能团化反应，8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚原位生成8-亚甲基萘-2-酮，并与吲哚得到式6所示的手性8-((1h-吲哚-1-基)(芳基)甲基)萘-2-酚。反应式如下所示：
[0061][0062]
在一些具体实施例中，将8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚(式1)，咔唑(式4)，手性磷酸催化剂，分子筛溶解于有机溶剂，在25℃室温搅拌条件下进行咔唑非活化的sp3氮氢键的不对称官能团化反应，8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚原位生成8-亚甲基萘-2-酮，并与咔唑得到式7所示的手性8-((9h-咔唑-1-基)(芳基)甲基)萘-2-酚。反应式如下所示：
[0063][0064]
在一些具体实施例中，当化合物a选自式1的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚时，手性磷酸催化剂的用量为5～8mol％。若手性磷酸催化剂的用量过少会导致ee值(对映体过量,enantiomeric excess)与产率降低；若手性磷酸催化剂的用量过多对于产物对映选择性和产率的提高没有帮助。
[0065]
在一些具体实施例中，将(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇(式2)，2,3-二取代吲哚(式3)，手性磷酸催化剂，分子筛溶解于有机溶剂，在25℃室温搅拌条件下进行吲哚非活化的sp3氮氢键的不对称官能团化反应，(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇原位生成8-亚甲基萘-2-亚胺，并与吲哚得到8所示的手性8-((1h-吲哚-1-基)(芳基)甲基)萘-2-胺。反应式如下所示：
[0066][0067]
在一些具体实施例中，将(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇(式2)，咔唑(式4)，手性磷酸催化剂，分子筛溶解于有机溶剂，在25℃室温搅拌条件下进行咔唑非活化的sp3氮氢
键的不对称官能团化反应，(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇原位生成8-亚甲基萘-2-亚胺，并与咔唑得到式9所示的手性8-((9h-咔唑-1-基)(芳基)甲基)萘-2-胺。反应式如下所示：
[0068][0069]
在一些具体实施例中，当化合物a选自式2的(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇时，手性磷酸催化剂的用量为8～10mol％。由于氨基萘具有一定的碱性，会使手性磷酸催化剂的活性降低，因而提高手性磷酸催化剂的用量有利于充分确保了对(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇的催化脱水效果。若手性磷酸催化剂的用量过少会导致ee值(对映体过量,enantiomeric excess)与产率降低；若手性磷酸催化剂的用量过多对于产物对映选择性和产率的提高没有帮助。
[0070]
在一些具体实施例中，手性萘化合物包括在一些具体实施例中，手性萘化合物包括
中的至少一种。
[0071]
第四方面，本技术实施例提供一种上述方法制备的手性萘化合物，手性萘化合物的结构通式为其中，r
1'
，r
2'
分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，x为o或nr
3'
，r
3'
为氢、酰基中的一种，r
4'
为亲核基团。
[0072]
本技术实施例手性萘化合物通过以上实施例方法制得，利用原位生成的基于萘环的新型萘醌中间体亲电试剂与亲核试剂一步合成手性萘化合物，具有重要的应用价值。并且，亚甲基醌的反应机理对于后续同类型的反应具有重要的指导意义。
[0073]
为使本技术上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本技术实施例手性萘化合物及其制备方法的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
[0074]
实施例1
[0075]
一种手性萘化合物采用r1为氢，r2为甲氧基的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r3为甲基，r4为甲基，r5为氢的2，3-二取代吲哚作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0076]
将8-(羟基(对甲氧基苯基)甲基)萘-2-酚(84.0mg,0.30mmol)，2,3-二甲基吲哚(65.3mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)，0℃下反应72小时，将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析，得到固体产物106.1mg，计算产率为87％，测得ee值为98％。其反应方程式如下：
[0077][0078]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0079]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:-23.0(c＝1.0,ch2cl2)。
[0080]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelad柱；10％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:11.7min(major),15.8min(minor)。计算结果为98％ee。
[0081]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0082]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝9.2hz,2h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.25(s,1h),7.14(d,j＝7.6hz,1h),7.00-6.93(m,5h),6.88-6.82(m,2h),6.76-6.71(m,3h),5.47(s,1h),3.68(s,3h),2.22(s,3h),2.03(s,3h)ppm.
[0083]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ159.0,154.1,136.8,134.2,133.6,132.8,131.8,130.9,130.0,129.2,129.1,128.5,127.2,123.2,120.8,118.8,118.0,117.7,114.1,110.8,108.0,106.1,60.1,55.3,11.7,9.1ppm.
[0084]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
28h25
nnao
2+
[m+na]
+
:430.1778,found:430.1783.
[0085]
从该结果中可以看出其理论质量是430.1778，而实际质谱中找到峰的观测值是430.1783；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0086]
实施例2
[0087]
一种手性萘化合物r2为甲氧基的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r3为甲基，r4为甲基，r5为5-甲基的2，3-二取代吲哚作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0088]
将8-(羟基(对甲氧基苯基)甲基)萘-2-酚(84.0mg,0.30mmol)，2,3,5-三甲基吲哚(71.6mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。0℃下反应72小时，将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体
产物119.5mg，计算产率为95％，测得ee值为95％。其反应方程式如下：
[0089][0090]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0091]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:-27.0(c＝1.0,ch2cl2)。
[0092]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelic柱；5％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:4.9min(major),7.1min(minor)。计算结果为95％ee。
[0093]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0094]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(t,j＝9.6hz,2h),7.23(d,j＝21.2hz,2h),7.13(t,j＝7.6hz,1h),6.94(t,j＝8.0hz,4h),6.86(d,j＝7.2hz,1h),6.74(d,j＝8.0hz,2h),6.65(d,j＝8.0hz,1h),6.55(d,j＝8.0hz,1h),5.44(s,1h),3.68(s,3h),2.36(s,3h),2.20(s,3h),2.03(s,3h)ppm.
[0095]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ158.9,154.0,135.2,134.3,133.6,132.8,131.9,130.9,130.0,129.4,129.1,128.4,127.9,127.2,123.2,122.2,117.8,117.7,114.0,110.6,107.4,106.1,60.0,55.3,21.5,11.6,9.1ppm.
[0096]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
29h26
no
2-[m-h]-:420.1969,found:420.1966.
[0097]
从该结果中可以看出其理论质量是420.1969，而实际质谱中找到峰的观测值是420.1966；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0098]
实施例3
[0099]
一种手性萘化合物采用r1为氢，r2为甲氧基的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r3为甲基，r4为甲基，r5为5-溴的2，3-二取代吲哚作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0100]
将8-(羟基(对甲氧基苯基)甲基)萘-2-酚(84.0mg,0.30mmol)，2,3-二甲基-5-溴吲哚(100.8mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。0℃下反应72小时，将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物137.2mg，计算产率为94％，测得ee值为96％。其反应方程式如下：
[0101][0102]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0103]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:+10.2(c＝1.0,ch2cl2)。
[0104]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelic柱；5％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:5.4min(major),8.4min(minor)。计算结果为96％ee。
[0105]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0106]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.77-7.72(m,2h),7.58(d,j＝1.6hz,1h),7.22-7.14(m,2h),7.03(dd,j1＝9.2hz,j2＝2.4hz,1h),6.93-6.86(m,4h),6.82-6.76(m,3h),6.46(d,j＝8.8hz,1h),5.39(s,1h),3.72(s,3h),2.18(s,3h),2.08(s,3h)ppm.
[0107]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ159.1,154.1,135.5,134.9,133.8,132.7,131.3,131.0(2c),130.0,129.1,128.7,127.1,123.4,123.2,120.6,117.8,114.2,112.4,112.2,107.7,105.9,60.2,55.3,11.6,9.0ppm.
[0108]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
28h23
brno
2-[m-h]-:484.0918,found:484.0917.
[0109]
从该结果中可以看出其理论质量是484.0918，而实际质谱中找到峰的观测值是484.0917；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0110]
实施例4
[0111]
一种手性萘化合物采用r1为氢，r2为甲氧基的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r3为甲基，r4为甲基，r5为5-氯的2，3-二取代吲哚作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0112]
将8-(羟基(对甲氧基苯基)甲基)萘-2-酚(84.0mg,0.30mmol)，2,3-二甲基-5-氯吲哚(80.8mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。0℃下反应72小时，将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物130.7mg，计算产率为99％，测得ee值为98％。其反应方程式如下：
[0113][0114]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0115]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:+10.0(c＝1.0,ch2cl2)。
[0116]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelic柱；5％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:5.4min(major),8.1min(minor)。计算结果为98％ee。
[0117]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0118]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(t,j＝9.2hz,2h),7.41(d,j＝1.6hz,1h),7.20(s,1h),7.15(t,j＝7.6hz,1h),7.01(dd,j1＝8.8hz,j2＝2.0hz,1h),6.95-6.90(m,3h),6.82(d,j＝7.2hz,1h),6.76-6.73(m,3h),6.50(d,j＝8.8hz,1h),5.63(s,1h),3.70(s,3h),2.17(s,3h),2.07(s,3h)ppm.
[0119]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ159.1,154.1,135.2,135.1,133.8,132.7,131.4,131.0,130.4,130.0,129.1,128.7,127.1,124.5,123.2,120.8,117.8,117.5,114.1,111.9,107.7,106.0,60.2,55.3,11.6,9.0ppm.
[0120]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
28h23
clno
2-[m-h]-:440.1423,found:440.1414.
[0121]
从该结果中可以看出其理论质量是440.1423，而实际质谱中找到峰的观测值是440.1414；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0122]
实施例5
[0123]
一种手性萘化合物采用r1为氢，r2为甲氧基的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r3为苯基，r4为甲基，r5为氢的2，3-二取代吲哚作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0124]
将8-(羟基(对甲氧基苯基)甲基)萘-2-酚(84.0mg,0.30mmol)，2-苯基-3-甲基吲哚(93.3mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。0℃下反应72小时，将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物130.7mg，计算产率为75％，测得ee值为99％。其反应方程式如下：
[0125][0126]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0127]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:+195.4(c＝1.0,ch2cl2)。
[0128]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelic柱；5％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:4.8min(major),5.9min(minor)。计算结果为99％ee。
[0129]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0130]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71-7.69(m,2h),7.58(d,j＝7.6hz,1h),7.29(d,j＝7.2hz,1h),7.24-7.14(m,6h),7.06-7.02(m,2h),6.95-6.87(m,2h),6.82(t,j＝9.2hz,3h),6.63(d,j＝8.8hz,3h),5.07(s,1h),3.65(s,3h),2.28(s,3h)ppm.
[0131]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ158.6,153.8,138.7,136.7,134.4,132.5,132.4,132.1,130.7(2c),129.9,129.5,129.1,128.4,128.3,128.1,127.3,123.2,121.7,119.2,118.8,117.5,113.8,113.0,109.6,106.3,60.6,55.3,9.7ppm.
[0132]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
33h26
no
2-[m-h]-:468.1969,found:468.1961.
[0133]
从该结果中可以看出其理论质量是468.1969，而实际质谱中找到峰的观测值是468.1961；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0134]
实施例6
[0135]
一种手性萘化合物采用r1为氢，r2为甲氧基的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r3为苯基，r4为甲基，r5为氯的2，3-二取代吲哚作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0136]
将8-(羟基(对甲氧基苯基)甲基)萘-2-酚(84.0mg,0.30mmol)，2-苯基-3-甲基-5-氯吲哚(108.8mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。0℃下反应72小时，将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物119.2mg，计算产率为79％，测得ee值为99％。其反应方程式如下：
[0137][0138]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0139]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:+139.4(c＝1.0,ch2cl2)。
[0140]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelic柱；5％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:4.8min(major),5.9min(minor)。计算结果为99％ee。
[0141]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0142]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.4hz,2h),7.53(d,j＝2.0hz,1h),7.26-7.14(m,7h),7.00(s,1h),6.96(dd,j1＝8.8hz,j2＝2.0hz,1h),6.82(dd,j1＝8.8hz,j2＝2.0hz,3h),6.69-6.63(m,4h),5.21(s,1h),3.66(s,3h),2.22(s,3h)ppm.
[0143]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ158.7,153.9,140.1,135.1,134.1,132.4,131.9,131.8,130.8,130.7,130.6,129.8,129.1,128.54,128.50,128.4,127.1,124.9,123.1,121.9,118.3,117.6,113.93,113.88,109.3,106.2,60.8,55.3,9.6ppm.
[0144]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
33h25
clno
2-[m-h]-:502.1579,found:502.1570.
[0145]
从该结果中可以看出其理论质量是502.1579，而实际质谱中找到峰的观测值是502.1570；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0146]
实施例7
[0147]
一种手性萘化合物采用r1为氢，r2为甲氧基的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r3为苯基，r4为苯基，r5为氢的2，3-二取代吲哚作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0148]
将8-(羟基(对甲氧基苯基)甲基)萘-2-酚(84.0mg,0.30mmol)，2，3-二苯基吲哚(121.2mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。0℃下反应72小时，将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物118.8mg，计算产率为74％，测得ee值为99％。其反应方程式如下：
[0149][0150]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0151]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:+191.8(c＝1.0,ch2cl2)。
[0152]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelic柱；5％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:4.8min(major),5.9min(minor)。计算结果为99％ee。
[0153]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0154]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.71(d,j＝8.8hz,2h),7.36(d,j＝7.2hz,1h),7.30(d,j＝7.6hz,2h),7.25-7.03(m,11h),6.95-6.91(m,5h),6.69(d,j＝8.8hz,2h),6.63(d,j＝2.0hz,1h),5.01(s,1h),3.66(s,3h)ppm.
[0155]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ158.8,153.8,138.7,136.9,135.2,134.1,132.4,132.3,131.8,131.3,130.8,130.1,130.0,129.1,128.5,128.4,128.3,128.2,128.1,127.4,125.7,123.2,122.1,120.1,119.7,117.6,116.2,113.9,113.4,106.2,60.7,55.3ppm.
[0156]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
38h28
no
2-[m-h]-:530.2126,found:530.2131.
[0157]
从该结果中可以看出其理论质量是530.2126，而实际质谱中找到峰的观测值是530.2131；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0158]
实施例8
[0159]
一种手性萘化合物采用r1为氢，r2为甲氧基的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r3为苯基，r4为苯基，r5为5-甲氧基的2，3-二取代吲哚作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0160]
将8-(羟基(对甲氧基苯基)甲基)萘-2-酚(84.0mg,0.30mmol)，2，3-二苯基吲哚(134.7mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。0℃下反应72小时，将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物126.5mg，计算产率为75％，测得ee值为99％。其反应方程式如下：
[0161][0162]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0163]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:+328.8(c＝1.0,ch2cl2)。
[0164]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelic柱；5％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:6.4min(major),14.9min(minor)。计算结果为99％ee。
[0165]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0166]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.73-7.71(m,2h),7.35(d,j＝7.2hz,1h),7.31-7.13(m,9h),7.09-7.07(m,4h),6.97(dd,j1＝9.2hz,j2＝2.4hz,1h),6.89(d,j＝8.0hz,2h),6.78(d,j＝8.8hz,1h),6.70(d,j＝8.8hz,2h),6.64(d,j＝2.0hz,1h),6.58(dd,j1＝8.8hz,j2＝2.4hz,1h),5.19(s,1h),3.74(s,3h),3.69(s,3h)ppm.
[0167]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ158.8,154.3,153.9,139.4,135.4,134.2,132.4,132.3,132.2,131.8,131.2,130.8,130.0,129.9,129.1,128.50,128.48,128.4,128.33,128.26,127.3,125.6,123.2,117.6,115.9,114.2,113.9,112.1,106.2,101.3,60.7,55.8,55.3ppm.
[0168]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
39h30
no
3-[m-h]-:560.2231,found:560.2230.
[0169]
从该结果中可以看出其理论质量是560.2231，而实际质谱中找到峰的观测值是560.2230；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0170]
实施例9
[0171]
一种手性萘化合物采用r1为氢，r2为甲氧基的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r3为甲基，r4为乙基，r5为5-溴的2，3-二取代吲哚作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，，其制备步骤包括：
[0172]
将8-(羟基(对甲氧基苯基)甲基)萘-2-酚(84.0mg,0.30mmol)，2-乙基-3-甲基-5-溴吲哚(107.1mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。0℃下反应72小时，将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物102.0mg，计算产率为68％，测得ee值为99％。其反应方程式如下：
[0173][0174]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0175]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:+76.6(c＝1.0,ch2cl2)。
[0176]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelic柱；5％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:4.9min(major),6.3min(minor)。计算结果为99％ee。
[0177]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0178]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝8.8hz,1h),7.71(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝2.0hz,1h),7.22(s,1h),7.13(t,j＝7.6hz,1h),7.03(dd,j1＝8.8hz,j2＝2.0hz,1h),6.98-6.83(m,5h),6.73(d,j＝8.4hz,2h),6.42(d,j＝8.8hz,1h),5.43(s,1h),3.70(s,3h),2.73-2.56(s,2h),2.21(s,3h),0.92(t,j＝7.2hz,3h)ppm.
[0179]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ159.1,154.0,140.7,135.4,133.8,132.5,131.4,131.2,131.0,130.1,129.1,128.5,126.6,123.4,123.3,120.6,117.7,113.2,112.2,107.1,106.1,59.8,55.3,18.6,14.3,14.2,8.8ppm.
[0180]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
29h25
brno
2-[m-h]-:498.1074,found:498.1066.
[0181]
从该结果中可以看出其理论质量是498.1074，而实际质谱中找到峰的观测值是498.1066；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0182]
实施例10
[0183]
一种手性萘化合物采用r1为氢，r2为氢的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r6为氢的咔唑作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0184]
将8-(羟基(苯基)甲基)萘-2-酚(75.0mg,0.30mmol)，咔唑(75.2mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。室温下反应24小时。将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物108.4mg，计算产率为90％，测得ee值为93％。其反应方程式如下：
[0185][0186]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0187]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:-134.0(c＝1.0,ch2cl2)。
[0188]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelad柱；10％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:13.1min(major),14.4min(minor)。计算结果为93％ee。
[0189]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0190]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05-8.03(m,2h),7.72(t,j＝7.6hz,2h),7.54(s,1h),7.25-7.21(m,3h),7.19-7.09(m,8h),6.99-6.93(m,3h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),5.14(s,1h)ppm.
[0191]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ154.1,141.0,139.1,133.3,133.2,131.1,129.1,129.0,128.9,128.6,128.1,127.7,125.9,123.5,123.1,120.3,119.4,117.9,110.5,105.6,60.5ppm.
[0192]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
29h20
no-[m-h]-:398.1550,found:398.1544.
[0193]
从该结果中可以看出其理论质量是398.1550，而实际质谱中找到峰的观测值是398.1544；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0194]
实施例11
[0195]
一种手性萘化合物采用r1为氢，r2为3-甲基的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r6为氢的咔唑作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0196]
将8-(羟基(3-甲基苯基)甲基)萘-2-酚(79.2mg,0.30mmol)，咔唑(75.2mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。室温下反应3小时。将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物103.0mg，计算产率为83％，测得ee值为93％。其反应方程式如下：
[0197][0198]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0199]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:-137.8(c＝1.0,ch2cl2)。
[0200]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelad柱；20％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:5.8min(major),6.5min(minor)。计算结果为93％ee。
[0201]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0202]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05-8.03(m,2h),7.72(t,j＝7.6hz,2h),7.50(s,1h),7.19-7.07(m,8h),7.03-6.92(m,5h),6.86(d,j＝2.4hz,1h),5.05(s,1h),2.20(s,3h)ppm.
[0203]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ154.2,141.0,139.1,138.6,133.4,133.2,131.0,129.3,129.1,128.94,128.90,128.8,127.7,125.9,125.7,123.5,123.0,120.2,119.3,117.9,110.6,105.5,60.6,21.6ppm.
[0204]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
30h22
no-[m-h]-:412.1707,found:412.1696.
[0205]
从该结果中可以看出其理论质量是412.1707，而实际质谱中找到峰的观测值是412.1696；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0206]
实施例12
[0207]
一种手性萘化合物采用r1为氢，r2为3-甲氧基的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r6为氢的咔唑作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0208]
将8-(羟基(3-甲氧基苯基)甲基)萘-2-酚(84.0mg,0.30mmol)，咔唑(75.2mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。室温下反应3小时。将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物84.8mg，计算产率为66％，测得ee值为94％。其反应方程式如下：
[0209]
hexanes；1.0ml/min；保留时间:5.4min(major),7.1min(minor)。计算结果为94％ee。
[0225]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0226]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝8.0hz,2h),7.82(s,1h),7.75(t,j＝9.6hz,2h),7.31-7.27(m,1h),7.24-7.19(m,2h),7.17-7.14(m,4h),6.99-6.91(m,3h),6.86(d,j＝2.4hz,1h),6.79(t,j＝7.2hz,1h),4.95(s,1h),3.62(s,3h)ppm.
[0227]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ157.2,153.8,141.0,133.2,133.0,130.8,129.3,129.2,129.1,128.7,127.5,127.1,125.6,123.3,122.9,120.7,120.0,119.0,117.6,110.8,110.3,105.6,55.6,55.2ppm.
[0228]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
30h22
no
2-[m-h]-:428.1656,found:428.1653.
[0229]
从该结果中可以看出其理论质量是428.1656，而实际质谱中找到峰的观测值是428.1653；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0230]
实施例14
[0231]
一种手性萘化合物采用r1为氢，r2为4-甲氧基的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r6为氢的咔唑作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0232]
将8-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)萘-2-酚(84.0mg,0.30mmol)，咔唑(75.2mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。室温下反应2小时。将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物132.1mg，计算产率为99％，测得ee值为97％。其反应方程式如下：
[0233][0234]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0235]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:-73.8(c＝1.0,ch2cl2)。
[0236]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelad柱；20％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:9.4min(major),21.1min(minor)。计算结果为97％ee。
[0237]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0238]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(d,j＝6.4hz,2h),7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.48(s,1h),7.13-7.09(m,6h),7.02-6.93(m,6h),6.73(d,j＝7.6hz,2h),5.38(s,1h),3.66(s,3h)ppm.
[0239]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ159.2,154.2,141.0,133.5,133.0,131.0,129.9,129.1,128.8,127.2,125.8,123.5,123.1,120.2,119.3(2c),117.9,114.2,110.6,105.7,60.0,55.3ppm.
[0240]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
30h22
no
2-[m-h]-:428.1656,found:428.1646.
[0241]
从该结果中可以看出其理论质量是428.1656，而实际质谱中找到峰的观测值是428.1646；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0242]
实施例15
[0243]
一种手性萘化合物采用r1为氢，r2为4-甲硫醚基的8-(羟基(芳基)甲基)萘-2-酚和r6为氢的咔唑作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0244]
将8-(羟基(4-甲硫基苯基)甲基)萘-2-酚(88.9mg,0.30mmol)，咔唑(75.2mg,0.45mmol)，手性磷酸(13.5mg,0.015mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。室温下反应3小时。将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物136.6mg，计算产率为99％，测得ee值为96％。其反应方程式如下：
[0245][0246]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0247]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:-150.6(c＝1.0,ch2cl2)。
[0248]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelad柱；20％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:9.1min(major),17.2min(minor)。计算结果为96％ee。
[0249]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0250]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08-8.05(m,2h),7.75(d,j＝8.8hz,2h),7.50(s,1h),7.22-7.10(m,8h),7.05-6.98(m,5h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),5.11(s,1h),2.39(s,3h)ppm.
[0251]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ154.2,140.9,138.4,135.7,133.1,131.1,129.2,129.1(2c),129.0,127.5,126.6,125.9,123.6,123.1,120.3,119.4,117.9,110.5,105.6,60.1,15.6ppm.
[0252]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
30h22
nos-[m-h]-:444.1428,found:444.1419.
[0253]
从该结果中可以看出其理论质量是444.1428，而实际质谱中找到峰的观测值是444.1419；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0254]
实施例16
[0255]
一种手性萘化合物采用r9为氢，r8为4-甲氧基，r7为1-金刚烷酰基的(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇和r6为氢的咔唑作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0256]
将n-(8-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)萘-2-基)金刚烷-1-甲酰胺(132.5mg,0.30mmol)，咔唑(75.2mg,0.45mmol)，手性磷酸(27.0mg,0.03mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。室温下反应96小时。将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物144.6mg，计算产率为82％，测得ee值为93％。其反应方程式如下：
[0257][0258]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0259]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:+103.8(c＝1.0,ch2cl2)。
[0260]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelic柱；10％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:13.6min(major),14.9min(minor)。计算结果为93％ee。
[0261]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0262]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝7.2hz,2h),7.83-7.78(m,2h),7.72(d,j＝8.0hz,1h),7.67(m,1h),7.64(d,j＝0.8hz,1h),7.24-7.15(m,7h),7.11-7.04(m,4h),6.81-6.79(m,2h),3.74(s,3h),2.06(s,3h),1.85(d,j＝2.4hz,6h),1.72(q,j＝12.4hz,6h)ppm.
[0263]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ176.2,159.3,141.0,136.6,134.7,132.0,131.0,130.7,
[0264]
130.1,129.9,128.5,126.8,125.8,124.4,123.5,120.6,120.1,119.3,114.1,112.4,110.7,59.6,55.3,41.5,39.2,36.5,28.2ppm.
[0265]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
41h38
n2nao
2+
[m+na]
+
:613.2825,found:613.2833.
[0266]
从该结果中可以看出其理论质量是613.2825，而实际质谱中找到峰的观测值是613.2833；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0267]
实施例17
[0268]
一种手性萘化合物采用r9为氢，r8为4-甲氧基，r7为1-金刚烷酰基的(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇和r6为3-叔丁基的咔唑作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0269]
将n-(8-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)萘-2-基)金刚烷-1-甲酰胺(132.5mg,0.30mmol)，3-叔丁基咔唑(100.5mg,0.45mmol)，手性磷酸(27.0mg,0.03mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。室温下反应120小时。将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物175.5mg，计算产率为90％，测得ee值为90％。其反应方程式如下：
[0270][0271]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0272]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:+26.0(c＝1.0,ch2cl2)。
[0273]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelic柱；5％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:17.0min(major),21.5min(minor)。计算结果为90％ee。
[0274]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0275]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝7.2hz,2h),7.82(dd,j1＝8.8hz,j2＝1.6hz,1h),7.77(d,j＝8.8hz,1h),7.70(d,j＝6.4hz,2h),7.65(s,1h),7.28(dd,j1＝8.8hz,j2＝2.0hz,1h),7.24(s,1h),7.22-7.12(m,4h),7.09-7.03(m,3h),6.94(d,j＝8.8hz,1h),6.77(d,j＝8.8hz,2h),3.70(s,3h),2.04(s,3h),1.85(d,j＝2.4hz,6h),1.70(q,j＝11.6hz,6h),1.39(s,9h)ppm.
[0276]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ176.2,159.2,142.1,141.2,139.1,136.6,134.9,132.0,131.0,130.9,130.1,129.8,128.5,126.9,125.4,124.4,123.8,123.7,123.1,120.7,119.9,119.0,116.2,114.1,112.4,110.5,110.2,59.4,55.3,41.5,39.2,36.5,34.6,32.0,28.2ppm.
[0277]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
45h46
n2nao
2+
[m+na]
+
:669.3451,found:669.3459.
[0278]
从该结果中可以看出其理论质量是669.3451，而实际质谱中找到峰的观测值是669.3459；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0279]
实施例18
[0280]
一种手性萘化合物采用r9为氢，r8为4-甲氧基，r7为1-金刚烷酰基的(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇和r3为甲基，r4为甲基，r5为氢的吲哚作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0281]
将n-(8-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)萘-2-基)金刚烷-1-甲酰胺(132.5mg,0.30mmol)，2，3-二甲基吲哚(65.3mg,0.45mmol)，手性磷酸(27.0mg,0.03mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。室温下反应96小时。将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物133.1mg，计算产率为78％，测得ee值为95％。其反应方程式如下：
[0282][0283]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0284]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:+52.4(c＝1.0,ch2cl2)。
[0285]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelic柱；5％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:17.9min(major),20.7min(minor)。计算结果为95％ee。
[0286]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0287]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82-7.68(m,4h),7.48(d,j＝7.6hz,1h),7.39(s,1h),7.27-7.22(m,2h),7.01-6.95(m,4h),6.85-6.79(m,3h),6.65(d,j＝8.4hz,1h),3.77(s,3h),2.25(s,3h),2.18(s,3h),2.08(s,3h),1.91(d,j＝2.4hz,6h),1.74(q,j＝12.4hz,6h)ppm.
[0288]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ176.2,159.0,136.9,136.3,135.5,133.8,132.0,131.8,130.9,130.1,129.7,129.3,128.3,127.2,124.5,120.6,120.5,118.6,117.9,114.0,112.8,111.0,107.9,59.8,55.3,41.6,39.3,36.5,28.2,11.6,9.1ppm.
[0289]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
39h40
n2nao
2+
[m+na]
+
:591.2982,found:591.2989.
[0290]
从该结果中可以看出其理论质量是591.2982，而实际质谱中找到峰的观测值是591.2989；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0291]
实施例19
[0292]
一种手性萘化合物采用r9为氢，r8为4-甲氧基，r7为1-金刚烷酰基的(7-氨基萘-1-基)(芳基)甲醇和r3为甲基，r4为苯基，r5为氢的吲哚作为反应原料，用手性磷酸催化剂进行反应，其制备步骤包括：
[0293]
将n-(8-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)萘-2-基)金刚烷-1-甲酰胺(132.5mg,0.30mmol)，2-苯基-3-甲基吲哚(93.3mg,0.45mmol)，手性磷酸(27.0mg,0.03mmol)和分子筛(30mg)溶解于二氯甲烷(3ml)。室温下反应96小时。将反应液用硅胶过滤，乙醚淋洗，浓缩后用硅胶柱层析得到固体产物124.6mg，计算产率为66％，测得ee值为98％。其反应方程式如下：
[0294][0295]
对所得到的固体产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：
[0296]
1、25℃下d线测定的比旋光度[α]
d25
:+100.2(c＝1.0,ch2cl2)。
[0297]
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱daicelic柱；10％i-proh in hexanes；1.0ml/min；保留时间:17.4min(major),21.5min(minor)。计算结果为98％ee。
[0298]
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱：
[0299]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(dd,j1＝8.8hz,j2＝1.2hz,1h),7.76(d,j＝9.2hz,1h),7.71(d,j＝7.6hz,1h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),7.29-7.21(m,8h),7.10(d,j＝14.8hz,2h),7.02(t,j＝7.6hz,1h),6.93(d,j＝8.0hz,2h),6.86(t,j＝8.0hz,1h),6.77(t,j＝9.6hz,3h),3.74(s,3h),2.27(s,3h),2.10(s,3h),1.93(s,6h),1.80-1.72(m,6h)ppm.
[0300]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ176.0,158.8,138.5,136.8,136.5,135.5,132.6,132.5,131.8,131.0(2c),130.8,129.64,129.60,129.5,128.4,128.1,127.9,124.2,121.8,120.7,119.1,118.8,113.9,112.8,112.4,109.9,60.6,55.3,41.5,39.3,36.5,28.2,9.7ppm.
[0301]
4、高分辨质谱：hrms(ci+)calcd for c
44h42
n2nao
2+
[m+na]
+
:653.3138,found:653.3149.
[0302]
从该结果中可以看出其理论质量是653.3138，而实际质谱中找到峰的观测值是653.3149；再结合核磁共振分析，可以确定产物结构为本实施例的产物。
[0303]
以上仅为本技术的较佳实施例而已，并不用以限制本技术，凡在本技术的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。

技术特征：
1.一种新型萘醌中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：采用手性磷酸催化剂对化合物a进行脱水处理，得到新型萘醌中间体；所述化合物a的结构通式为所述新型萘醌中间体的结构通式为其中，r
1'
，r
2'
分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，x为o或nr
3'
，r
3'
为氢、酰基中的一种。2.如权利要求1所述的新型萘醌中间体的制备方法，其特征在于，所述手性磷酸催化剂选自所述手性磷酸催化剂的联萘骨架的3号位和3'号位的取代基为2,4,6-三环戊基苯基；和/或，所述手性磷酸催化剂的用量为所述化合物a摩尔用量的5～10mol％；和/或，所述脱水处理的步骤包括：将所述化合物a、所述手性磷酸催化剂、分子筛溶解分散在第一有机溶剂中后，在温度为0～25℃的条件下进行混合处理，使所述化合物a脱去一分子水，得到所述新型萘醌中间体。3.如权利要求2所述的新型萘醌中间体的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯中的一种；和/或，所述分子筛选自分子筛；和/或，所述混合处理的体系中，所述分子筛的浓度为80～120mg/mmol；和/或，所述混合处理体系中，所述化合物a的浓度为0.050～0.1mol/l。4.一种如权利要去1～3任一项所述方法制备的新型萘醌中间体，其特征在于，所述新型萘醌中间体的结构通式为其中，r
1'
，r
2'
分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，x为o或nr
3'
，r
3'
为氢、酰基中的一种。5.一种手性萘化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物a、手性磷酸催化剂、亲核试剂溶解在第二有机溶剂中进行混合反应，原位生成新型萘醌中间体后亲核取代，得到手性萘化合物；所述化合物a的结构通式为所述手性萘化合物的结构通式为其中，r
1'
，r
2'
分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，x为o或nr
3'
，r
3'
为氢、酰基中的一种，r
4'
为亲核基团。6.如权利要求5所述的手性萘化合物的制备方法，其特征在于，所述亲核试剂包括吲哚类、咔唑类中的至少一种；和/或，所述手性磷酸催化剂选自所述手性磷酸催化剂的联萘骨架的3号位和3'号位的取代基为2,4,6-三环戊基苯基；和/或，所述化合物a选自中的至少一种；其中，r1、r2、r8、r9分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，r7选自酰基中的一种；和/或，所述混合反应的温度条件为0～25℃；和/或，所述混合反应系统中还添加有浓度为80～120mg/mmol的分子筛；和/或，所述手性磷酸催化剂的用量为所述化合物a摩尔用量的5～10mol％；和/或，所述第二有机溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯中的一种。7.如权利要求6所述的手性萘化合物的制备方法，其特征在于，所述亲核试剂包括中的至少一种；其中，r3、r4分别独立地选自烷基、芳基中的一种，r5、r6分别独立地选自烷基、芳基、卤素、醚中的一种。8.如权利要求7所述的手性萘化合物的制备方法，其特征在于，所述手性萘化合物包括
中的至少一种。9.如权利要求8所述的手性萘化合物的制备方法，其特征在于，所述手性萘化合物包括
中的至少一种。10.一种如权利要求5～9任一项所述方法制备的手性萘化合物，其特征在于，手性萘化合物的结构通式为其中，r
1'
，r
2'
分别独立地选自氢、烷基、醚中的一种，x为o或nr
3'
，r
3'
为氢、酰基中的一种，r
4'
为亲核基团。

技术总结
本申请属于有机合成技术领域，尤其涉及一种新型萘醌中间体及其制备方法，以及一种手性萘化合物及其制备方法。其中，采用手性磷酸催化剂对化合物A进行脱水处理，得到新型萘醌中间体；所述化合物A的结构通式为所述新型萘醌中间体的结构通式为其中，R


技术研发人员：孙建伟 刘舒暄 陈杰安
受保护的技术使用者：深圳湾实验室
技术研发日：2023.05.04
技术公布日：2023/9/14