将烟酰胺核苷和其他烟酰基核苷化合物微囊化的基于乙基纤维素的包衣的制作方法

1.本发明涉及一种用于将烟酰胺核苷(nr)、和为nad+前体的其他烟酰基核苷化合物微囊化的方法。nr虽然是亲水的，但特别易受水解的影响，使得使用可食用且可生物相容的聚合物的微囊化提供物理化学稳定性。背景
2.烟酰胺核苷(nr)是一种有价值的生物活性中间体。此化合物与涉及nad+的加工和代谢途径(j.priess和p.handler,j.biol.chem.[生物化学杂志](1958)233:488-492)有关。烟酸和烟酰胺(统一地尼克酸)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)的维生素形式。真核生物可以经由犬尿氨酸途径从色氨酸(krehl等人.science[科学](1945)101:489-490；schutz和feigelson,j.biol.chem.[生物化学杂志](1972)247:5327-5332)从头合成nad+，并且尼克酸补充预防了可能发生在饮食缺乏色氨酸的人群中的糙皮病。因此，良好确认的是，烟酸被磷酸核糖基化为烟酸单核苷酸(namn)，该烟酸单核苷酸然后被腺苷酸化以形成烟酸腺嘌呤二核苷酸(naad)，该烟酸腺嘌呤二核苷酸进而被酰胺化以形成nad+(preiss和handler(1958)233:488-492；出处同上,493-50)。
[0003]
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(“nad
+”)是酶辅因子，它对于与还原-氧化反应和能量代谢相关的若干种酶的功能是必需的(katrina l.bogan和charles brenner,nicotinic acid,nicotinamide,and nicotinamide riboside:a molecular evaluation of nad
+
precursor vitamins in human nutritions[烟酸、烟酰胺和烟酰胺核苷：人体营养中nad
+
前体维生素的分子评价],28annual review of nutrition[营养学年评]115(2008))。nad
+
充当氨基酸、脂肪酸、和碳水化合物的细胞代谢的电子载体(bogan和brenner2008)。nad
+
充当沉默信息调节因子(sirtuin)(蛋白质脱乙酰酶的家族，与低等生物体的代谢功能和延长的寿命有关)的激活剂和底物(laurent mouchiroud等人，the nad
+
/sirtuin pathway modulates longevity through activation of mitochondrial upr and foxo signaling[nad
+
/沉默信息调节因子途径通过激活线粒体upr和foxo信号传导来调节寿命]，154cell[细胞]430(2013))。nad
+
的辅酶活性与其生物合成和生物利用度的严格调控使其成为重要的代谢监测体系，其明显在衰老过程中涉及。
[0004]
一旦在细胞内转化为nad(p)
+
，维生素b3被用作两种类型的细胞内修饰的共底物，其控制许多必需的信号传导事件(二磷酸腺苷核糖基化和脱乙酰化)，并且是超过400种还原-氧化酶的辅因子，从而控制代谢。这通过一系列代谢终点来表明，这些代谢终点包括关键调节蛋白的脱乙酰化、增加的线粒体活性、以及氧消耗。重要的是，如果以次优的细胞内浓度存在，则nad(p)(h)-辅因子家族可能促进线粒体功能障碍和细胞损伤。维生素b3缺乏由于nad
+
消耗产生明显的细胞活性受损，并且通过烟酸(“na”)、烟酰胺(“nam”)和烟酰胺核苷(“nr”)补充的额外的nad
+
生物利用度的有益效果主要在代谢和线粒体功能受损的细胞和组织中观察到。有趣的是，补充烟酸(“na”)和烟酰胺(“nam”)虽然在急性维生素b3缺乏中是关键的，但与烟酰胺核苷(“nr”)补充相比，并未表现出相同的生理结果，即使在细胞水平
上，所有三种代谢物都负责nad
+
生物合成。这强调了b3维生素组分的药代动力学和生物分布的复杂性。
[0005]
据信大部分细胞内nad
+
经由烟酰胺(“nam”)的有效补救而再生，而从头nad
+
是从色氨酸获得(anthony rongvaux等人,reconstructing eukaryotic nad metabolism[重建真核nad代谢],25bioessays[生物学论文集]683(2003))。关键地，这些补救和从头途径明显取决于维生素b1、b2和b6的功能形式，以经由磷酸核糖苷焦磷酸盐中间体产生nad
+
。烟酰胺核苷(“nr”)是维生素b3的唯一形式，其中nad
+
可以独立于维生素b1、b2和b6的方式产生，并且使用烟酰胺核苷(“nr”)产生nad
+
的补救途径在大多数真核生物中表达。
[0006]
提供补救途径的主要nad
+
前体是烟酰胺(“nam”)和烟酰胺核苷(“nr”)(bogan和brenner 2008)。研究表明，烟酰胺核苷(“nr”)用于保守的补救途径，其通过形成烟酰胺单核苷酸(“nmn”)导致nad
+
合成。进入细胞后，烟酰胺核苷(“nr”)被nr激酶(“nrk”)磷酸化，产生nmn，然后其通过烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(“nmnat”)转化为nad
+
(bogan和brenner 2008)。因为nmn是在线粒体中可以转化为nad
+
的唯一代谢物，烟酰胺(“nam”)和烟酰胺核苷(“nr”)是可以补充nad
+
并且从而改善线粒体燃料氧化的两种候选nad
+
前体。关键的区别是烟酰胺核苷(“nr”)具有至nad
+
合成的直接的两步途径，其绕过补救途径的速率限制步骤(烟酰胺磷酸核糖基转移酶(“nampt”))。烟酰胺(“nam”)需要nampt活性来产生nad
+
。这强化了烟酰胺核苷(“nr”)是非常有效的nad
+
前体的事实。相反地，饮食nad
+
前体和/或色氨酸的缺乏会导致糙皮病(特征为皮炎、腹泻、和痴呆的疾病)(bogan和brenner 2008)。总之，nad
+
是正常线粒体功能所必需的，并且因为线粒体是细胞的发电站，所以nad
+
是细胞内能量产生所必需的。nad+最初被表征为氧化还原酶的辅酶。虽然nad+、nadh、nadp与nadph之间的转换不会伴随总辅酶的损失，但是发现nad+也在细胞中被周转用于未知目的(maayan,nature[自然](1964)204:1169-1170)。沉默信息调节因子酶，如酿酒酵母的sir2及其同源物在消耗等量nad+的情况下使赖氨酸残基脱乙酰化，并且这种活性是sir2起转录沉默子作用所必需的(imai等人,cold spring harb.symp.quant.biol.[冷泉港定量生物学讨论会](2000)65:297-302)。nad+依赖性脱乙酰化反应不仅需要基因表达的改变，而且还需要抑制核糖体dna重组和响应于热量限制的寿命延长(lin等人,science[科学](2000)289:2126-2128；lin等人,nature[自然](2002)418:344-348)。nad+被sir2消耗以产生2
′‑
和3
′
o-乙酰化的adp-核糖加上烟酰胺和脱乙酰化的多肽的混合物(sauve等人,biochemistry[生物化学](2001)40:15456-15463)。额外的酶，包括聚(adp核糖)聚合酶和cadp核糖合酶，也是nad+依赖性的并且产生烟酰胺和adp核糖基产物(ziegler,eur.j.biochem.[欧洲生物化学杂志](2000)267:1550-1564；burkle,bioessays[生物学论文集](2001)23:795-806)。
[0007]
nad+的非辅酶特性对nad+生物合成具有新的意义。图1描述了nar、nr和其他代谢中间体如何转化为nad+。简而言之，用于nar的生物合成途径直接进行到namn，然后到naad，并最终形成nad+。
[0008]
如果如本文描述的nr、或其衍生物、盐、或其前药可以以更受保护的形式、如微囊化形式被开发，则这将赋予稳定性和更好的处理。微囊化的nr、或其衍生物、盐、或其前药可用于制药、食品或饮料、或饮食补充剂，例如以提高细胞中的nad+水平，这将代表对本领域的有用贡献。概述
[0009]
组合物包含微囊化在生物聚合物壳中的nr、或其盐或其溶剂化物。
[0010]
在一个实施例中，组合物包含将烟酰胺核苷氯化物盐胶囊化的聚合乙基纤维素。聚合乙基纤维素可以包含按重量计10％的额外的烟酰胺核苷氯化物。在可替代实施例中，组合物包含如本文描述的将烟酰胺核苷的不同盐胶囊化的聚合乙基纤维素。
[0011]
在另一个实施例中，组合物包含将烟酰胺核苷氯化物盐胶囊化的聚合乙基纤维素，该聚合乙基纤维素可以包含按重量计10％的额外的烟酰胺核苷氯化物，并且该聚合乙基纤维素可以进一步包含选自由以下组成的组的长链脂肪酸：具有c
6-c
24
的碳链长度的饱和、不饱和、和多不饱和的脂肪酸。此实施例考虑了烟酰胺核苷的其他盐的胶囊化。
[0012]
在又另一个实施例中，组合物包含将烟酰胺核苷氯化物盐胶囊化的聚合玉米醇溶蛋白。此实施例考虑了烟酰胺核苷的其他盐的胶囊化。
[0013]
在又另一个实施例中，描述了一种用于制造组合物的方法，该组合物包含将烟酰胺核苷氯化物盐(nr-cl)胶囊化的聚合乙基纤维素。该方法的步骤包括：(a)将nr-cl分散在乙基纤维素和溶剂的基质中以产生悬浮液，(b)使该悬浮液均质化，(c)通过使用旋转盘或喷雾干燥将该均质化的悬浮液雾化以产生将nr-cl胶囊化的聚合乙基纤维素的颗粒，以及(d)干燥这些颗粒。任选地，可以重复步骤(a)至(c)以在干燥的颗粒上产生外包衣。
[0014]
在另外的实施例中，步骤(a)可以在没有溶剂的情况下进行，其中将nr-cl分散在生物聚合物或其他药学上可接受的聚合物赋形剂的熔融基质中。
[0015]
在又另一个实施例中，描述了一种用于制造组合物的方法，该组合物包含将烟酰胺核苷、其盐、或其溶剂化物、或其衍生物(包括还原型1-4-二氢吡啶形式)胶囊化的聚合乙基纤维素，该方法包括以下步骤：(a)在有或没有乙基纤维素的情况下将烟酰胺核苷、其盐、或其溶剂化物和至少一种选自由以下组成的组的羧酸组合：硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、癸酸、辛酸、己酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、草酰乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、和柠檬酸；(b)任选地在选自丙酮、甲醇、乙醇、或异丙醇(ipa)等的(gras可接受的)溶剂的情况下将该组合的混合物制粒，以产生小于50-150μm的颗粒；(c)任选地在可食用油如蓖麻油的情况下，向这些颗粒施加乙基纤维素包衣，以及(d)干燥这些颗粒以提供乙基纤维素包衣的烟酰胺核苷、其盐、或其溶剂化物的颗粒，这些颗粒具有约50-150μm的平均粒度。在其他有用的实施例中，平均粒度可以在最高达约1000μm的范围内。
[0016]
在另外的实施例中，该方法在步骤(c)之后进一步包括向这些颗粒施加蜂蜡包衣的步骤(c1)。
附图说明
[0017]
图1描绘了nad
+
生物合成途径。示出了烟酸核苷(nar)和烟酰胺核苷(nr)。
[0018]
图2a描绘了在一个实施例中胶囊化在粒度为大约50-150μm的10％nr-cl、90％乙基纤维素配制品中的nr-cl的sem显微照片(100倍放大倍率)。
[0019]
图2b描绘了在一个实施例中胶囊化在粒度为大约50-150μm的10％nr-cl、90％乙基纤维素配制品中的nr-cl的sem显微照片(1000倍放大倍率)。
[0020]
图3描绘了在一个实施例中在水中的1个月时间进程研究期间从在乙基纤维素配制品中的10％nr-cl释放的总百分比质量平衡。
[0021]
图4a描绘了在另一个实施例中胶囊化在粒度为大约50-200μm的硬脂酸/乙基纤维素配制品中的10％nr-cl中的nr-cl的sem显微照片(100倍放大倍率)。
[0022]
图4b描绘了在另一个实施例中胶囊化在粒度为大约50-200μm的硬脂酸/乙基纤维素配制品中的10％nr-cl中的nr-cl的sem显微照片(1000倍放大倍率)。
[0023]
图5描绘了在另一个实施例中在水中的2周时间进程研究期间从硬脂酸/乙基纤维素配制品中的10％nr-cl中释放的总百分比质量平衡。
[0024]
图6a描绘了在又另一个实施例中胶囊化在粒度为大约50-250μm的10％nr-cl/棕榈酸/乙基纤维素配制品中的nr-cl的sem显微照片(100倍放大倍率)。
[0025]
图6b描绘了在又另一个实施例中胶囊化在粒度为大约50-250μm的10％nr-cl/棕榈酸/乙基纤维素配制品中的nr-cl的sem显微照片(500倍放大倍率)。
[0026]
图7描绘了在又另一个实施例中在水中的2周时间进程研究期间从棕榈酸/乙基纤维素配制品中的10％nr-cl中释放的总百分比质量平衡。
[0027]
图8a描绘了在另外的实施例中胶囊化在粒度为大约50-150μm的玉米醇溶蛋白配制品中的10％nr-cl中的nr-cl的sem显微照片(100倍放大倍率)。
[0028]
图8b描绘了在另外的实施例中胶囊化在粒度为大约50-150μm的玉米醇溶蛋白配制品中的10％nr-cl中的nr-cl的sem显微照片(1000倍放大倍率)。
[0029]
图9描绘了在另外的实施例中在水中的2周时间进程研究期间从玉米醇溶蛋白配制品中的10％nr-cl中释放的总百分比质量平衡。
[0030]
图10描绘了在另外的实施例中与乙基纤维素、4％富马酸和1％硬脂酸一起制粒并且用粒度为大约50-150μm的乙基纤维素和蓖麻油混合物(增加了按重量计约50％)包衣的nr-cl的光学显微镜照片(4倍放大倍率)。
[0031]
图11描绘了在另外的实施例中在4小时内从在ph 3.0的缓冲水溶液中的60.6％nr-cl配制品中释放的总nr-cl百分比质量平衡。
[0032]
图12描绘了在另外的实施例中与乙基纤维素、4％富马酸和1％硬脂酸一起制粒并且用粒度为大约50-100μm的乙基纤维素和蓖麻油混合物(增加了按重量计约75％)以及然后蜂蜡(增加了按重量计约10％)包衣的nr-cl的光学显微镜照片(4倍放大倍率)。
[0033]
图13描绘了在另外的实施例中在28天内从在ph 3.0的缓冲水溶液中的47.2％nr-cl配制品中释放的总nr-cl百分比质量平衡。
[0034]
图14描绘了在另外的实施例中与乙基纤维素、4％富马酸和1％硬脂酸一起制粒并且用粒度为大约50-100μm的乙基纤维素和蓖麻油混合物(增加了按重量计约100％)以及然后蜂蜡(增加了按重量计约10％)包衣的nr-cl的光学显微镜照片(4倍放大倍率)。
[0035]
图15描绘了在另外的实施例中在4小时内从在ph 3.0的缓冲水溶液中的41.3％nr-cl配制品中释放的总nr-cl百分比质量平衡。详细说明
[0036]
烟酰胺核苷(“nr”)是具有式(i)的吡啶鎓化合物：
[0037]
具有式(i)的nr可以包括盐或溶剂化物。盐可以包括选自氯离子、溴离子、碘离子等的抗衡离子(定义为“x
‑”
)。例如，一种有用的盐是nr的氯化物盐(“nr-cl”)。另外的盐可以包括但不限于氟化物、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、苹果酸盐、苹果酸氢盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、肉豆蔻酸盐、月桂酸盐、癸酸盐、辛酸盐、己酸盐、油酸盐、亚油酸盐、磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氯甲磺酸盐、三溴甲磺酸盐、三氯乙酸盐、三溴乙酸盐、和三氟乙酸盐。对于nar、namn和nmn等，任选地其中当x-不存在时，任选地抗衡离子是内盐、和/或两性离子。
[0038]
nr是亲水的，尽管易受水解的影响。这引出了使得化学稳定性需要将水溶性化合物微囊化的独特要求。这与将疏水性或水不水溶性材料微囊化以提供较好的生物利用度的普通配制师的技术相反。
[0039]
在另外的方面，考虑了具有式(ia)的nr衍生物或其盐、其溶剂化物、或其前药：
[0040]
其中r6选自由以下组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c
1-c8)烷基、取代或未取代的(c
1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、以及取代或未取代的杂环；
[0041]
r’选自由以下组成的组：氢、-(c
1-c8)烷基、-(c
1-c8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(c
1-c4)烷基、以及杂环(c
1-c4)烷基；并且
[0042]
r7和r8独立地选自由以下组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c
1-c
24
)烷基、取代或未取代的(c
1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c
1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c
1-c4)烷基。如以上所讨论，盐可以包括选自氯离子、溴离子、碘离子等的抗衡离子(定义为“x
‑”)。
[0043]
本披露还包括其他nad+前体，如但不限于选自以下的一种或多种烟酰基核苷化合物：烟酸核苷(nar，ii)、烟酰胺单核苷酸(nmn，iii)、烟酸单核苷酸(namn，iv)、还原型烟酰
胺核苷(nrh，v)、还原型烟酸核苷(narh，vi)、nr三乙酸酯(nrta，vii，其是ia的种类)、nar三乙酸酯(narta，viii)、nrh三乙酸酯(nrh-ta，ix)、或narh三乙酸酯(narh-ta，x)、及其盐、其溶剂化物、或其混合物、或其衍生物。
[0044]
烟酸核苷(nar)是具有式(ii)的吡啶鎓烟酰基化合物：
[0045]
烟酰胺单核苷酸(nmn)是具有式(iii)的吡啶鎓烟酰基化合物：
[0046]
烟酸单核苷酸(namn)是具有式(iv)的吡啶鎓烟酰基化合物：
[0047]
还原型烟酰胺核苷(“nrh”)是具有式(v)的1,4-二氢吡啶基还原型烟酰基化合物：
[0048]
还原型烟酸核苷(“narh”)是具有式(vi)的1,4-二氢吡啶基还原型烟酰基化合物：
[0049]
在化合物(ia)的种类中，烟酰胺核苷(nr，i)的核糖部分上的羟基的游离氢可以被乙酰基(ch
3-c(＝o)-)取代，以形成具有式(vii)的1-(2’,3’,5
’‑
三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酰胺(“nr三乙酸酯”或“nrta”)：
[0050]
烟酸核苷(nar，ii)的核糖部分上的羟基的游离氢可以被乙酰基(ch
3-c(＝o)-)取代，以形成具有式(viii)的1-(2’,3’,5
’‑
三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酸(“nar三乙酸酯”或“narta”)：
[0051]
还原型烟酰胺核苷(nrh，v)的核糖部分上的羟基的游离氢可以被乙酰基(ch
3-c(＝o)-)取代，以形成具有式(ix)的1-(2’,3’,5
’‑
三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺(“nrh三乙酸酯”或“nrh-ta”)：
[0052]
还原型烟酸核苷(narh，vi)的核糖部分上的羟基的游离氢可以被乙酰基(ch
3-c(＝o)-)取代，以形成具有式(x)的1-(2’,3’,5
’‑
三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟
酸(“narh三乙酸酯”或“narh-ta”)：
[0053]
对于烟酰胺核苷(nr，i)、烟酸核苷(nar，ii)、烟酰胺单核苷酸(nmn，iii)、烟酸单核苷酸(namn，iv)、还原型烟酰胺核苷(nrh，v)、还原型烟酸核苷(narh，vi)、烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta，vii)、烟酸核苷三乙酸酯(narta，viii)、还原型烟酰胺核苷三乙酸酯(nrh-ta，ix)、以及还原型烟酸核苷三乙酸酯(narh-ta，x)中的每一种，任选地，作为抗衡离子的x-不存在，或者当x-存在时，x-选自由以下组成的组：溴离子、碘离子、氟离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、酒石酸氢根、苹果酸根、苹果酸氢根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、硬脂酸根、棕榈酸根、肉豆蔻酸根、月桂酸根、癸酸根、辛酸根、己酸根、油酸根、亚油酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、三氯乙酸根、三溴乙酸根以及三氟乙酸根；并且，
[0054]
任选地，其中当x-不存在时，任选地抗衡离子是内盐或两性离子；
[0055]
任选地，x-是选自一元羧酸、二元羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；
[0056]
任选地，x-是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选地是取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)的阴离子、或三卤乙酸根(其选自三氯乙酸根、三溴乙酸根或三氟乙酸根)；并且，
[0057]
任选地，x-是选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸的未取代的一元羧酸的阴离子，这些阴离子分别为甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、和硬脂酸根等；或者包括碳链长度为c
6-c
24
的饱和、不饱和、和多不饱和的脂肪酸的长链脂肪酸的阴离子(例如像，硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、癸酸、辛酸、己酸、油酸、亚油酸、ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸；这些阴离子是硬脂酸根、棕榈酸根、肉豆蔻酸根、月桂酸根、癸酸根、辛酸根、己酸根、油酸根、亚油酸根等)；并且，
[0058]
任选地，x-是取代或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，这些阴离子分别是谷氨酸根和天冬氨酸根；或者，可替代地，选自丙氨酸根、β-丙氨酸根、精氨酸根、天冬酰胺、半胱氨酸根、谷氨酰胺、甘氨酸根、组氨酸根、异亮氨酸根、亮氨酸根、赖氨酸根、甲硫氨酸根、苯丙氨酸根、脯氨酸根、丝氨酸根、苏氨酸根、色氨酸根、或酪氨酸根，并且，
[0059]
任选地，x-是抗坏血酸的阴离子，为抗坏血酸根；并且，
[0060]
任选地，x-是选自氟离子、氯离子、溴离子、或碘离子的卤离子；并且，
[0061]
任选地，x-是取代或未取代的磺酸盐的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸盐、三溴甲磺酸盐或三氯甲磺酸盐的三卤甲磺酸盐的阴离子；并且，
[0062]
任选地，x-是取代或未取代的碳酸盐的阴离子，进一步任选地是碳酸氢盐的阴离子。
[0063]
对于前述结构(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、和(x)中的每一个，取代的衍生物和/或其类似物分别被考虑成可用于如本文描述的胶囊化的组合物，或可用于制造如本文描述的将所述化合物胶囊化的聚合材料的方法。
[0064]
微囊化
[0065]
微囊化是用于保护宽范围的生物分子的技术。
[0066]
配制品可以制备成适合用于人类个体的任何产品形式(包括可复原的粉末、即饮液体、肠胃外(静脉内)配制品和可稀释的液体浓缩物)，这些产品形式在营养配方领域中都是熟知的。如在本技术中使用的，配制品或组合物中存在的组分的量是指当配制品或组合物准备被人类个体消耗时的量。
[0067]
在不同实施例中，包含一种或多种烟酰基核苷化合物(i、ia、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、和/或x)、或其盐的营养食品，单独地或与一种或多种维生素组合，可以是任何种类的食品或饮品。例如，营养食品可包括饮品(如营养饮品)，低热量饮品(例如，slimfast
tm
、boost
tm
等)，以及运动饮料(例如，gatorade
tm
、powerade
tm
、eas
tm
等)、草药、药物(例如，ensure
tm
、optifast
tm
)和其他强化饮料(例如，musclemilk
tm
、pedialyte
tm
)。此外，营养食品可包括旨在用于人或动物消耗的食品，如烘焙食品，例如面包、薄饼、饼干、薄脆饼干、椒盐脆饼干、比萨饼、和卷；即食(“rte”)早餐谷物、热谷物；面食产品；小吃，如水果小吃、咸味小吃、谷物小吃、营养棒、和微波炉爆米花；乳制品，如酸奶、奶酪、和冰淇淋；甜食，如硬糖、软糖、和巧克力；饮料；动物饲料；宠物食品，如狗粮和猫粮；水产养殖食品，如鱼食和虾饲料；以及特殊用途食品，如婴儿食品(例如，gerber
tm
)、婴儿配方食品(例如，good start
tm
、similac
tm
、enfamil
tm
)、医院食品、医疗食品、运动食品、功能食品、或营养棒；强化食品；食品预混合物；或用于家庭或食品服务用途的混合物，如汤或肉汁的预混合物、甜点混合物、正餐混合物、烘焙混合物如面包混合物和蛋糕混合物、以及烘焙面粉。在某些实施例中，食品或饮料不包括葡萄、桑葚、蓝莓、覆盆子、花生、酵母、或其提取物中的一种或多种。
[0068]
有用的维生素可以包括维生素b3，其也称为“烟酸”或“尼克酸”并且是吡啶化合物。对本领域技术人员而言将显而易见的是维生素b3与烟酰胺核苷(nr，i)、其nr-x盐、或其衍生物在功能上和化学上不等效，并且不可与其互换。其他有用的维生素包括维生素b1、b2、b6、b7、b9、b12、a1、c、d3、d2、e、和k1。
[0069]
不受理论束缚，据信维生素b1、b2、b3和b6在其生物合成途径中紧密交错，nad(p)(h)细胞内池的维持和再生依赖于thdp(b1)、fad(b2)和plp(b6)的可用性。硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、和吡哆醇(维生素b6)从食物中获取并在细胞内转化回其各自的生物活性形式：硫胺素(thdp)；黄素腺嘌呤二核苷酸(fad)；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad
+
)；和吡哆醛磷酸盐(plp)。维生素b1、b2和b6分别转化为thdp、fad和plp是atp依赖性的。将维生素b3转化为nad
+
的三种补救途径中的两种依赖于thdp(b1)，从色氨酸从头产生nad
+
依赖于维生素b1、b2和b6的生物活性形式。维生素b1依赖性来自以下事实：thdp(b1)是参与磷酸核
糖苷焦磷酸盐(其是这些上述nad
+
补救和从头途径中的必需底物)的生物合成的转酮酶的辅因子。
[0070]
本文用于微囊化的某些有用的生物聚合物、或半合成生物聚合物包括但不限于乙基纤维素，与包括碳链长度为c
6-c
24
的饱和、不饱和、和多不饱和的脂肪酸(例如像，硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、癸酸、辛酸、己酸)的长链脂肪酸组合或用其掺杂的乙基纤维素，或二元羧酸，如草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、草酰乙酸、天冬氨酸、谷氨酸，或三元羧酸，如柠檬酸，(甲基丙烯酸酯共聚物，赢创工业集团(evonik industries))，壳聚糖，和玉米醇溶蛋白。在实施例中，高密度交联聚合物是令人希望的组分。对于与本发明一起使用，考虑了其他有用的药学上可接受的聚合物赋形剂。
[0071]
一种类型的有用的乙基纤维素聚合物是ethocel
tm
(又名“ethocel”，可从特拉华州威明顿市的杜邦公司(dupont)获得)。ethocel
tm
乙基纤维素聚合物是具有窄规格和均匀的乙氧基官能度的有机可溶性产物。这使得ethocel
tm
能够具有非常可预测的性能，即希望批次间产量相同的工业应用的关键。ethocel
tm
聚合物是水不可溶性热塑性聚合物；所以它们可以因此用于各种各样的功能。它们是热稳定的并且在低温下形成耐磨的柔性包衣。它们用于流变学改性、膜形成、粘合、水障，并用作延时释放剂。ethocel
tm
还可以有效地用作牺牲粘合剂，因为它们展现出完全的燃尽。
[0072]
在一个实施例中，nr(如nr-cl、或其他烟酰基核苷衍生物)、或其盐、其溶剂化物、或其前药的量可以以与一种或多种生物聚合物组合的胶囊化的材料的按重量计约0.1％至按重量计约90％的量存在。在优选的实施例中，nr(如nr-cl、或其他烟酰基核苷衍生物)、或其盐、其溶剂化物、或其前药的量可以以与一种或多种生物聚合物组合的胶囊化的材料的按重量计约0.1％至按重量计约65％的量存在。在某些实施例中，nr(如nr-cl，或其他烟酰基核苷衍生物)、或其盐、其溶剂化物、或其前药的量可以以与一种或多种生物聚合物或半合成聚合物组合的胶囊化的材料的按重量计约30％、或按重量计35％、或按重量计40％、或按重量计45、或按重量计50％、或按重量计55％、或按重量计60％、或按重量计65％、或按重量计70％、或按重量计75％、或按重量计80％、或按重量计85％的量存在。
[0073]
乙基纤维素(ethocel)与脂肪酸的有用比率可以包括1:99ethocel:脂肪酸(wt/wt)最高达约100％ethocel。
[0074]
在实施例中，考虑可食用油与乙基纤维素(ethocel)组合以1:99ethocel:油(wt/wt)最高达约100％ethocel的相似比率使用。有用的食用油可以包括但不限于：蓖麻油、棕榈油、葵花油、巴西棕榈蜡、棉籽油、黄豆油、可可脂、石蜡、蜂蜡、高油酸红花油、大豆油、分馏椰子油、中链甘油三酯、mct油、高油酸葵花油、玉米油、芥花籽油、椰子油、棕榈仁油、海产油、核桃油、小麦胚芽油、芝麻油、鱼肝油、小烛树蜡、棕榈硬脂、菜籽油、甘油二山萮酸酯、甘油二硬脂酸酯、花生油等、或此类油的混合物。额外的有用的可食用油包括食物油、蔬菜油、植物油、葡萄籽油、芝麻油、琉璃苣油、鱼油、沙棘油(sea buckthorne oil)、亚麻油、花生油、荷荷巴油、玉米油、月见草油、苋菜油(amaranth oil)、红花油、黄豆油、棕榈油、杏仁油、腰果油、榛果油、澳洲坚果油(macademia oil)、山核桃油、开心果油、巴西莓油(acai oil)、黑加仑油、杏油、摩洛哥坚果油、洋蓟油(artichoke oil)、鳄梨油、巴巴苏油、辣木油、婆罗
洲含脂坚果油(borneo tallow nut oil)、水牛葫芦油(buffalo gourd oil)、角豆荚油、芫荽籽油、亚麻荠油、大麻油、木棉籽油、拉曼油(lallemantia oil)、白池花籽油(meadowfoam seed oil)、芥子油、秋葵籽油、紫苏籽油、巴西油桃木果油(pequi oil)、松子油、罂粟籽、李仁油(prune kernel oil)、南瓜籽油、藜麦油、盏金花油、米糠油、茶油、蓟油(thistle oil)等，或此类油的混合物。
[0075]
配制品或组合物可以任选地进行灭菌并随后以即食为基础使用，或者可以作为浓缩物储存。可以通过喷雾干燥如上制备的液体配制品来制备浓缩物，并且可以通过使浓缩物再水合来复原配制品。配制品浓缩物是稳定的液体并具有适合的保质期。
[0076]
用于可用于递送含nr的组合物的口服配制品的组合物可以口服给予，例如与惰性稀释剂或可吸收的可食用载体一起，或者它可以被封闭在硬质或软质外壳明胶或羟丙基甲基纤维素(即，羟丙甲纤维素(hypromellose))胶囊内，或者它可以被压成片剂，或者它可以直接并入饮食食品内。就口服给予而言，含nr的组合物可和赋形剂合并并以可摄入片剂、颊内片剂、含片、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、薄片(wafers)等形式使用。片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙、微晶纤维素等；崩解剂，如马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及可以添加的甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱桃香精。当单位剂型是胶囊时，除了以上类型的材料之外，它还可以含有液体载体。各种其他材料可以作为包衣存在或以其他方式修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用紫胶、糖或两者对片剂、丸剂或胶囊进行包衣。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、染料、以及调味剂(如樱桃或甜橙香精)。水包油乳液可能更适合婴儿口服使用，因为这些乳液是水溶性的，并且因此其油性被掩盖。此类乳液在药物科学中是熟知的。
[0077]
用于将nr胶囊化的本发明方法的一个目标是预防、限制、或最小化产品在储存或使用时的渗漏。本发明方法的另一个目标是提高稳定性和寿命。
[0078]
以上实施例中描述的组合物和方法可以进一步结合以下实例来理解。此外，提供以下非限制性实例来说明本发明。然而，本领域的技术人员将理解的是，可能需要改变本发明的任何给定实施例的程序，例如改变方法的步骤的顺序。实例1
[0079]
乙基纤维素
[0080]
将粒度为大约5-10μm的喷射碾磨的nr-cl胶囊化在10％nr-cl、90％乙基纤维素配制品中。首先将乙基纤维素(ethocel，可从特拉华州威明顿市的杜邦公司获得)以10％wt/wt溶解在乙醇中。一旦完全溶解，将nr-cl分散在乙醇溶液中并且将悬浮液均质化并进料至旋转盘进行雾化。所得干燥配制品含有1.04％(wt/wt)水，并产生范围从1至200μm的颗粒，其中大部分颗粒的直径为从50至150μm(图2a、2b)。
[0081]
为了测试nr-cl在配制品中的保留率，在环境温度下将配制品添加到水中。针对nr-cl及其成分，对水溶液进行分析，以计算时间进程研究期间的质量平衡回收率(表1和图3)。8小时后，乙基纤维素配制品仅释放配制品中大约60％的nr-cl。在32天的进程内，额外的nr-cl逐渐释放。在32天时，已经释放了大约90％的nr-cl。表1
[0082]
表1示出了在水时间进程研究中从乙基纤维素配制品中的10％nr-cl回收的总质量平衡百分比。实例2
[0083]
乙基纤维素/硬脂酸
[0084]
将粒度为大约5-10μm的喷射碾磨的nr-cl胶囊化在10％nr-cl、90％硬脂酸/乙基纤维素配制品中。首先将nr-cl以15％wt/wt分散在熔融硬脂酸中。一旦完全均质化，将悬浮液进料至加热的旋转盘。将所得材料分散在含有8％乙基纤维素wt/wt的乙醇中，并再次进料至旋转盘以产生含有10％nr-cl的最终配制品。所得干燥配制品含有0.60％(wt/wt)水，并产生范围从10至300μm的颗粒，其中大部分颗粒的直径为从50至200μm(图4a、4b)。
[0085]
为了测试nr-cl在硬脂酸/乙基纤维素配制品中的保留率，在室温下将配制品添加到水中。针对nr-cl及其成分，对水溶液进行分析，以计算时间进程研究期间的质量平衡回收率(表2和图5)。8小时后，硬脂酸/乙基纤维素配制品释放了大约98％的nr-cl，并且在14天内维持了质量平衡。表2
[0086]
表2示出了在水时间进程研究中从硬脂酸/乙基纤维素配制品中的10％nr-cl回收的总质量平衡百分比。实例3
[0087]
乙基纤维素/棕榈酸
[0088]
将粒度为大约5-10μm的喷射碾磨的nr-cl胶囊化在10％nr-cl、90％棕榈酸/乙基纤维素配制品中。首先，将nr-cl以15％(wt/wt)分散在熔融棕榈酸中。一旦完全均质化，将悬浮液进料至加热的旋转盘。将所得材料分散在含有8％乙基纤维素wt/wt的乙醇中，并再次进料至旋转盘以产生含有10％nr-cl的最终配制品。所得干燥配制品含有0.72％(wt/wt)水，并产生范围从10至400μm的颗粒，其中大部分颗粒的直径为从50至250μm(图6a、6b)。
[0089]
为了测试nr-cl在配制品中的保留率，在环境温度下将配制品添加到水中。针对nr-cl及其成分，对水溶液进行分析，以计算时间进程研究期间的质量平衡回收率(表3和图7)。8小时后，棕榈酸/乙基纤维素配制品释放了配制品中大约97％的nr-cl，并且在14天内维持了质量平衡。表3
[0090]
表3示出了在水时间进程研究中从棕榈酸/乙基纤维素配制品中的10％nr-cl回收的总质量平衡百分比。实例4
[0091]
玉米醇溶蛋白
[0092]
将粒度为大约5-10μm的喷射碾磨的nr-cl胶囊化在10％nr-cl、90％玉米醇溶蛋白配制品中。首先将玉米醇溶蛋白(可从马萨诸塞州阿什伯纳姆市的弗洛化学公司(flo chemical corporation)获得)溶解在10/90水/乙醇中。一旦完全溶解，将nr-cl分散在水/乙醇溶液中并且将悬浮液均质化并进料至旋转盘进行雾化。所得干燥配制品含有1.68％(wt/wt)水，并产生范围从1至200μm的颗粒，其中大部分颗粒的直径为从50至150μm(图8a、8b)。
[0093]
为了测试nr-cl在配制品中的保留率，在环境温度下将配制品添加到水中。针对nr-cl及其成分，对水溶液进行分析，以计算时间进程研究期间的质量平衡回收率(表4和图9)。到了30min时间点，玉米醇溶蛋白配制品释放了配制品中大约100％的nr-cl，并且在4天内维持了质量平衡。表4表4
[0094]
表4示出了在水时间进程研究中从玉米醇溶蛋白配制品中的10％nr-cl回收的总质量平衡百分比。
实例5
[0095]
微囊化的nr样品、或其盐、或其溶剂化物、或其衍生物的化学特征。应很好理解，根据本披露的原理制备的样品可以通过本领域熟知的各种手段来表征，这些手段包括但不限于粘度测量和其他流变学测量、ft-ir、nmr、hplc、质谱法、lc/ms技术、tem/sem显微照相、光学显微镜、微观结构和形态学研究、稳定性研究(固相、溶液相、湿度、热)、粒度、ζ电位、热特征(热重分析(tga)、差示扫描量热法(dsc))、流动性等。预期的是所述化学分析将进一步示出本文描述的组合物的独特品质和特性。在本文描述的实施例中，平均粒度可以在从约50μm最高达约1000μm的范围内。实例6
[0096]
乙基纤维素包衣/富马酸/硬脂酸/蓖麻油，提供按重量计60.6％nr-cl配制品
[0097]
将nr-cl在异丙醇中与乙基纤维素、4％富马酸和1％硬脂酸一起制粒，导致nr-cl重量增加约10％。然后，利用流化床技术施加87％乙基纤维素和13％蓖麻油包衣，目标为50％重量增加。最终的配制品具有60.6％(w/w)的理论nr-cl和直径大约50-100μm的粒度(图10)。
[0098]
为了评价nr-cl的保留率，将配制品添加到在ph 3.0下缓冲的10mm磷酸盐水溶液中。针对nr-cl及其成分，对溶液进行分析，以计算在最小的搅拌下在环境条件下保持的四小时内的质量平衡回收率(表5和图11)。1小时后，50％乙基纤维素配制品释放了配制品中大约64.3％(w/w)的初始nr-cl。在4小时的进程内，额外的nr-cl释放。在四小时时，已经释放了96％(w/w)的nr-cl。表5小时回收率％(质量平衡)0.1716.40.3330.20.6751.81.0064.32.0083.64.0096.0
[0099]
表5示出了在环境条件下在四小时内从在3.0ph的10mm磷酸盐缓冲水溶液中的60.6％nr-cl配制品中回收的总nr-cl百分比质量平衡。
[0100]
图11示出了在环境条件下在四小时内从在ph 3.0的10mm磷酸盐缓冲水溶液中的60.6％nr-cl配制品中释放的总nr-cl百分比质量。实例7
[0101]
乙基纤维素包衣加上蜂蜡/富马酸/硬脂酸/蓖麻油，提供按重量计47.2％nr-cl配制品
[0102]
将nr-cl在异丙醇中与乙基纤维素、4％富马酸和1％硬脂酸一起制粒，导致nr-cl重量增加约10％。然后，利用流化床技术施加87％乙基纤维素和13％蓖麻油包衣，目标为75％重量增加。然后，将蜂蜡包衣施加在乙基纤维素上，目标为额外的10％重量增加。最终的配制品具有47.2％(w/w)的理论nr-cl和直径大约50-100μm的粒度(图12)。
[0103]
为了评价nr-cl的保留率，将配制品添加到在ph 3.0下缓冲的10mm磷酸盐水溶液
中。针对nr-cl及其成分，对溶液进行分析，以计算在最小的搅拌下在环境条件下在28天内的质量平衡回收率(表6和图13)。5天后，75％乙基纤维素/10％蜡配制品释放了配制品中大约58％(w/w)的初始nr-cl。在28天的进程内，额外的nr-cl逐渐释放。在28天时，已经释放了93.4％(w/w)的nr-cl。表6天数回收率％(质量平衡)0.0072.10.0143.60.0289.60.04213.50.08320.30.16728.21.16743.1558.4973.61488.62893.4
[0104]
表6示出了在环境条件下在28天内从在3.0ph的10mm磷酸盐缓冲水溶液中的47.2％nr-cl配制品中回收的nr-cl百分比质量平衡。
[0105]
图13示出了在环境条件下在28天内从在ph 3.0的10mm磷酸盐缓冲水溶液中的47.2％nr-cl配制品中释放的总nr-cl百分比质量平衡。实例8
[0106]
乙基纤维素包衣加上蜂蜡/富马酸/硬脂酸/蓖麻油，提供按重量计41.3％nr-cl配制品
[0107]
在另一个实施例中，将nr-cl在异丙醇中与乙基纤维素、4％富马酸和1％硬脂酸一起制粒，导致nr-cl重量增加10％。然后，利用流化床技术施加87％乙基纤维素和13％蓖麻油包衣，目标为100％重量增加。然后，将蜂蜡包衣施加在乙基纤维素上，目标为额外的10％重量增加。最终的配制品具有41.3％(w/w)的理论％nr-cl和直径大约50-100μm的粒度(图14)。
[0108]
为了评价nr-cl的保留率，将配制品添加到在ph 3.0下缓冲的10mm磷酸盐水溶液中。针对nr-cl及其成分，对溶液进行分析，以计算在最小的搅拌下在环境条件下在四小时内的质量平衡回收率(表7和图15)。1小时的搅拌后，100％乙基纤维素/10％蜡配制品释放了配制品中大约37.5％(w/w)的nr-cl。在4小时的进程内，额外的nr-cl释放。在4小时时，已经释放了81.2％(w/w)的nr-cl。表7小时回收率％(质量平衡)0.174.70.339.70.6722.5
1.0037.52.0061.64.0081.2
[0109]
表7示出了在环境条件下在四小时内从在3.0ph的10mm磷酸盐缓冲水溶液中的41.3％nr-cl配制品中回收的总nr-cl百分比质量平衡。
[0110]
图15示出了在环境条件下在四小时内从在ph 3.0的10mm磷酸盐缓冲水溶液中的41.3％nr-cl配制品中释放的总nr-cl百分比质量平衡。
[0111]
除非本文另外说明或上下文明显矛盾，否则在描述当前要求保护的发明的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用术语“一个/一种(a/an)”、“该/这些(the)”和类似的指示物应被解释为涵盖单数和复数二者。除非本文另外说明，否则本文对值的范围的列举仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且将每个单独值并入本说明书中，就如同其在本文中单独列举一样。使用术语“约”旨在描述在大约
±
10％的范围内高于或低于所述值的值；在其他实施例中，值的范围可以是在大约
±
5％的范围内高于或低于所述值的值；在其他实施例中，值的范围可以是在大约
±
2％的范围内高于或低于所述值的值；在其他实施例中，值的范围可以是在大约
±
1％的范围内高于或低于所述值的值。前述范围旨在通过上下文变得清楚，并且不暗示进一步的限制。除非本文另外说明或上下文另外明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以按任何适合的顺序进行。本文提供的任何和所有的实例、或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且除非另有声明，否则不对本发明的范围加以限制。本说明书中的语言不应被解释为表示任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必不可少的。
[0112]
尽管在前述说明书中已经就本发明的某些实施例对本发明进行了描述，并且为了说明的目的已经列出了许多细节，但是对本领域技术人员将显而易见的是本发明可以有额外的实施例并且本文描述的某些细节可以在不偏离本发明的基本原则的情况下进行相当大的改变。
[0113]
本文引用的所有参考文献均以其全文通过引用结合在此。在不偏离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明能以其他特定形式呈现，并且因此应参考所附权利要求书而不是前述说明书，以指出本发明的范围。

技术特征：
1.一种组合物，其包含将烟酰胺核苷、或其盐、或其溶剂化物、或其衍生物胶囊化的聚合乙基纤维素。2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述烟酰胺核苷盐是氯化物盐(nr-cl)。3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述烟酰胺核苷盐选自由以下组成的组：溴化物、碘化物、氟化物、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、苹果酸盐、苹果酸氢盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、肉豆蔻酸盐、月桂酸盐、癸酸盐、辛酸盐、己酸盐、油酸盐、亚油酸盐、磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氯甲磺酸盐、三溴甲磺酸盐、三氯乙酸盐、三溴乙酸盐、和三氟乙酸盐。4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合乙基纤维素包含按重量计约10％的额外的烟酰胺核苷氯化物(nr-cl)。5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合乙基纤维素与选自由以下组成的组的长链脂肪酸组合：具有c
6-c
24
碳链长度的饱和、不饱和、和多不饱和的脂肪酸。6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述脂肪酸选自由以下组成的组：硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、癸酸、辛酸、以及己酸。7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合乙基纤维素与选自由以下组成的组的组分组合：草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、草酰乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、柠檬酸、甲基丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、壳聚糖、以及玉米醇溶蛋白。8.如权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合乙基纤维素与选自由以下组成的组的可食用的油或蜡组合：食物油、蔬菜油、植物油、蓖麻油、棕榈油、葵花油、巴西棕榈蜡、棉籽油、黄豆油、可可脂、石蜡、蜂蜡、高油酸红花油、大豆油、分馏椰子油、中链甘油三酯、mct油、高油酸葵花油、玉米油、芥花籽油、椰子油、棕榈仁油、海产油、核桃油、小麦胚芽油、芝麻油、鱼肝油、小烛树蜡、棕榈硬脂、菜籽油、甘油二山萮酸酯、甘油二硬脂酸酯、花生油、葡萄籽油、芝麻油、琉璃苣油、鱼油、沙棘油、亚麻油、花生油、荷荷巴油、玉米油、月见草油、苋菜油、红花油、黄豆油、棕榈油、杏仁油、腰果油、榛果油、澳洲坚果油、山核桃油、开心果油、巴西莓油、黑加仑油、杏油、摩洛哥坚果油、洋蓟油、鳄梨油、巴巴苏油、辣木油、婆罗洲含脂坚果油、水牛葫芦油、角豆荚油、芫荽籽油、亚麻荠油、大麻油、木棉籽油、拉曼油、白池花籽油、芥子油、秋葵籽油、紫苏籽油、巴西油桃木果油、松子油、罂粟籽、李仁油、南瓜籽油、藜麦油、盏金花油、米糠油、茶油、蓟油、及其混合物。9.如权利要求1所述的组合物，其中，烟酰胺核苷、或其盐、或其溶剂化物的量以与一种或多种聚合物组合的胶囊化材料的按重量计约0.1％至按重量计约65％的量存在。10.一种制造组合物的方法，所述组合物包含将烟酰胺核苷、其盐、或其溶剂化物、或其衍生物胶囊化的聚合乙基纤维素，所述方法包括以下步骤：(a)将烟酰胺核苷、其盐、或其溶剂化物、或其衍生物分散在乙基纤维素和溶剂的基质中以产生悬浮液；(b)使所述悬浮液均质化；(c)将所述均质化的悬浮液雾化以产生将烟酰胺核苷、其盐、或其溶剂化物胶囊化的聚
合乙基纤维素的颗粒；以及(d)干燥所述颗粒以提供乙基纤维素包衣的烟酰胺核苷、其盐、或其溶剂化物、或其衍生物的颗粒。11.如权利要求10所述的方法，其中，所述烟酰胺核苷盐是氯化物盐(nr-cl)。12.如权利要求10所述的方法，其中，所述烟酰胺核苷盐选自由以下组成的组：溴化物、碘化物、氟化物、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、苹果酸盐、苹果酸氢盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、肉豆蔻酸盐、月桂酸盐、癸酸盐、辛酸盐、己酸盐、油酸盐、亚油酸盐、磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氯甲磺酸盐、三溴甲磺酸盐、三氯乙酸盐、三溴乙酸盐、和三氟乙酸盐。13.一种制造组合物的方法，所述组合物包含将烟酰胺核苷、其盐、或其溶剂化物、或其衍生物胶囊化的聚合乙基纤维素，所述方法包括以下步骤：(a)将烟酰胺核苷、其盐、或其溶剂化物、或其衍生物与至少一种选自由以下组成的组的羧酸组合以产生混合物：硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、癸酸、辛酸、己酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、草酰乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、和柠檬酸；(b)将所述组合的混合物制粒以产生颗粒；(c)向所述颗粒施加乙基纤维素包衣；以及(d)干燥所述颗粒以提供乙基纤维素包衣的烟酰胺核苷、其盐、或其溶剂化物、或其衍生物的颗粒。14.如权利要求13所述的方法，其中，将步骤(a)中的所述烟酰胺核苷、其盐、或其溶剂化物、或其衍生物与乙基纤维素和所述至少一种羧酸组合。15.如权利要求13所述的方法，其中，所述制粒步骤(b)在选自由丙酮、甲醇、乙醇、和异丙醇组成的组的溶剂的情况下进行。16.如权利要求13所述的方法，其中，所述施加包衣步骤(c)在可食用油和所述乙基纤维素的情况下进行。17.如权利要求16所述的方法，其进一步包括在步骤(c)之后的步骤：(c1)向所述颗粒施加蜂蜡包衣。18.如权利要求13所述的方法，其进一步包括在步骤(c)之后的步骤：(c1)向所述颗粒施加蜂蜡包衣。19.如权利要求13所述的方法，其中，所述烟酰胺核苷盐是氯化物盐(nr-cl)。20.如权利要求13所述的方法，其中，所述烟酰胺核苷盐选自由以下组成的组：溴化物、碘化物、氟化物、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、苹果酸盐、苹果酸氢盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、肉豆蔻酸盐、月桂酸盐、癸酸盐、辛酸盐、己酸盐、油酸盐、亚油酸盐、磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氯甲磺酸盐、三溴甲磺酸盐、三氯乙酸盐、三溴乙酸盐、和三氟乙酸盐。
21.如权利要求13所述的方法，其中，乙基纤维素包衣的量在基于所述组合的混合物按重量计约30％至按重量计约100％的范围内。22.一种组合物，其包含将具有式(ia)的化合物、或其盐、或其溶剂化物胶囊化的聚合乙基纤维素：其中r6选自由以下组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c
1-c8)烷基、取代或未取代的(c
1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、以及取代或未取代的杂环；其中r’选自由以下组成的组：氢、-(c
1-c8)烷基、-(c
1-c8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(c
1-c4)烷基、以及杂环(c
1-c4)烷基；r7和r8独立地选自由以下组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c
1-c
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)烷基、取代或未取代的(c
1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c
1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c
1-c4)烷基；并且其中x-选自由以下组成的组：氯离子、溴离子、碘离子、氟离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、酒石酸氢根、苹果酸根、苹果酸氢根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、硬脂酸根、棕榈酸根、肉豆蔻酸根、月桂酸根、癸酸根、辛酸根、己酸根、油酸根、亚油酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、三氯乙酸根、三溴乙酸根、和三氟乙酸根。23.如权利要求22所述的组合物，其中，对于r6、r7和r8中的每一个是-c(o)r’，r’是甲基，并且x-是氯离子盐(nrta-cl)。24.如权利要求22所述的组合物，其中，对于r6、r7和r8中的每一个是-c(o)r’，r’是甲基，并且x-是选自由以下组成的组的盐：硬脂酸根、棕榈酸根、肉豆蔻酸根、月桂酸根、癸酸根、辛酸根、己酸根、油酸根、和亚油酸根。25.如权利要求22所述的组合物，其中，所述聚合乙基纤维素包含按重量计约10％的额外的所述具有式(ia)的化合物。26.如权利要求22所述的组合物，其中，所述聚合乙基纤维素与选自由以下组成的组的长链脂肪酸组合：具有c
6-c
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碳链长度的饱和、不饱和、和多不饱和的脂肪酸。27.如权利要求26所述的组合物，其中，所述脂肪酸选自由以下组成的组：硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、癸酸、辛酸、以及己酸。28.如权利要求22所述的组合物，其中，所述聚合乙基纤维素与选自由以下组成的组的组分组合：草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、
酒石酸、草酰乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、柠檬酸、甲基丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、壳聚糖、以及玉米醇溶蛋白。29.如权利要求22所述的组合物，其中，所述聚合乙基纤维素与选自由以下组成的组的可食用的油或蜡组合：食物油、蔬菜油、植物油、蓖麻油、棕榈油、葵花油、巴西棕榈蜡、棉籽油、黄豆油、可可脂、石蜡、蜂蜡、高油酸红花油、大豆油、分馏椰子油、中链甘油三酯、mct油、高油酸葵花油、玉米油、芥花籽油、椰子油、棕榈仁油、海产油、核桃油、小麦胚芽油、芝麻油、鱼肝油、小烛树蜡、棕榈硬脂、菜籽油、甘油二山萮酸酯、甘油二硬脂酸酯、花生油、葡萄籽油、芝麻油、琉璃苣油、鱼油、沙棘油、亚麻油、花生油、荷荷巴油、玉米油、月见草油、苋菜油、红花油、黄豆油、棕榈油、杏仁油、腰果油、榛果油、澳洲坚果油、山核桃油、开心果油、巴西莓油、黑加仑油、杏油、摩洛哥坚果油、洋蓟油、鳄梨油、巴巴苏油、辣木油、婆罗洲含脂坚果油、水牛葫芦油、角豆荚油、芫荽籽油、亚麻荠油、大麻油、木棉籽油、拉曼油、白池花籽油、芥子油、秋葵籽油、紫苏籽油、巴西油桃木果油、松子油、罂粟籽、李仁油、南瓜籽油、藜麦油、盏金花油、米糠油、茶油、蓟油、及其混合物。30.如权利要求22所述的组合物，其中，所述具有式(ia)的化合物、或其盐、或其溶剂化物的量以与一种或多种聚合物组合的胶囊化材料的按重量计约0.1％至按重量计约90％的量存在。

技术总结
提供了一种通过使用可以以特定方式聚合的乙基纤维素将烟酰胺核苷(NR)、和其他NR衍生物微囊化的方法。此外，提供了包含微囊化在可食用生物聚合物中的NR或其衍生物的组合物。食用生物聚合物中的NR或其衍生物的组合物。食用生物聚合物中的NR或其衍生物的组合物。


技术研发人员：阿伦
受保护的技术使用者：可劳迈戴斯有限公司
技术研发日：2022.01.31
技术公布日：2023/9/13