通过酰胺形成合成8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸（salcaprozicacid）的新方法与流程

通过酰胺形成合成8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(salcaprozic acid)的新方法
技术领域
[0001]
本发明涉及用于制备化合物8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的改进的化学方法，该化合物是可用于递送生物和化学活性剂的化合物。


背景技术：

[0002]
n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠，有时称为8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(snac)，是一种作为化学和生物活性剂如基于蛋白质和基于肽的药物的递送剂使用的化合物，用于刺激生物活性成分的口服生物利用度。
[0003]
wo08028859提供了由8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸生产snac的方法。
[0004]
因此，化合物8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸是snac制备中的关键中间体。
[0005]
8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的一般制备在wo00/46182和wo00/59863中阐述，而进一步的制备方法在us5962710和cn1446795中提供。
[0006]
然而，8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的制备方法仍有改进的空间，在理想情况下，该方法应该是经济有效、安全、可持续的，并且更适合大规模生产。


技术实现要素：

[0007]
本发明提供了8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物的制备方法。就反应的起始材料、溶剂和/或副产物而言，该方法是环境友好的。另外，或备选地，本发明提供了非常适合生产规模的生成8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物的成本有效且可持续的手段。
[0008]
这如下实现：从式(ii)化合物、优选式(ii-a)化合物开始，并将其与式(iii)化合物、优选式(iii-a)化合物反应，以获得式(i)化合物，优选式(i-a)化合物，如下所示并且如本文所定义。
[0009]
总反应在以下方案1和2中示出：
[0010][0011]
方案1
[0012][0013]
方案2
[0014]
在本发明的第一方面，提供了制备8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物的方法，其包括使8-氨基辛酸或其衍生物与水杨酸衍生物反应的步骤。
[0015]
在本发明的第二方面，提供了制备式(i)化合物的方法，
[0016][0017]
其中r1选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、li
+
、na
+
和k
+
，
[0018]
该方法包括使式(ii)化合物与式(iii)化合物反应的步骤，
[0019][0020]
其中r2选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、li
+
、na
+
和k
+
，
[0021][0022]
其中x选自o-烷基、o-苯基、o-苄基和nhs。
[0023]
在一些实施方案中，r1选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、li
+
、na
+
和k
+
。
[0024]
在一些实施方案中，r2选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、li
+
、na
+
和k
+
。
[0025]
在一些实施方案中，x选自o-烷基、o-苯基、o-苄基和nhs。
[0026]
另外，或备选地，在本发明的第三方面，提供了制备式(i)化合物、优选式(i-a)化合物的方法，
[0027][0028]
该方法包括使式(ii)化合物，优选式(ii-a)化合物，与式(iii)化合物，优选式(iii-a)化合物反应的步骤，
[0029][0030]
式(i)化合物、优选式(i-a)化合物的这种制备方法的一个优点在于，由于起始材料容易获得，因此在经济上是更有效的。另一个优点是，它使用了安全的起始材料，使得本发明非常适合大的生产规模。另外，或备选地，本发明的另一个优点是，它提供了制备式(i)化合物、特别是式(i-a)化合物的可持续手段，而不产生有害的废物。
附图说明
[0031]
图1显示了在连续流合成中使用的塞流反应器设置。该系统由入口(c)和(e)、连接点(三通管)或混合器(d)、反应器盘管(f)、背压调节器(g)和出口(h)组成。这些单元可以使用允许层流或湍流的管道或其他通道形成材料来连接。两个入口(c)和(e)可用于将反应物
或溶液注入(d)，以确保组分的适当混合。
[0032]
图2显示了在连续流合成中用于沉淀和分离的设置。将反应混合物(j或h的出口)与来自(l)的碱的水溶液在(k)中混合，并通过反应器盘管(m)进入配备有搅拌器的cstr(n)中。溶液(酸的水溶液)可以通过入口(o)连续添加。所得产物混合物连续地从cstr中取出，并转移至过滤器或离心机(p)进行分离。固体产物在干燥前进行洗涤(q)。
[0033]
通用术语
[0034]
在下文中，希腊字母可用其符号或相应的书面名称表示，例如：α＝alpha；β＝beta；ε＝epsilon；γ＝gamma；ω＝omega；等等。此外，希腊字母μ也可用“u”表示，例如μl＝ul或μm＝um。
[0035]
除非另有说明，否则以单数形式呈现的术语通常也包括复数情况。
[0036]
术语“化合物”在本文中用来指代分子实体，因此，“化合物”除了具有针对每种化合物或每组化合物定义的最小元件外，还可具有不同的结构元件。
[0037]
本文还描述了化合物和方法，其中开放式术语如“包含”和“包括”可用封闭式术语如“由...组成”等代替。
[0038]
当化合物、起始材料、中间体、盐等使用复数形式时，这旨在表示一种(优选的)或多种单一化合物、盐、中间体等，其中使用单数或不定冠词(“一个”、“一种”)，这并不意味着排除复数，而只是优选地表示“一种”。
[0039]
化合物名称8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸可与名称n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸互换使用。
[0040]
化合物名称n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)可与名称8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠互换使用。
[0041]
烷基被定义为直链或支链(一次，或者如果需要和可能的话，多次)碳部分，特别是c
1-c
7-烷基，优选c
1-c
6-烷基，更优选c
1-c
4-烷基。在替代方案中，其由-c
1-7
、-c
1-6
和-c
1-4
描述。
[0042]
术语“c
1-c7‑”
和“c
1-c6‑”
分别定义分别具有至多且包括最多7个或6个碳原子的部分，所述部分是支链的(一次或多次)或直链的，并且通过末端或非末端碳结合。烷基的非限制性实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基-异丁基、1,1-二甲基丙基、叔戊基、环戊基和环己基。
[0043]
术语苯基是指由芳香烃如c
6-烃和c
6-(r)-烃衍生的芳基基团，其中r为取代基，例如但不限于烷基、苯基、no2、nh
3+
、cf3、ccl3、cho、c(o)烷基、cooh、c(o)nh2、so3h、cn、f、cl、br、i、nhc(o)烷基、nhc(o)苯基、nh2、oh。
[0044]
术语苄基是指苯基-ch
2-。术语羧基是指-co2h。术语苯酚是指直接与羟基(-oh)基团连接的苯环。
[0045]
术语金属例如是碱金属，例如钠、钾、锂或镁或钙。
[0046]
卤代或卤素优选为氟、氯、溴或碘，最优选氯、溴或碘。
[0047]
鉴于游离形式与其盐形式的化合物之间的密切关系，本文中对“化合物”、“起始材料”和“中间体”的任何提及也应理解为涉及该化合物、起始材料或中间体的一种或多种盐。
[0048]
当存在成盐基团如碱性或酸性基团时，可以形成盐，并且盐可以至少部分地以解
离形式存在，例如在2至12的ph范围内在水溶液或水与有机溶剂的混合物中，或者可以尤其以固体形式、尤其是结晶形式分离。这样的盐例如由具有碱性氮原子(例如氨基)的本文提及的化合物或任何中间体与有机酸或无机酸形成。合适的无机盐例如是但不限于无机酸，如盐酸。合适的有机盐例如是但不限于含有诸如乙酸等基团的羧酸盐。在带负电荷的基团如羧基的存在下，也可以与碱形成盐，例如铵盐或金属盐，例如但不限于钠盐、镁盐、钾盐或钙盐。当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，本文提到的任何中间体和化合物也可以形成内盐，如两性离子。
[0049]
术语“保护基”包括能够可逆地保护官能团如氮或羧基官能团的任何基团。合适的保护基按常规使用，并且描述于例如标准参考书的相关章节，例如j.f.w.mcomie,“protective groups in organic chemistry”,plenum press,london and new york,1973。氮保护基包括能够可逆地保护氮官能团的任何基团，优选胺和/或酰胺保护基。羧基保护基可以是本领域已知的任何基团，尤其是c
1-c
6-烷基，例如乙基或甲基或c
6-c
10-芳基-c
1-c
6-烷基，如苄基。
具体实施方式
[0050]
本发明提供了化合物8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的制备方法，其使用就反应的起始材料、溶剂和/或副产物而言为环境友好的方法，使用易于获得的化学品和/或温和的反应条件，并且生成较低危害性的废物。另外，或备选地，本发明提供了非常适合生产规模的生成式(i)化合物、特别是式(i-a)化合物的成本有效且可持续的手段。
[0051]
这如下实现：从式(ii)化合物、优选式(ii-a)化合物开始，并将其与式(iii)化合物或其盐、酯、溶剂化物、络合物或另一种衍生物、优选式(iii-a)化合物反应，以获得式(i)化合物或其盐、酯、溶剂化物、络合物或另一种衍生物，优选式(i-a)化合物，如下所示并且如本文所定义。
[0052]
反应物和产物
[0053]
如上阐述的反应或方法可以分为合成程序和沉淀程序。对于合成程序，可以使用不同的反应物来获得所需产物，如式(i)化合物。该方法的合成部分也称为反应。
[0054]
在本发明的第一方面，提供了制备8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物的方法，其包括使8-氨基辛酸或其衍生物与水杨酸甲酯或其衍生物反应的步骤。
[0055]
在本发明的第二方面，提供了制备式(i)化合物的方法，
[0056][0057]
其中r1选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、mg
2+
、ca
2+
、li
+
、na
+
和k
+
，该方法包括使式(ii)化合物与式(iii)化合物反应的步骤，
[0058][0059]
其中r2选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、mg
2+
、ca
2+
、li
+
、na
+
和k
+
，
[0060][0061]
其中x选自o-烷基、o-苯基、o-苄基和nhs。
[0062]
在本发明的实施方案中，式(i)化合物由式(ii)化合物获得。在本发明的另一个实施方案中，式(ii)化合物与式(iii)化合物反应，得到式(i)化合物。
[0063]
在本发明的另一个实施方案中，使用式(ii)化合物得到式(i)化合物。
[0064]
在本发明的另一个实施方案中，使用式(iii)化合物得到式(i)化合物。
[0065]
在本发明的另一个实施方案中，式(ii)化合物与式(iii)化合物反应，得到式(i)化合物。
[0066]
另外，或备选地，在本发明的第三方面，提供了制备式(i)化合物、优选式(i-a)化合物的方法，
[0067][0068]
其中r1选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、mg
2+
、ca
2+
、li
+
、na
+
和k
+
，
[0069][0070]
该方法包括使式(ii)化合物，优选式(ii-a)化合物，与式(iii)化合物，优选式(iii-a)化合物反应的步骤，
[0071][0072]
其中r2选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、mg
2+
、ca
2+
、li
+
、na
+
和k
+
，
[0073][0074]
其中x选自o-烷基、o-苯基、o-苄基和nhs，
[0075][0076]
在本发明的一个实施方案中，式(i)化合物、优选式(i-a)化合物由式(ii)化合物、优选式(ii-a)化合物获得。在本发明的另一方面，式(ii)化合物、优选式(ii-a)化合物与式(iii)化合物、优选式(iii-a)化合物反应，得到式(i)化合物，优选式(i-a)化合物。
[0077]
在本发明的另一个实施方案中，式(i-a)化合物由式(ii-a)化合物获得。在本发明的另一方面，式(ii-a)化合物与式(iii-a)化合物反应，得到式(i)化合物，优选式(i-a)化合物。
[0078]
在本发明的另一个实施方案中，使用式(ii)化合物、优选式(ii-a)化合物获得式(i)化合物，优选式(i-a)化合物。
[0079]
在本发明的另一个实施方案中，使用式(iii)化合物、优选式(iii-a)化合物获得式(i)化合物，优选式(i-a)化合物。
[0080]
在本发明的另一个实施方案中，式(ii-a)化合物与式(iii-a)化合物反应，得到式(i-a)化合物。
[0081]
在本发明的一些实施方案中，r1可以选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、li
+
、na
+
和k
+
。在一些实施方案中，r2可以选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、li
+
、na
+
和k
+
。在一些实施方案中，r1和r2彼此独立地选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、li
+
、na
+
和k
+
。在本发明的一些实施方案中，r1选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基和苄基。在本发明的一些实施方案中，r2选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基和苄基。在本发明的一些实施方案中，r1为氢或k
+
。在本发明的一些实施方案中，r2为氢或k
+
。在本发明的一些实施方案中，r1和r2为氢或k
+
。在一些实施方案中，r1为氢。在一些实施方案中，r2为氢。在一些实施方案中，r1和r2为氢。在一些实施方案中，r1为k
+
。在一些实施方案中，r2为k
+
。
[0082]
在一些实施方案中，x选自o-烷基、o-苯基、o-苄基和nhs。在一些实施方案中，x为o-烷基，如o-c
1-6
、o-c
1-5
、o-c
1-4
或o-c
1-3
。在一些实施方案中，x为o-烷基，如o-甲基或o-乙基。在一些实施方案中，x为o-甲基。
[0083]
另外，或备选地，式(iii)化合物可包含修饰，例如芳族基团上的取代基，其不参与反应并且可以在反应后除去，使得反应的结果与没有该修饰时相同。
[0084]
另外，或备选地，式(iii)化合物可包括苯酚的羟基的修饰，其中该修饰，例如保护基，可以在反应后转化为羟基，使得反应的结果与没有该修饰时相同。
[0085]
另外，或备选地，在另一个实施方案中，提供了制备式(i)化合物、优选式(i-a)化合物的方法，其包括使式(ii)化合物、优选式(ii-a)化合物与式(iii)化合物、优选式(iii-a)化合物反应的步骤。
[0086]
在一些实施方案中，式(ii)化合物为8-氨基辛酸(ii-a)。在一些实施方案中，式(iii)化合物为水杨酸甲酯(iii-a)。
[0087]
在一个实施方案中，提供了制备式(i-a)化合物的方法，
[0088][0089]
该方法包括使式(ii-a)化合物与式(iii-a)化合物反应的步骤，
[0090][0091]
碱
[0092]
为了进行所述反应或方法的合成部分，可以使用本领域已知的不同的碱。
[0093]
在本发明的一个实施方案中，所述反应在碱的存在下发生。在该反应的一个实施
方案中，式(ii)化合物、优选式(ii-a)化合物和式(iii)化合物、优选(iii-a)化合物与碱反应。
[0094]
另外，或备选地，在另一个实施方案中，提供了制备式(i-a)化合物的方法，
[0095][0096]
该方法包括使式(ii-a)化合物和式(iii-a)化合物与碱反应的步骤，
[0097][0098]
在本发明的一些实施方案中，所述碱选自nh
2-烷基、nh-(烷基)2、n-(烷基)3、h2n-烷基-nh2、哌啶、吡咯烷、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、金属-oh、金属-o-烷基、nah、lih、kh、li-n(烷基)2、li-烷基。在另一个实施方案中，该碱为金属-o-烷基。在另一个实施方案中，该碱为甲醇钾，kome。
[0099]
溶剂
[0100]
如上所述的反应可以在溶液中进行，其中使用溶剂溶解反应物，即式(ii)和式(iii)化合物。根据具体反应条件，可以使用本领域已知的不同溶剂。
[0101]
在本发明的一个实施方案中，提供了制备8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物的方法，其包括使8-氨基辛酸或其衍生物与水杨酸甲酯或其衍生物反应的步骤，其中该反应在溶液中发生。
[0102]
另外，或备选地，在本发明的另一个实施方案中，所述方法包括将式(ii)化合物、优选式(ii-a)化合物的溶液与式(iii)化合物、优选式(iii-a)化合物的溶液混合。
[0103]
在一些实施方案中，所述溶剂是质子溶剂或非质子溶剂，或其混合物。
[0104]
在一些实施方案中，所述溶剂选自醇、硝基甲烷、乙腈、dmso、环丁砜、dmf、nmp、酮、卤化溶剂、酯基溶剂、醚和烃，及其混合物。在一些实施方案中，所述溶剂选自醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，以及dmso或dmf，及其混合物。在一些实施方案中，该溶剂是甲醇。
[0105]
沉淀和分离程序
[0106]
如上所述，所述反应或方法可以分为合成程序和沉淀程序。在合成程序之后，可以使用不同的方法来沉淀和分离所需的式(i)化合物，优选式(i-a)化合物。
[0107]
在一个实施方案中，提供了制备式(i-a)化合物的方法，
[0108][0109]
该方法包括以下步骤
[0110]
a)使式(ii-a)化合物与式(iii-a)化合物反应，
[0111][0112]
得到式(i-b)化合物，
[0113][0114]
作为中间体，
[0115]
b)获得式(i-a)化合物。
[0116]
在一个实施方案中，通过沉淀获得8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸、其衍生物或式(i)化合物。
[0117]
在一些实施方案中，式(i)化合物、8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物的纯化以分批模式或通过连续沉淀来进行。
[0118]
在本文所述方法的一个实施方案中，形成中间体，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的盐。
[0119]
在一个实施方案中，形成式(i-b)化合物
[0120][0121]
作为反应中的中间体。
[0122]
在一个实施方案中，所述反应或方法可包括沉淀步骤以获得式(i)化合物，优选式(i-a)化合物。在一个实施方案中，式(i)化合物，优选式(i-a)化合物，通过从水中或从水与有机溶剂的混合物中沉淀而形成。在一个实施方案中，式(i)化合物，优选式(i-a)化合物，通过在ph《7下从水中或从水与有机溶剂的混合物中沉淀而形成。在一个实施方案中，ph《6。在一个实施方案中，ph《5。在一个实施方案中，ph《4。
[0123]
在一个实施方案中，所述沉淀包括以下步骤
[0124]
a)添加碱的水溶液，和/或
[0125]
b)用酸的水溶液降低ph。
[0126]
在一个实施方案中，将碱的水溶液添加到包含中间体盐的溶液中。在一个实施方案中，碱的水溶液是氢氧化钾，koh。
[0127]
在一些实施方案中，沉淀和纯化可以以分批模式或通过连续沉淀来进行。
[0128]
在一些实施方案中，在管出口处以连续模式收集式(i-a)化合物，8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物。在一些实施方案中，通过过滤来分离8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物。
[0129]
设备
[0130]
如上所述的反应可以使用本领域已知的各种类型的方法和设备来进行。
[0131]
在一些实施方案中，所述反应以分批模式进行。在一些实施方案中，所述反应作为
连续过程进行。
[0132]
在一些实施方案中，所述方法以分批模式进行。在一些实施方案中，所述方法作为连续过程进行。
[0133]
如本文所用的术语“分批模式”是指其中以离散单元操作处理中间体和产物从而提供离散量的中间体和产物的方法。
[0134]
如本文所用的术语“连续过程”是指一系列离散单元操作，其中一个单元操作的输出是下一个单元操作的输入，中间没有中断。
[0135]
在一些实施方案中，所述方法在塞流反应器(pfr)如反应器盘管中作为连续过程进行。在一些实施方案中，所述反应在反应器盘管中进行。在一个实施方案中，使用特氟隆管道作为反应器盘管。在一些实施方案中，在反应器盘管之前或之后放置至少一个连续搅拌釜反应器(cstr)。
[0136]
在一些实施方案中，所述方法作为连续过程进行，其至少包括在反应器盘管中将8-氨基辛酸溶液与水杨酸甲酯溶液混合的步骤。
[0137]
在一些实施方案中，所述方法作为连续过程进行，其至少包括在反应器盘管中将式(ii)化合物、优选式(ii-a)化合物的溶液和kome与式(iii)化合物、优选式(iii-a)化合物的溶液混合的步骤。
[0138]
在一些实施方案中，所述方法作为连续过程进行，其至少包括在反应器盘管中将8-氨基辛酸溶液和kome与水杨酸甲酯溶液混合的步骤。
[0139]
在连续流过程中反应物的适当转化和产物的形成通过反应物的浓度、反应物流速之间的比率、停留时间、温度和压力来控制。
[0140]
反应条件
[0141]
如上所述的反应可以使用本领域已知的各种反应条件来进行，这些反应条件可以针对每种具体反应进行优化，并且根据熟练技术人员使用的具体反应物、碱、溶剂和设备而不同。如上所述，所述反应或方法可以以分批模式或作为连续过程来进行。如本文所述，在实施方案中，两种反应物(式ii化合物和式iii化合物)在溶液中合并，从而形成反应混合物。在本发明的一些实施方案中，所述反应在20℃至160℃的温度下进行。
[0142]
在一些实施方案中，将反应混合物加热至回流。在本发明的一些实施方案中，所述反应在50℃至100℃的温度下进行。在一些实施方案中，所述反应在50℃至90℃的温度下进行。在一些实施方案中，所述反应在60℃至90℃的温度下进行。在反应或方法以分批模式进行的本发明的一些实施方案中，该反应在惰性气氛下，例如在氮(n2)气氛下进行。
[0143]
在反应或方法在流动系统中进行的一些实施方案中，反应器盘管的温度在20℃至180℃的范围内。在一些实施方案中，反应器盘管的温度在100℃至180℃的范围内。在一些实施方案中，反应器盘管的温度在100℃至150℃的范围内。在一些实施方案中，反应器盘管的温度在120℃至150℃的范围内。在一些实施方案中，反应器盘管的温度在110℃至130℃的范围内。在一些实施方案中，反应器盘管的温度为至少100℃，如120℃。
[0144]
在一些实施方案中，反应器盘管的压力在5巴至50巴的范围内。在一些实施方案中，反应器盘管的压力在10巴至25巴的范围内。在一些实施方案中，反应器盘管的压力在10巴至20巴的范围内。在一些实施方案中，反应器盘管的压力在10巴至15巴的范围内。在一些实施方案中，反应器盘管的压力为12巴。
[0145]
本文使用的术语“停留时间”被定义为反应器容积除以流速。
[0146]
在一些实施方案中，在反应器盘管中的停留时间在2分钟至120分钟的范围内。在一些实施方案中，在反应器盘管中的停留时间在20分钟至90分钟的范围内。在一些实施方案中，在反应器盘管中的停留时间在20分钟至60分钟的范围内。在一些实施方案中，在反应器盘管中的停留时间在20分钟至40分钟的范围内。在一些实施方案中，停留时间为60分钟。在一些实施方案中，在反应器盘管中的停留时间为30分钟。在一些实施方案中，停留时间为15分钟。
[0147]
在一些实施方案中，以连续模式收集8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物。在一些实施方案中，8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物的纯化以分批模式或通过连续沉淀来进行。
[0148]
在一些实施方案中，产物从水、有机溶剂或从水与有机溶剂的混合物中沉淀出来。在一些实施方案中，产物在ph《7下从水或从水与有机溶剂的混合物中沉淀出来。在一些实施方案中，产物在ph《6下从水或从水与有机溶剂的混合物中沉淀出来。在一些实施方案中，产物在ph《5下从水或从水与有机溶剂的混合物中沉淀出来。在一些实施方案中，产物在ph《4下从水或从水与有机溶剂的混合物中沉淀出来。
[0149]
n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)和包含snac的组合物
[0150]
n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)是在药物组合物中使用的一种辅料，用以增强活性药物成分，例如化学和生物活性剂，如基于蛋白质和基于肽的药物的生物利用度。snac可以通过本领域已知的方法由8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸制备。
[0151]
在另一方面，本发明涉及制备n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)的方法，其包括如本文所述制备式(i)化合物如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的步骤。
[0152]
在实施方案中，所述方法包括
[0153]
a)如本文所述制备式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，以及
[0154]
b)使用a)中获得的式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，产生n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)。
[0155]
在实施方案中，所述方法包括以下步骤：
[0156]
a)如本文所述制备式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，以及
[0157]
b)将a)中获得的式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]
[0158]
辛酸，与2-丙醇和氢氧化钠水溶液混合，以及
[0159]
c)从b)的混合物中沉淀出n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)。
[0160]
在另一方面，本发明涉及制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：
[0161]
a)如本文所述制备式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，
[0162]
b)使用a)中获得的式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，产生n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)，以及
[0163]
c)使用步骤b)中获得的n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠制备所述固体药物组合物。
[0164]
特定实施方案
[0165]
1.制备8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物的方法，其包括使8-氨基辛酸或其衍生物与水杨酸衍生物反应的步骤。
[0166]
2.制备式(i)化合物的方法，
[0167][0168]
其中r1选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、mg
2+
、ca
2+
、li
+
、na
+
和k
+
，
[0169]
该方法包括使式(ii)化合物与式(iii)化合物反应的步骤，
[0170][0171]
其中r2选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、mg
2+
、ca
2+
、li
+
、na
+
和k
+
，
[0172][0173]
其中x选自o-烷基、o-苯基、o-苄基和nhs。
[0174]
3.根据实施方案2所述的方法，其中r1选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基和苄基。
[0175]
4.根据实施方案2或3所述的方法，其中r2选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基和苄基。
[0176]
5.根据实施方案2-4中任一项所述的方法，其中r1为氢或k
+
。
[0177]
6.根据实施方案2-5中任一项所述的方法，其中r2为氢或k
+
。
[0178]
7.根据实施方案2-6中任一项所述的方法，其中r1为氢。
[0179]
8.根据实施方案2-7中任一项所述的方法，其中r2为氢。
[0180]
9.根据实施方案2-4中任一项所述的方法，其中r1和r2为氢。
[0181]
10.根据实施方案2-6和8中任一项所述的方法，其中r1为k
+
。
[0182]
11.根据实施方案2-7和9-10中任一项所述的方法，其中r2为k
+
。
[0183]
12.根据实施方案2-11中任一项所述的方法，其中x为o-烷基，如o-甲基或o-乙基。
[0184]
13.根据实施方案12所述的方法，其中x为o-甲基。
[0185]
14.根据实施方案2所述的方法，其中式(ii)化合物为8-氨基辛酸(式ii-a)，
[0186][0187]
15.根据实施方案2或14所述的方法，其中式(iii)化合物为水杨酸甲酯(式iii-a)，
[0188][0189]
16.根据实施方案2、14或15所述的方法，其中式(i)化合物为式(i-a)的8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，
[0190][0191]
17.根据实施方案2、14或15所述的方法，其中式(i)化合物为式(i-b)的8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾，
[0192][0193]
18.制备式(i)化合物、优选式(i-a)化合物的方法，
[0194][0195]
其中r1选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、mg
2+
、ca
2+
、li
+
、na
+
和k
+
，
[0196][0197]
该方法包括使式(ii)化合物，优选式(ii-a)化合物，与式(iii)化合物，优选式(iii-a)化合物反应的步骤，
[0198][0199]
其中r2选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、mg
2+
、ca
2+
、li
+
、na
+
和k
+
，
[0200][0201]
其中x选自o-烷基、o-苯基、o-苄基和nhs，
[0202][0203]
19.制备式(i-a)化合物的方法，
[0204][0205]
该方法包括使式(ii-a)化合物与式(iii-a)化合物反应的步骤，
[0206][0207]
20.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述反应在碱的存在下发生。
[0208]
21.根据实施方案20所述的方法，其中所述碱选自nh
2-烷基、nh-(烷基)2、n-(烷基)3、h2n-烷基-nh2、哌啶、吡咯烷、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、金属-oh、金属-o-烷基、nah、lih、kh、li-n(烷基)2、li-烷基。
[0209]
22.根据实施方案20所述的方法，其中所述碱是金属-o-烷基。
[0210]
23.根据实施方案20所述的方法，其中所述碱是甲醇钾(kome)。
[0211]
24.根据实施方案1所述的方法，用于制备8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，该方法包括使8-氨基辛酸与水杨酸甲酯反应的步骤。
[0212]
25.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述反应在溶液中发生。
[0213]
26.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中该方法包括将式(ii)化合物、优选式(ii-a)化合物的溶液与式(iii)化合物、优选式(iii-a)化合物的溶液混合。
[0214]
27.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中使用式(ii)化合物、优选式(ii-a)化合物的溶液。
[0215]
28.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中使用式(iii)化合物、优选式(iii-a)化合物的溶液。
[0216]
29.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中将反应物(式(ii)化合物和式(iii)化合物)溶解在一种或多种溶剂中。
[0217]
30.根据实施方案26-29所述的方法，其中所述溶剂是质子溶剂或非质子溶剂，或其混合物。
[0218]
31.根据实施方案26-29所述的方法，其中所述溶剂选自醇、硝基甲烷、乙腈、dmso、环丁砜、dmf、nmp、酮、卤化溶剂、酯基溶剂、醚和烃，及其混合物。
[0219]
32.根据实施方案26-29所述的方法，其中所述溶剂选自醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，以及dmso或dmf，及其混合物。
[0220]
33.根据实施方案26-29所述的方法，其中所述溶剂是甲醇。
[0221]
34.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物的沉淀或纯化以分批模式或通过连续沉淀来进行。
[0222]
35.根据前述实施方案中任一项所述的方法，用于制备式(i-a)化合物，其中形成8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的盐，如式(i-b)化合物，作为中间体。
[0223]
36.根据实施方案1-35中任一项所述的方法，其中式(i)化合物，优选式(i-a)化合物，通过沉淀获得。
[0224]
37.制备式(i-a)化合物的方法，
[0225][0226]
该方法包括以下步骤
[0227]
a)使式(ii-a)化合物与式(iii-a)化合物反应，
[0228][0229]
得到式(i-b)化合物，
[0230][0231]
作为中间体，以及
[0232]
b)通过沉淀获得式(i-a)化合物。
[0233]
38.根据实施方案36或37所述的方法，其中式(i)化合物，优选式(i-a)化合物，通过从水中或从水与有机溶剂的混合物中沉淀而形成。
[0234]
39.根据实施方案36或37所述的方法，其中式(i)化合物，优选式(i-a)化合物，通过在ph《7下从水中或从水与有机溶剂的混合物中沉淀而形成。
[0235]
40.根据实施方案36-39中任一项所述的方法，其中所述沉淀包括以下步骤
[0236]
a)添加碱的水溶液，和/或
[0237]
b)用酸的水溶液降低ph。
[0238]
41.根据实施方案40所述的方法，其中所述碱的水溶液是氢氧化钾，koh。
[0239]
42.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中在管出口处以连续模式收集式(i)化合物，8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物。
[0240]
43.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中通过过滤分离式(i)化合物，8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物。
[0241]
44.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述方法以分批模式进行。
[0242]
45.根据实施方案44所述的方法，其中所述反应在20℃至160℃的温度下进行。
[0243]
46.根据实施方案44所述的方法，其中所述反应在50℃至100℃的温度下进行。
[0244]
47.根据实施方案44所述的方法，其中所述反应在50℃至90℃的温度下进行。
[0245]
48.根据实施方案44所述的方法，其中所述反应在60℃至90℃的温度下进行。
[0246]
49.根据实施方案44所述的方法，其中将反应混合物加热至回流。
[0247]
50.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述反应在氮(n2)气氛下进行。
[0248]
51.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述方法作为连续过程进行。
[0249]
52.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述反应在塞流反应器如反应器盘管中进行。
[0250]
53.根据实施方案50所述的方法，其中使用特氟隆管道作为反应器盘管。
[0251]
54.根据实施方案49-50中任一项所述的方法，其中在所述反应器盘管之前或之后放置至少一个连续搅拌釜反应器(cstr)。
[0252]
55.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中该方法作为连续过程进行，至少包括在反应器盘管中将式(ii)化合物、优选式(ii-a)化合物的溶液与式(iii)化合物、优选式(iii-a)化合物的溶液混合的步骤。
[0253]
56.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中该方法作为连续过程进行，至少包括在反应器盘管中将8-氨基辛酸溶液与水杨酸甲酯溶液混合的步骤。
[0254]
57.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中该方法作为连续过程进行，至少包括在反应器盘管中将式(ii)化合物、优选式(ii-a)化合物的溶液和kome与式(iii)化合物、优选式(iii-a)化合物的溶液混合的步骤。
[0255]
58.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中该方法作为连续过程进行，至少
包括在反应器盘管中将8-氨基辛酸溶液和kome与水杨酸甲酯溶液混合的步骤。
[0256]
59.根据实施方案49-56中任一项所述的方法，其中所述反应器盘管的温度在20℃至180℃的范围内。
[0257]
60.根据实施方案49-56中任一项所述的方法，其中所述反应器盘管的温度在100℃至180℃的范围内。
[0258]
61.根据实施方案49-56中任一项所述的方法，其中所述反应器盘管的温度在100℃至150℃的范围内。
[0259]
62.根据实施方案49-56中任一项所述的方法，其中所述反应器盘管的温度在120℃至150℃的范围内。
[0260]
63.根据实施方案49-56中任一项所述的方法，其中所述反应器盘管的温度在110℃至130℃的范围内。
[0261]
64.根据实施方案49-56中任一项所述的方法，其中所述反应器盘管的温度为至少100℃，如120℃。
[0262]
65.根据实施方案49-62中任一项所述的方法，其中所述反应器盘管的压力在5巴至50巴的范围内。
[0263]
66.根据实施方案49-62中任一项所述的方法，其中所述反应器盘管的压力在10巴至25巴的范围内。
[0264]
67.根据实施方案49-62中任一项所述的方法，其中所述反应器盘管的压力在10巴至20巴的范围内。
[0265]
68.根据实施方案49-62中任一项所述的方法，其中所述反应器盘管的压力在10巴至15巴的范围内。
[0266]
69.根据实施方案49-62中任一项所述的方法，其中所述反应器盘管的压力为12巴。
[0267]
70.根据实施方案49-67中任一项所述的方法，其中在所述反应器盘管中的停留时间在2分钟至120分钟的范围内。
[0268]
71.根据实施方案49-67中任一项所述的方法，其中在所述反应器盘管中的停留时间在20分钟至90分钟的范围内。
[0269]
72.根据实施方案49-67中任一项所述的方法，其中在所述反应器盘管中的停留时间在20分钟至60分钟的范围内。
[0270]
73.根据实施方案49-67中任一项所述的方法，其中在所述反应器盘管中的停留时间在20分钟至40分钟的范围内。
[0271]
74.根据实施方案49-67中任一项所述的方法，其中在所述反应器盘管中的停留时间为60分钟。
[0272]
75.根据实施方案49-67中任一项所述的方法，其中在所述反应器盘管中的停留时间为30分钟。
[0273]
76.根据实施方案49-67中任一项所述的方法，其中在所述反应器盘管中的停留时间为15分钟。
[0274]
77.制备n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)的方法，其包括根据前述实施方案中任一项所述制备式(i)化合物如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的步骤。
[0275]
78.制备n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)的方法，其包括以下步骤
[0276]
a)根据实施方案1-74中任一项所述制备式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，以及
[0277]
b)使用a)中获得的式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，产生n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)。
[0278]
79.制备n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)的方法，其包括以下步骤
[0279]
a)根据实施方案1-74中任一项所述制备式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，
[0280]
b)将a)中获得的式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，与2-丙醇和氢氧化钠水溶液混合，以及
[0281]
c)从b)的混合物中沉淀出n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)。
[0282]
80.制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤
[0283]
a)根据实施方案1-74中任一项所述制备式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，
[0284]
b)使用a)中获得的式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，产生n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)，以及
[0285]
c)使用步骤b)中获得的n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠制备所述固体药物组合物。
[0286]
81.制备包含n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)的固体药物组合物的方法，其包括以下步骤
[0287]
a)根据实施方案77-79中任一项所述制备n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)，
[0288]
b)使用步骤a)中获得的n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)制备所述固体药物组合物。
[0289]
实施例
[0290]
以下实施例用来说明本发明而并非限制其范围，同时另一方面，代表本发明的反应步骤、中间体和/或方法的优选实施方案。
[0291]
缩写列表
[0292]
aq.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
水性
[0293]
ac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酰基
[0294]
8-aoa
ꢀꢀꢀꢀ
8-氨基辛酸
[0295]
bpr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
背压调节器
[0296]
cstr
ꢀꢀꢀꢀꢀ
连续搅拌釜反应器
[0297]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二甲基甲酰胺
[0298]
dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基亚砜
[0299]
et
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙基
[0300]
eq.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
当量
[0301]hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
小时
[0302]
hesi
ꢀꢀꢀꢀꢀ
加热电喷雾电离
[0303]
hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相色谱法
[0304]
hr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高分辨率
[0305]
i-pr
ꢀꢀꢀꢀꢀ
异丙基
[0306]
lc-ms
ꢀꢀꢀꢀ
液相色谱质谱法
[0307]
me
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲基
[0308]
mesa
ꢀꢀꢀꢀꢀ
水杨酸甲酯
[0309]
min
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
分钟
[0310]
nhs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-羟基琥珀酰亚胺酯
[0311]
nmp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-甲基-2-吡咯烷酮
[0312]
nmr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
核磁共振
[0313]
n-pr
ꢀꢀꢀꢀꢀ
正丙基
[0314]
pfr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
塞流反应器
[0315]
q-nmr
ꢀꢀꢀꢀ
定量核磁共振
[0316]
sa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
水杨酸
[0317]
在引用nmr数据时，使用以下缩写：
[0318]sꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
单峰
[0319]dꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
双峰
[0320]
t
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三峰
[0321]qꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四峰
[0322]
quint.
ꢀꢀ
五峰
[0323]mꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
多峰
[0324]
注意，在实施例中，化合物的编号，如化学式1，不同于说明书和权利要求书中代表化合物的编号，如(i)或(ii)，这只是为了示例性地阐明。
[0325]
一般制备方法
[0326]
8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的合成曾以两种不同的方式进行：或者通过分批程序(方法a中描述的a1和a2部分)，或者通过连续流过程(方法b中描述的b1和b2部分)，或者方法a和b中描述的程序的组合
[0327]
塞流反应器设置
[0328]
对于作为连续流过程进行的反应，使用塞流反应器装置。
[0329]
图1显示了在连续流合成中使用的塞流反应器设置(以下所述方法b的b1部分)。
[0330]
图2显示了在连续流合成中用于沉淀和分离的设置(以下所述方法b的b2部分)。
[0331]
用于分批程序的一般方法a：
[0332]
a1部分-合成：
[0333][0334]
在氮(n2)气氛下，将8-aoa衍生物(化合物ii，1.00eq.)悬浮于碱(3.20eq.)和有机溶剂的溶液中。将混合物加热至适当的温度，并一次性加入水杨酸(sa)衍生物(化合物iii，
1.25eq.)。在该温度下搅拌混合物，直至通过ipc(hplc)获得令人满意的化合物(i)产率。
[0335]
使用方法a2或方法b2(参见下面的描述)进一步处理产物混合物。
[0336]
a2部分-沉淀和分离：
[0337][0338]
将来自方法a1或b1的产物混合物的温度调节至适当的温度，并向混合物中添加milli-q水。在需要溶剂交换来促进沉淀的情况下，向混合物中添加水，真空浓缩，并添加预期的有机溶剂，然后在沉淀前调节温度。使用酸的水溶液调节ph值，从而沉淀出化合物(i-a)。过滤所得悬浮液，并连续用milli-q水洗涤分离的固体。在过滤器上进行粗干燥后，将所需化合物在40℃下干燥至恒重。
[0339]
用于连续流过程的一般方法b：
[0340]
b1部分-流合成：
[0341][0342]
采用连续过程的化合物(i)合成在反应器盘管(f)中进行。该设备使用特氟隆管道组装。反应器盘管(f)浸于油浴中。
[0343]
将溶解在碱(2.5eq.)中的8-aoa衍生物(ii)(1.00eq.)和溶剂在进料容器中混合，并加热至适当的温度。混合物经由入口(c)进入系统，并在适当温度下在三通管(d)中与经由入口(e)的水杨酸(sa)衍生物(iii)(1.10eq.)混合，之后以适当的停留时间通过处于反应温度的反应器盘管(f)，从而允许产物的充分形成。安装背压调节器(g)以维持系统恒压。
[0344]
随后经由出口(h)收集化合物(i)，以供使用方法a2或方法b2进一步处理。
[0345]
b2部分-流沉淀和分离：
[0346][0347]
采用连续过程的化合物(i)合成在反应器盘管(m)中进行。该设备使用特氟隆管道组装。用于水解过量水杨酸(sa)衍生物的反应器盘管(m)浸于油浴中。
[0348]
从方法a1或方法b1获得的反应混合物(1eq.)经由入口(j)进入系统，并与经由入口(l)进入系统的碱的水溶液(2.70eq.)在三通管(k)中混合。使混合物通过处于适当温度的反应器盘管(m)，并收集在cstr(n)中，从而允许足够的保持时间。经由入口(o)向cstr中连续添加酸的水溶液，从而维持所需的ph。将所得悬浮液转移至过滤器(p)，并通过过滤分离粗产物。分离的固体用经由入口(q)的milli-q水连续洗涤。在过滤器上进行粗干燥后，将产物在40℃下干燥，直至达到恒重。
[0349]
表征
[0350]
nmr波谱法
[0351]
nmr测量在配备有bbo 5mm冷冻探针的bruker av neo 400mhz装置上进行。使用32次质子扫描、5秒的延迟时间(d1)和30度脉冲创建可观察到的磁化强度，在298k下记录波谱。
[0352]
lc-ms
[0353]
将样品溶解在mecn水溶液(50:50mecn:milliq水，0.01mg/ml)中，然后进行hr lc-ms。该分析在配备有hesi源的q exactive plus(thermofischer)上进行。离子源以正离子模式运行，扫描范围为95-700道尔顿，分辨率为70000。使用氮气作为鞘气和辅助气体。使用4.0m/z的分离宽度和15、30、45的归一化阶梯碰撞能量，通过hcd激活进行ms/ms。
[0354]
实施例1：通过使用方法a1，8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾(i-b)的分批合成：
[0355][0356]
程序1：
[0357]
将8-aoa(ii-a)(1000g，6.15mol(测定校正的)，1.00eq.)称取到20l反应器中，并在n2气氛下储存过夜(18h)。将固体悬浮于meoh中的25％ kome(4.00l，13.5mol，2.20eq.)中，并转移至新反应器(反应器2)。用meoh中的25％ kome(1.82l，6.16mol，1.00eq.)洗涤反应器1，并将所得悬浮液转移至反应器2。将混合物加热至40℃，并在2min内添加mesa(iii-a)(1.00l，7.69mol，1.25eq.)。将混合物加热至回流，并在n2气氛下搅拌23小时，同时通过hplc监测反应。通过hplc测量(基于mesa、sa和化合物(i-b))，发现化合物(i-b)的产率为95％。
[0358]
程序2：
[0359]
在n2气氛下，在30l反应器中，将8-aoa(ii-a)(1000g，6.28mol，1.00eq.)悬浮于25％ kome在meoh中的溶液(3.00l，10.17mol，1.62eq.)中。添加额外的meoh中的25％ kome(2.94l，9.92mol，1.58eq.)。将混合物加热至40℃，并在2min内添加mesa(iii-a)(1.02l，7.69mol，1.25eq.)。将混合物加热至60℃，并在n2气氛下搅拌23小时，同时通过hplc监测反应。通过hplc测量(基于mesa、sa和化合物(i-b))，发现化合物(i-b)的产率为94％。
[0360]
实施例2：通过使用方法a2，8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(i-a)的分批沉淀：
[0361][0362]
程序1：
[0363]
将方法a1的产物的温度降至50℃，并在5min内添加milli-q水(8.15l)。将混合物转移至合适的容器(20l)中并真空浓缩(压力：95-160毫巴，水温：50℃)至8.0l体积。将混合物转移至20l反应器中并添加i-proh(2.37l，总体积的30％)。在室温(夹套温度：25℃)下，使用浓盐酸(1.75l)在40min内将ph值从ph 13.3调节至3.2。将混合物在25℃、n2气氛下搅拌过夜(18h)。在《1min内，通过布氏漏斗(d：24cm，h：12cm)过滤沉淀物。用milli-q水(900ml)洗涤反应器，该milli-q水也通过过滤器。将沉淀洗液悬浮在milli-q水中并过滤3
次(3
×
5.0l水)，然后在过滤器上进行粗干燥，同时继续抽吸2h。将沉淀物转移至托盘，在40℃下干燥18h并在21℃下干燥72h，得到呈浅灰白色固体的化合物(i-a)(1643g，95％)。
[0364]
在使用方法a1(实施例1，程序1)+方法a2(实施例2，程序1)的组合工作流中，得到总产率为95％的化合物(i-a)。
[0365]
程序2：
[0366]
将方法a1的产物的温度降至50℃，并在10min内添加milli-q水(1.95l)。将混合物在50℃下搅拌5小时，直到hplc显示过量的mesa令人满意地转化为水杨酸。在室温下，通过添加水(1.70l)与meoh(3.25l)的混合物来稀释粗反应混合物，然后使用浓hcl(1.80l)在90min内将ph值从ph 13.5调节至3.2。在25℃、n2气氛下，在额外添加水(0.12l)后，将混合物搅拌过夜(18h)。通过布氏漏斗过滤沉淀物。将滤饼重新浆化，转移至反应器，并用水/meoh＝1:1(w/w％)-混合物(8.50l)研磨。通过布氏漏斗过滤悬浮液。将滤饼重新浆化，转移至反应器，并用水(10l)研磨，然后进行最终过滤，随后在过滤器上进行粗干燥。将沉淀物转移至托盘，并在40℃下干燥48h，得到呈浅灰白色固体的化合物(i-a)(1535g，88％)。
[0367]
在使用方法a1(实施例1，程序2)+方法a2(实施例2，程序2)的组合工作流中，得到总产率为88％的化合物(i-a)。
[0368]
通过实施例2获得的化合物1-a的表征
[0369]
通过lc-ms[m+h]
+
确定的精确质量＝280,1541da，对应于c
15h22
o4n
+
。
[0370]
dmso-d6；δ1.30(6h,m),1.54(4h,m),2.20(2h,t,3j
hh
＝7.4hz),3.30(2h,q,3j
hh
＝6.6hz),6.90(2h,m),7.39(h,td,3j
hh
＝7.7,1.5hz),7.85(h,dd,3j
hh
＝7.4,1.4hz),8.80(h,t,3j
hh
＝5.5hz),12.00(h,bs),12.74(h,s)。
[0371]
实施例3：通过使用方法b1，8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾(i-b)的连续流合成：
[0372][0373]
程序1：
[0374]
将8-aoa(ii-a)(14.0g，87.9mmol，1.00eq.)溶解于meoh中的25％ kome(63.7ml，220mmol，2.50eq.)中，并添加meoh(18.8ml)。在反应前将混合物加热至50℃。将8-aoa与碱的混合物(477μl/min，0.40mmol/min，1.00eq./min，50℃)与mesa(iii-a)(56.8μl/min，0.44mmol/min，1.10eq./min，21℃)在50℃下在三通管中混合，并泵送通过120℃的反应器盘管，停留时间为30min。施加12巴的背压。
[0375]
通过hplc测量(基于mesa、sa和产物)，发现产物的产率在稳态下为85％。
[0376]
程序2：
[0377]
将8-aoa(ii-a)(201.3g，1.26mol，1.00eq.)溶解于meoh中的32％ kome(697ml，3.16mol，2.50eq.)中，并添加meoh(374ml)。在反应前将混合物保持在环境温度。将8-aoa与碱的混合物(9.01ml/min，9.01mmol/min，1.00eq./min)与mesa(iii-a)(1.40ml/min，10.8mmol/min，1.20eq./min)在180℃下在三通管中混合，并泵送通过180℃的反应器盘管，停留时间为5min。施加26-27巴的背压。
[0378]
通过hplc测量(基于8-aoa)，发现产物的产率在稳态下为99％。
[0379]
实施例4：通过使用方法b2，8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(i-a)的连续沉淀：
[0380][0381]
将由方法a1获得的反应混合物(0.60mm，1.00eq.，2.01ml/min)与koh水溶液(7.00mm，3.54eq.，0.61ml/min)在三通管中连续混合。使合并的混合物以2.62ml/min的流速通过60℃的反应器盘管，停留时间为60min。将出口流出物收集在90ml cstr中，搅拌速率为500rpm，从而提供15min的平均产物停留时间。向cstr中连续添加hcl水溶液(3.77mm，10.56eq.，3.38ml/min)。在cstr出口处以6.00ml/min的流速连续收集产物混合物(悬浮液)。过滤该悬浮液，并连续用milli-q水洗涤分离的固体(3
×
5倍体积)。在过滤器上进行粗干燥后，将所需化合物在40℃下干燥至恒重。在执行稳态运行时获得产物的定量产率。
[0382]
在方法a1+方法b2的组合工作流中，得到总产率为81％的化合物(i-a)。
[0383]
虽然本文已经阐述并描述了本发明的某些特征，但是本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、改变、盐和等同方案。因此，应当理解，意欲以所附权利要求书涵盖所有这些落入本发明真正范围内的修改和改变。

技术特征：
1.制备式(i)化合物的方法，其中r1选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、mg
2+
、ca
2+
、li
+
、na
+
和k
+
，该方法包括使式(ii)化合物与式(iii)化合物反应的步骤，其中r2选自氢、c
1-c
6-烷基、苯基、苄基、mg
2+
、ca
2+
、li
+
、na
+
和k
+
，其中x选自o-烷基、o-苯基、o-苄基和nhs。2.根据权利要求1所述的方法，其中r1为氢或k
+
。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中r2为氢或k
+
。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中x为o-烷基，如o-甲基或o-乙基。5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中x为o-甲基。6.根据权利要求1所述的方法，其用于制备式(i-a)化合物，该方法包括使式(ii-a)化合物与式(iii-a)化合物反应的步骤，7.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(i)化合物为式(i-b)的8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾，8.制备式(i-a)化合物的方法，
该方法包括以下步骤a)使式(ii-a)化合物与式(iii-a)化合物反应，得到式(i-b)化合物，作为中间体，以及b)通过沉淀获得式(i-a)化合物。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法以分批模式进行。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法作为连续过程进行。11.制备n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)的方法，其包括根据前述权利要求中任一项所述制备式(i)化合物如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的步骤。12.制备n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)的方法，其包括以下步骤a)根据权利要求1-9中任一项所述制备式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，以及b)使用a)中获得的式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，产生n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)。13.制备n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)的方法，其包括以下步骤a)根据权利要求1-10中任一项所述制备式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，b)将a)中获得的式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，与2-丙醇和氢氧化钠水溶液混合，以及c)从b)的混合物中沉淀出n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)。14.制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤a)根据权利要求1-10中任一项所述制备式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，b)使用a)中获得的式(i)化合物，如8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，产生n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)，以及c)使用步骤b)中获得的n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠制备所述固体药物组合物。15.制备包含n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)的固体药物组合物的方法，
其包括以下步骤a)根据权利要求11-13中任一项所述制备n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)，b)使用步骤a)中获得的n-(8[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)制备所述固体药物组合物。

技术总结
本发明涉及用于合成化合物8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其衍生物的化学方法，该化合物或其衍生物可用于制备8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)——在固体药物组合物中使用的递送剂——的方法中。本发明提供了使用较低危害性的化学品的有效合成，和/或更容易在生产规模上处理的可再现方法。易在生产规模上处理的可再现方法。


技术研发人员：N
受保护的技术使用者：诺和诺德股份有限公司
技术研发日：2022.01.28
技术公布日：2023/9/13