晶状体硬度调节剂的制作方法

1.本发明涉及含有糖基橙皮素作为有效成分的晶状体硬度调节剂，详细地说，涉及晶状体软化剂或晶状体硬化抑制剂。


背景技术：

2.老花被认为是40岁以上的所有人都会发病，推测在日本存在6500万人、在世界上存在18亿人的患病者。在作为高龄化社会的现代，老花作为直接关系到生活质量(qol：quality of life)的问题受到重视，期待有效的老花对策。进而，近年来，不仅是随着年龄增长而发生的典型的老花，而且明确了年轻性的老花、即、即使是较低年龄的孩子也难以调节焦点，有时诉说老花的症状，开发能够容易且安全地适用于各代人的老花对策方法的重要性在增加。
3.老花是指调节眼睛焦点的力量减弱而引起、在看近处的东西时造成困难的状况，典型地，随着年龄增长而发病，因此也俗称“老花眼”。眼睛的晶状体是使光折射的组织，在看远处时，晶状体周围的肌肉(睫状肌)松弛，使晶状体的厚度减少，相反，在要看近处的东西时，通过睫状肌收缩，晶状体的厚度增加而聚焦。但是，由于年龄增长等原因，所述睫状体的肌肉力量下降、晶状体本身硬化而失去弹性，从而难以调节焦点，特别是看近处的力(近视视力)下降。
4.即，认为通过适当地调节、维持晶状体的弹性，从而能够预防、缓和和改善老花等焦点调节不良、近视视力的下降。
5.作为针对老花的对策，一般可以举出利用老花用眼镜、老花用隐形眼镜等进行矫正作为选项。但是，使用老花用眼镜、隐形眼镜的生活中存在戴摘的麻烦，例如，如果老花通过日常的补充剂的摄取来进行预防、缓和及改善，则qol显著提高。
6.在这样的状况下，近年来，报道了调节晶状体的硬度的各种技术。例如，报道了利用培养间叶系干细胞得到的各种细胞因子等生理活性物质的晶状体组织的防硬化剂、治疗剂(专利文献1)。另外，报道了含有吡诺克辛类或其盐和/或硫普罗宁类或其盐的晶状体硬化抑制剂、以及与晶状体硬化有关的疾病的治疗和/或预防剂(专利文献2)，含有硒乳铁蛋白等硒化合物或其盐作为有效成分的晶状体硬化抑制剂、与晶状体硬化有关的疾病的治疗和/或预防剂(专利文献3)，以芪化合物作为有效成分的用于角结膜疾病或老花的预防和/或治疗的医药组合物(专利文献4)。但是，这些药剂是药品，存在着并不能够简单、简便且长时间安全地摄取的不利情形。
7.现有技术文献
8.专利文献
9.专利文献1：日本特开2019-156742号公报
10.专利文献2：国际公开第2016-068278号小册子
11.专利文献3：日本特开2015-140327号公报
12.专利文献4：国际公开第2016-031869号小册子


技术实现要素：

13.发明要解决的课题
14.本发明鉴于上述以往技术而完成，课题在于提供能够简单、简便且长时间安全地摄取、有效地调节晶状体的硬度，可预防、缓和及改善老花等焦点调节不良、近视视力下降的新的晶状体硬度调节剂。
15.用于解决课题的手段
16.为了解决上述课题，本发明人等反复进行了深入研究努力，结果意外地新发现，通过经口摄取糖基橙皮素从而调节晶状体的硬度，详细而言，抑制晶状体的硬化，进而使暂时硬化的晶状体软化，由此完成了本发明的晶状体硬度调节剂。
17.即，本发明在一个实施方式中，通过提供含有糖基橙皮素作为有效成分的晶状体硬度调节剂，从而解决上述的课题。
18.发明的效果
19.本发明的一个实施方式涉及的晶状体硬度调节剂是含有糖基橙皮素作为有效成分的晶状体硬度调节剂，能够使人日常持续安全且容易并且无不适地经口摄取等，并且可在工业上廉价地提供。另外，在一个实施方式中，采用本发明涉及的晶状体硬度调节剂，能够有效地抑制晶状体的硬化，另外，能够使暂时硬化的晶状体软化。
附图说明
20.图1为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取16周时的被测小鼠的体重的经时变化的图。
21.图2为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取16周时的被测小鼠的饮水量的累计量的图。
22.图3为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取16周时的被测小鼠的摄食量的累计量的图。
23.图4为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取28周时的被测小鼠的体重的经时变化的图。
24.图5为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取28周时的被测小鼠的饮水量的累计量的图。
25.图6为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取28周时的被测小鼠的摄食量的累计量的图。
26.图7为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取10周时的被测小鼠的体重的经时变化的图。
27.图8为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取10周时的被测小鼠的饮水量的累计量的图。
28.图9为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取10周时的被测小鼠的摄食量的累计量的图。
29.图10为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取15周时的被测小鼠的体重的经时变化的图。
30.图11为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取15周时的被测小鼠的
饮水量的累计量的图。
31.图12为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取15周时的被测小鼠的摄食量的累计量的图。
32.图13为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取3个月时的人(40多岁)的近视视力的变化量的图。
33.图14为示出将含有糖基橙皮素的被测试样和对照试样摄取3个月时的人(40多岁后半)的近视视力的变化量的图。
具体实施方式
34.以下对本发明的实施方式进行说明，这些在实施本发明上优选的方式终究是例示，本发明不受这些实施方式的任何限定。
35.本发明在某一方面，涉及含有糖基橙皮素作为有效成分的晶状体硬度调节剂和特征在于使用糖基橙皮素作为有效成分的晶状体的硬度调节方法。
36.本技术说明书中所说的晶状体的硬度是指晶状体的硬的程度，具体地，用后文所述的实验中所示的、使晶状体产生一定量的凹陷时的载荷的大小来评价。即，所谓晶状体的硬化，意指晶状体的硬度增加，换言之，意指使晶状体产生一定量的凹陷时的载荷变大。
37.本技术说明书中所说的晶状体硬度调节意指抑制晶状体的硬化或使暂时硬化的晶状体软化。
38.本技术说明书中所说的晶状体硬化抑制意指对于年龄增长、疾病等各种主要原因导致的晶状体的硬化，抑制硬化发展以维持晶状体的硬度，所谓晶状体硬化抑制剂，意指预防晶状体的硬化或缓和晶状体的硬化的发展的制剂。本技术说明书中所说的晶状体的软化意指晶状体的硬度变小，所谓晶状体软化剂，意指改善晶状体的硬化、降低晶状体的硬度、或者治疗由晶状体硬化产生的症状的制剂。
39.作为本发明的晶状体硬度调节剂的有效成分使用的糖基橙皮素包含糖类与橙皮素结合的全部化合物，在一个实施方式中，作为其适合的具体实例，可列举出选自橙皮苷、α-糖基橙皮苷、和7-o-β-葡糖基橙皮素中的1种或2种以上。
40.橙皮苷也称为维生素p，是具有由鼠李糖和葡萄糖组成的芸香糖与橙皮素结合的结构的、由下述化学式1所示的结构式所表示的化合物，是大量包含于柑橘类的果皮等中的成分。
41.化学式1：
42.[化1]
[0043][0044]
另外，7-o-β-葡糖基橙皮素是由下述化学式2所表示的、具有构成橙皮苷的芸香糖的鼠李糖基脱离的结构的化合物，与橙皮苷相比，具有水溶性高的特征。就7-o-β-葡糖基橙皮素而言，例如如日本特开平10-323196号公报中所示，能够使α-l-鼠李糖苷酶(ec 3.2.1.40)作用于含有橙皮苷的溶液来制造。
[0045]
化学式2：
[0046]
[化2]
[0047][0048]
进而，α-糖基橙皮苷是糖类(例如d-葡萄糖、d-果糖、或d-半乳糖等糖类)以等摩尔以上与橙皮苷α-结合而成的化合物。作为α-糖基橙皮苷的代表例，可列举出葡萄糖1分子与橙皮苷的芸香糖结构中的葡萄糖α-1,4结合而成的、由下述化学式3所表示的α-葡糖基橙皮苷(别名：酶处理橙皮苷、糖转移橙皮苷、水溶性橙皮苷、或糖转移维生素p)。作为含有α-葡糖基橙皮苷的产品，例如商品名“林原橙皮苷s”(株式会社林原销售)已市售。
[0049]
化学式3：
[0050]
[化3]
[0051][0052]
糖基橙皮素是一直以来作为各种饮食品、化妆品、准药品、药品等的原料广泛使用的、安全且通用性高的物质。其中，α-糖基橙皮苷与橙皮苷、7-o-β-葡糖基橙皮素相比，水溶性高，处理性优异，在生物体内，与橙皮苷、7-o-β-葡糖基橙皮素同样地，受到生物体内酶的作用，水解至橙皮素，发挥橙皮素原来的生理活性。
[0053]
应予说明，在本发明中，糖基橙皮素只要为糖基橙皮素，不论其来源、制法、纯度等都能够使用，在某一个合适的方式中，可适合使用杂质更少的高纯度品。作为高纯度品，例如，可包含经过结晶化工序得到的高纯度糖基橙皮素、经过采用色谱法的精制工序得到的高纯度糖基橙皮素。
[0054]
就橙皮苷而言，例如能够通过以含有橙皮苷的植物即柑橘类的果实、果皮、种子、未熟果等为原料、适当地使用水、醇等溶剂进行提取，从而在工业上制造其所需量。另外，就α-糖基橙皮苷而言，例如如日本特开平11-346792号公报等中公开的那样，能够通过使糖转移酶作用于含有橙皮苷和α-葡糖基糖化合物的溶液，生成α-糖基橙皮苷，将其收集，从而在工业上低价地制造其所需量。进而，就7-o-β-葡糖基橙皮素而言，能够通过使α-l-鼠李糖苷酶作用于橙皮苷，使鼠李糖从橙皮苷游离而生成，将其收集，从而在工业上低价地制造其所需量。
[0055]
另外，与本技术相同的申请人出于消除以往被认为是糖基橙皮素的缺点的杂味、着色等的目的，通过改良其制造方法，从而确立了杂味和着色自不必说、使臭味(以下有时将“杂味、着色以及臭味”总称为“杂味等”)减轻的糖基橙皮素和其制造方法，在国际公开第2015/133483号小册子中公开。减轻了杂味等的上述糖基橙皮素具有人能够日常持续安全且容易地、并且无不适地经口摄取等，同时在工业上低价地提供等优异的优点。因此，减轻了杂味等的上述糖基橙皮素在本发明的某一个合适方式中，能够作为合适的糖基橙皮素有利地使用。
[0056]
另外，在本技术说明书中，在简称为糖基橙皮素的情况下，只要无特别地说明，有时意指包含选自橙皮苷、α-糖基橙皮苷和7-o-β-葡糖基橙皮素中的1种或2种以上的糖基橙
皮素混合物。另外，在某一合适方式中，用作有效成分的糖基橙皮素优选包含α-糖基橙皮苷，从更显著地发挥本发明中的期望的作用效果、即、晶状体硬化抑制作用、晶状体软化作用等效果出发，更优选包含α-葡糖基橙皮苷作为α-糖基橙皮苷。
[0057]
如上所述，在一个实施方式中，作为本发明的晶状体硬度调节剂的有效成分含有的糖基橙皮素可为包含选自作为具有橙皮素骨架的化合物的(1)橙皮苷、α-糖基橙皮苷(α-葡糖基橙皮苷等)和7-o-β-葡糖基橙皮素中的1种或2种以上作为主成分的组合物，即，糖基橙皮素混合物，此外，可包含被认为来自其制造原料或者在其制造工序中副产的(2)芸香柚皮苷、香叶木苷、香蜂草苷、葡糖基芸香柚皮苷等类黄酮、和(3)盐类等微量成分。应予说明，在一个实施方式中，作为本发明的晶状体硬度调节剂的有效成分含有的上述糖基橙皮素在不妨碍本发明的期望的作用效果的范围，可包含橙皮素，另外，可包含采用已知的物理的或化学的方法等提高了在水等溶剂中的分散性的橙皮素。
[0058]
在一个实施方式中，就作为本发明的晶状体硬度调节剂的有效成分含有的糖基橙皮素或糖基橙皮素混合物而言，单位干燥固体物的糖基橙皮素含量合计通常为50质量％以上且不到100质量％，优选为60质量％以上且不到100质量％，更优选为70质量％以上且不到100质量％，进一步优选为80质量％以上且不到100质量％，更进一步优选为85质量％以上且不到100质量％。在一个实施方式中，作为本发明的晶状体硬度调节剂的有效成分含有的糖基橙皮素或糖基橙皮素混合物的、单位干燥固体物的糖基橙皮素含量的上限通常可为工业上能够比较大量、低价且容易地提供的99质量％以下，更低价地提供时可为98质量％以下，进一步低价地提供时可为97质量％以下。但是，该糖基橙皮素或糖基橙皮素混合物的单位干燥固体物的糖基橙皮素含量低的情况下，与糖基橙皮素含量高的情形相比，必然大量使用，其结果为，操作变得繁杂，处理性变差，因此在某一合适的方式中，糖基橙皮素含量的下限希望通常设为50质量％以上，优选设为60质量％以上，更优选设为70质量％以上，进一步优选设为80质量％以上，更进一步优选设为85质量％以上。
[0059]
应予说明，所谓本技术说明书中所说的糖基橙皮素含量，意指将含有糖基橙皮素的组合物作为试样，将其采用精制水稀释或溶解以致固体物浓度成为0.1％(w/v)，采用0.45μm膜过滤器过滤后，供于根据下述的条件的高效液相色谱(hplc)分析，使用试剂橙皮苷(富士胶片和光纯药株式会社销售)作为标准物质，基于uv280nm下的色谱中出现的峰的面积与橙皮苷、α-糖基橙皮苷(α-葡糖基橙皮苷等)等各成分的分子量计算、换算为酐质量的组成中的与糖基橙皮素相当的各成分的含量的总和。采用该hplc分析的与糖基橙皮素相当的各成分含量的定量方法例如如下述(1)至(4)所示。
[0060]
＜hplc分析条件＞
[0061]
hplc装置：“lc-20ad”(株式会社岛津制作所制造)
[0062]
脱气装置：“dgu-20a3”(株式会社岛津制作所制造)
[0063]
色谱柱：“capcell pak c18ug 120”(株式会社资生堂制造)
[0064]
检测：uv检测器“spd-20a”(株式会社岛津制作所制造)
[0065]
数据处理装置：“chromatopac c-r7a”(株式会社岛津制作所制造)
[0066]
样品注入量：10μl
[0067]
洗脱液：水/乙腈/乙酸(80/20/0.01(容积比))
[0068]
流速：0.7ml/分钟
[0069]
温度：40℃
[0070]
测定波长：280nm
[0071]
＜糖基橙皮素的定量＞
[0072]
(1)橙皮苷含量：采用hplc进行分析，基于其峰面积与给定浓度的标准物质的试剂橙皮苷(富士胶片和光纯药株式会社销售)的峰面积之比算出。
[0073]
(2)α-葡糖基橙皮苷含量：采用hplc进行分析，基于其峰面积与给定浓度的标准物质的试剂橙皮苷(富士胶片和光纯药株式会社销售)的峰面积之比、和α-葡糖基橙皮苷与橙皮苷的分子量比算出。
[0074]
(3)7-o-β-葡糖基橙皮素含量：采用hplc进行分析，基于其峰面积与给定浓度的标准物质的试剂橙皮苷(富士胶片和光纯药株式会社销售)的峰面积之比、和7-o-β-葡糖基橙皮素与橙皮苷的分子量比算出。
[0075]
(4)其他糖基橙皮素含量：采用hplc进行分析，基于其峰面积与给定浓度的标准物质的试剂橙皮苷(富士胶片和光纯药株式会社销售)的峰面积之比、和其他的糖基橙皮素与橙皮苷的分子量比算出。
[0076]
在某一合适的方式中，作为本发明的晶状体硬度调节剂的有效成分含有的糖基橙皮素可为包含α-葡糖基橙皮苷的α-糖基橙皮苷。这种情况下，糖基橙皮素中的α-葡糖基橙皮苷的适合的含量通常为每单位干燥固体物60质量％以上且不到100质量％，优选为70质量％以上且不到100质量％，更优选为75质量％以上且不到100质量％。另外，作为本发明的晶状体硬度调节剂的有效成分含有的糖基橙皮素中的α-葡糖基橙皮苷含量的上限基本上为上述的不到100质量％，在某一合适的方式中，从更低价地提供本发明涉及的晶状体硬度调节剂的观点出发，通常可为工业上能够比较大量、低价且容易地提供的99质量％以下，更优选地可为95质量％以下，进一步优选地，可为90质量％以下。另外，在某一合适的方式中，作为本发明的晶状体硬度调节剂的有效成分含有的糖基橙皮素中的α-葡糖基橙皮苷含量的下限由于与上述糖基橙皮素混合物中的糖基橙皮素含量相同的原因，希望通常为60质量％以上，优选为70质量％以上，更优选为75质量％以上。
[0077]
另外，对本发明的晶状体硬度调节剂的摄取量并无特别限制，能够根据该制剂的摄取频率、摄取者的身体的状态等适当地调节，在某一合适的方式中，将作为有效成分的糖基橙皮素全部看作橙皮苷，进行质量换算(以下在本技术说明书中，简称为“以橙皮苷换算”)时，每一天，以橙皮苷换算计，通常可为0.2至100mg/kg，优选地可为0.4至80mg/kg，更优选地可为0.6至40mg/kg，进一步优选地，可为0.8至20mg/kg，更进一步优选地，可为1至10mg/kg的范围。即，例如，在体重50kg的人摄取的情况下，每一天，以橙皮苷换算计，通常可为10至5000mg，优选地可为20至4000mg，更优选地可为30至2000mg，进一步优选地可为40至1000mg，更进一步优选地可为50至500mg的范围。摄取次数为几次都可以。另外，对本发明的晶状体硬度调节剂的摄取期间没有特别的限制，可为单次至数次的摄取，在某一合适的方式中，希望通常摄取1周以上，优选地摄取2周以上，更优选地摄取4周以上，进一步优选地摄取8周以上，更进一步优选地摄取12周以上。应予说明，如果低于上述摄取量的下限，则有时期望的作用效果显著地降低或不发挥，另一方面，如果超过上述摄取量的上限，则有时不发挥与给药量相符的作用效果，另外，从经济性的观点出发也不优选。
[0078]
如上所述，本发明的一个实施方式涉及的晶状体硬度调节剂含有各种糖基橙皮素
作为有效成分。详细情况将后述，但人通过日常持续地经口摄取含有糖基橙皮素作为有效成分的晶状体硬度调节剂等，从而发挥晶状体硬化抑制作用和/或晶状体软化作用的效果。另外，在某一合适的方式中，含有糖基橙皮素作为有效成分的晶状体硬度调节剂不仅能够预防、缓和、改善由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降等症状，而且能够有利地作为用于预防、缓和、改善由老花等焦点调节不良、近视视力的下降等引起的、眼睛疲劳、眼睛模糊、眼睛疼痛、干眼症、肩酸、头痛、颈、肩、腕、背的疼痛、疲惫、手脚麻痹、头晕、失眠，压力的增大、活动量降低、体重减少、肌肉力量降低、肌肉量降低、骨强度降低、骨密度降低、活力下降、认知功能下降、抑郁症等各种症状、跌倒风险的增大等、由于年龄增长引起的白内障、青光眼、视网膜脱落、视网膜病、黄斑病、脉络膜新生血管、后巩膜葡萄肿及眼神经症等眼疾等各种疾病的所谓功能性食品，另外，能够有利地作为补充剂、健康食品、健康辅助食品、美容食品、营养辅助食品、营养功能食品、保健功能食品、功能性表示食品、特定保健用食品、特别用途食品、准药品、药品使用。另外，在某一合适的方式中，含有糖基橙皮素作为有效成分的晶状体硬度调节剂也可以在其他功能性食品、健康食品、美容食品、营养功能食品、保健功能食品、功能性表示食品、特定保健用食品、准药品、药品或饮食品中适当地配合使用。
[0079]
另外，如后文所述的实验例中所示，在某一合适的方式中，本发明的晶状体硬度调节剂可适合用于近视视力下降的预防、缓和及改善、尤其是随着年龄增长的近视视力下降的预防、缓和及改善。在此，所谓近视视力，是约30至40cm的距离的视力，优选为两眼远视视力为小数视力0.7以上的折射矫正下测定的近视视力。所谓近视视力下降的预防、缓和及改善，可包括与没有摄取糖基橙皮素的情形相比使近视视力的下降延迟、近视视力的下降的程度变小、或者近视视力上升。在本发明的晶状体硬度调节剂用于近视视力下降的预防、缓和及改善的情况下，对其给药对象并无特别限制，在某一合适的方式中，可为两眼远视视力为小数视力0.7以上的折射矫正下的近点距离的平均值为15至45cm的人，更优选为20至40cm的人，进一步优选为25至35cm的人。在此，近点距离是指在聚焦的状态下能够看到对象的最近距离，例如，能够采用后文所述的实验例中所示的方法测定。另一方面，对给药对象者的年龄也无特别的限制，在某一合适的方式中，从显著地观察到随着年龄增长的近视视力的下降的观点出发，给药对象者优选为成人，更优选地，给药对象者的年龄可为20岁至70岁，优选为30岁至60岁，更优选为40岁至50岁，进一步优选为45岁至50岁。但是，当然也可将未满20岁的人作为给药对象者。近年来，明确了焦点调节不良、老花的症状在较低年龄的孩子中也能出现，在一个实施方式中，本发明的晶状体硬度调节剂可适合用于预防、缓和或改善这样的较低年龄的孩子、例如未满20岁的人的焦点调节不良、老花的症状。
[0080]
另外，在某一合适的方式中，如果将含有糖基橙皮素的晶状体硬度调节剂与具有视力下降的预防、缓和及视力改善作用的其他来自动植物的物质、其提取物或化合物等的1种或2种以上的成分并用，则使糖基橙皮素起到的晶状体硬化抑制作用及晶状体软化作用更有效地发挥，同时更有效地发挥上述的老花等焦点调节不良、近视视力下降等症状的预防、缓和、改善、以及上述的各种疾病的预防、缓和、改善，因此优选。
[0081]
作为具有视力下降的预防、缓和及视力改善作用的其他来自动植物的物质、其提取物或化合物，可列举出牛黄、珍珠、牡蛎、蝮蛇、蚯蚓表皮、熊胆、羚羊角、鹿茸等动物性物质、其提取物；洋蓟、小米草、白蜡树、美豆、灰菜、茜草、地黄、秋茱萸、龙牙草、穗花牡荆果
实、通草、巴西黑莓果实、丝葱、阿魏、南非醉茄、罗汉柏、儿茶树、秘鲁黄辣椒(
アヒ
·
アマリージョ
)、柠檬辣椒(
アヒ
·
リモン
)、油菜、栓皮栎、锥形果、茴芹、北美金缕梅、阿利斯丁(
アリスチン
)、山金车花、当归、淫羊藿、虎杖、意大利香芹、银杏、日本鹿蹄草、草莓、细叶百合、胶管藻、猫薄荷、天仙果、莳萝、重蚁木树皮、鸡爪槭、透百合、印度楝、茴香、金缕梅、鹿蹄草、郁金、药用蜀葵、土当归、梅、里白槠、沙参花辣椒(
ウルピカ
)、淫羊藿、蔷薇果实、紫锥花、白苏、亚实基隆葱、刺五加、金雀花、hercampure(
エルカンプーレ
)、接骨木、马黛(
エルバ
·
マテ
)、燕麦、牙买加胡椒、黄芪、糖棕、黄柏、黄连、水飞雉、风龙、麻绞叶、车前草、圆齿碎米荠、大麦、钠沙蓬、东洋参、微红百合、黄鹌菜(
オニタ
)、卷丹、牛至、橘、cava(
カヴァ
)、欧活血丹、钩藤、花椒、南瓜种子、catuaba树皮(
カツアバ
樹皮)、鹿子草、美丽百合、芜菁、臭橙、甘菊、芥菜、枸橘、巴西可可、karkade(
カルカデ
)、小豆蔻、咖喱草、日本细辛、甘草、款冬、桔梗、羊蹄、小米辣、葛缕子、茖葱、杏仁、金桔、金盏花、蒌叶、海州常山、粗糠柴、葛、栀子、孜然、苦参根、香紫苏、浙江百合、胡桃、葡萄柚、水芹、丁香、黑芥、荆芥、刺山柑、决明、老鹳草、越橘、胡椒、鸭舌草、芫荽、良布海藻、石榴、番薯、酸枣、藏红花、洋菝葜、山楂、花椒、香檬、独活、灯笼椒、紫苏、四棱豆、紫草、肉桂树皮、树枝、根皮、绣线菊、芍药、茉莉、芍药、沿阶草、生姜、升麻、掌叶大黄、东风菜、白芥、藜、山白菊、沉香、酸桔、斯特维雅菊、西班牙甘草、鼠尾草、香薄荷、异株荨麻、大车前、圣约翰草、缬草、芥菜、西洋蒲公英、接骨木花、欧蜂斗菜、辣根、斯里兰卡肉桂树皮、树枝、根皮、矢车菊、水芹菜、川芎、当药、荞麦、酸模、大黄、萝卜、大红香蜂草、百里香、台湾百合、蓼、弯曲碎米荠、davila rugosa(
ダビラ
·
ルゴサ
)、洋葱、日本百合、龙蒿、菊苣、山萝卜、细香葱、柳叶破布木、丁香、狭叶番泻、积雪草、树洋葱(
ツリーオニオン
)、何首乌、雏菊、莳萝、钩果草、橐吾、麝香百合、钩果草根、甜茶、辣椒、当归根、八角果实、桃仁、鱼腥草、转心莲、刺梨、竹节人参、杜仲叶、西红柿、委陵菜、皱叶酸模、夏白菊、枣、苦艾、韭菜、接骨木、大蒜、金莲花、锯叶棕、野山白菊、山蒜、葱、罗勒、薄荷、淡紫百合、胡枝子、斗篷草、姜、大野芋、荷兰芹、广藿香、西番莲、鸡蛋果、薏米、香草、哈瓦那辣椒、巴西人参根、红辣椒、香附子、蒺藜、波罗蜜、墨西哥辣椒、青椒、山樱花、牛膝草、丝柏、荜茇、假荜茇、葵花、半边伞、单花韭、卷丹、黄鹌菜(
ビラコ
)、小米辣(
ピリピリ
)、槟榔树、不丹毒椒、细叶青蒌藤、胡芦巴种子、茴香、蜂斗叶、扁豆、黑升麻、柚、丝瓜、红花、野茼蒿、散沫花、芸香、防风、牡丹、啤酒花、麻黄、马郁兰、木天蓼、润楠、松树、日本石柯、马黛茶、圣母百合、水飞蓟种子、欧洲七叶树种子、橘子、柴胡根、鸭儿芹、省沽油、阳藿、日本野木瓜、紫松果菊、海蕴、柳树、千叶萱草、刺果番荔枝、山药、天香百合、日本野葱、柚、空心菜、鸡儿肠、荔枝种子、酸橙、野薤、独活草、薰衣草、绵毛水苏、王冠百合、韭葱、线形苦竹、薄瓣悬钩子、未成熟苹果、菩提花、路易波士(
ルイボス
)、芝麻菜、食用大黄、琉璃苣、莴苣、柠檬、柠檬草、柠檬百里香、柠檬马鞭草、柠檬香蜂草、柠檬香桃、连翘、玫瑰果、玫瑰花蕾、迷迭香、玫瑰红(
ローズレッド
)、玫瑰茄、月桂树、树椒(
ロコト
)、玫红金鸡菊、洋苏木、分葱、山葵、地榆、紫云英、柿叶、甘草叶、黑大豆种皮、黑米种子、玉桃叶、细叶百合、西洋柳、长明草等植物或其提取物；小海萝、海萝、鹿角海萝等海藻的提取物；生咖啡豆、甘薯烧酒糟、多孔蕈菌丝体、伞菌菌丝体等的提取物；以及白藜芦醇、槲皮素、绿原酸、花青素、姜黄素、山奈酚、表儿茶酚类、类黄酮类等多酚；虾青素、β-隐黄素、番茄红素、岩藻黄素、叶黄素、藏红花酸、视黄醇、视黄醛、视黄酸、β-胡萝卜素等类胡萝卜素、盐酸毛果芸香碱等毛果芸香碱类、麻黄碱、阿司匹林、水杨酸钠、胰岛素、肾上腺素、乙酰胆碱、水杨素、水杨酸、水杨酸胆碱、二氟尼柳、邻乙氧苯甲酰胺、甲芬那
酸、双氯芬酸、舒林酸、吲哚美辛、联苯乙酸、依托度酸、托美丁、萘丁美酮(
ナプトメン
)、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、非诺洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、扎托洛芬、酮咯酸、吡罗昔康、安吡昔康、美洛昔康、氯诺昔康、替诺昔康、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布钠、盐酸噻拉米特、盐酸替诺立定、依匹唑、依莫法宗、嘧吡唑、对乙酰氨基酚、保泰松、羟基保泰松、酮基保泰松、非普拉宗、磺吡酮、安替比林、安乃近、异丙基安替比林、甘氨酸、茶氨酸、gaba、清酒酵母、苯海拉明盐酸盐、唑吡坦酒石酸盐、三唑仑、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、依替唑仑、溴替唑仑、利马扎封盐酸盐、氯甲西泮、氟硝西泮、艾司唑仑、硝西泮、夸西泮、氟西泮盐酸盐、卤沙唑仑、雷美替胺、苏沃雷生、米氮平、阿米替林、米安色林、曲唑酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、左美丙嗪、氯丙嗪、蒜氨酸、蒜素、辣椒素、二氢辣椒素、姜烯酚、姜辣素、姜酮、姜烯、胡椒碱、山椒素、山椒酰胺、香叶醇、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸苯乙酯、黑芥子苷、白芥子苷、萝卜硫苷、牛尿酚、异黄酮、l-酪氨酸、l-苯丙氨酸、l-色氨酸、1，3，5-三羟基苯、3，4-二羟基苯基乙酸、l-3,4-二羟基苯丙氨酸、4-(2-氨基乙基)苯-1,2-二酚、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟基色胺、咖啡酸、艾芬地尔、α-硫辛酸、4-羟基查耳酮、麦角硫因、白藜芦醇、肌肽、肉毒碱、去甲猪毛菜碱氢溴酸盐、芥子酸、阿魏酸、肉桂酸、生育酚烟酸酯、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、烟酰胺、原花青素、水解性丹宁、邻苯二酚、绿原酸、异绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸、咖啡酰奎尼酸等绿原酸类、矢车菊素、白矢车菊素、洋李苷(
プルニン
)、原矢车菊素-低聚物、葡糖基芦丁、葡糖基柚皮苷、叶黄素、虾青素、飞燕草素、飞燕草素葡糖苷、浆果提取物、蓝莓提取物、越橘提取物、李子提取物、维生素a、维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素e、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、β-胡萝卜素、α-硫辛酸、卵磷脂、锌、硒、l-谷胱甘肽、n-乙酰基-l-半胱氨酸、番茄红素、芝麻素、玉米黄质、牛磺酸、乳酸菌、辅酶q10、绿茶提取物、银杏叶提取物、葡萄籽提取物、松树皮提取物、或它们的衍生物等。
[0082]
对本发明的晶状体硬度调节剂的形态没有特别的限制，但在某一合适的方式中，可以制成例如：锭剂、肝油丸、复合维生素剂、口中清凉剂、口中香片、经口/经管营养剂、内服药等各种固体、颗粒状、粉末状、悬浮状、糊状、果冻状、胶囊状、液状的形态，另外，也可以配合在处于上述形态的各种组合物中使用。另外，制成上述形态的方法以及在处于上述形态的各种组合物中含有的方法没有特别限制，例如，在处于这些形态的组合物完成前的工序中，能够适当地采用掺合、混捏、混合、添加、溶解、浸渍、渗透、散布、涂布、喷雾、注入等公知的1种或2种以上的方法。应予说明，作为本发明的晶状体硬度调节剂的有效成分而含有的糖基橙皮素在该制剂中的配合量只要起到期望的作用效果即可。
[0083]
如上所述，采用含有糖基橙皮素作为有效成分的本发明的一个实施方式涉及的晶状体硬度调节剂，能够抑制晶状体的硬化、特别是随着年龄增长的晶状体的硬化，和/或软化暂时硬化的晶状体。因此，本发明在另一方面还提供特征在于使用糖基橙皮素作为有效成分的晶状体的硬度调节方法，更详细地说，还提供晶状体的硬化抑制方法或晶状体的软化方法。在这些方法中，就作为有效成分使用的糖基橙皮素的适合的组成、制造方法、含量、摄取量、以及与其他成分的并用等而言，与对于晶状体的硬度调节剂所述的内容相同。特征在于使用糖基橙皮素作为有效成分的本发明的一个实施方式涉及的晶状体的硬度调节方法能够有利地作为预防、缓和、改善因年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力下降等症状的方法，进而，能够有利地作为用于预防、缓和、改善由老花等焦点调
节不良、近视视力下降等引起的、眼睛疲劳、眼睛模糊、眼睛疼痛、干眼症、肩酸、头痛、颈、肩、腕、背的疼痛、疲惫、手脚麻痹、头晕、失眠、压力的增大、活动量降低、体重减少、肌肉力量降低、肌肉量降低、骨强度降低、骨密度降低、活力下降、认知功能下降、抑郁症等各种症状、跌倒风险的增大等、因年龄增长引起的白内障、青光眼、视网膜脱落、视网膜病、黄斑病、脉络膜新生血管、后巩膜葡萄肿及眼神经症等眼部疾病等各种疾病的方法而使用。
[0084]
对于本发明，采用以下的实验更详细地说明。
[0085]
＜实验1：糖基橙皮素给药对由亚硒酸钠诱发的大鼠晶状体的硬化产生的影响＞
[0086]
将通过皮下注射亚硒酸钠而诱发了晶状体硬化的大鼠作为模型动物，对其给药含有糖基橙皮素的试样或对照试样，进行测定晶状体的硬度的试验。
[0087]
＜实验1-1：糖基橙皮素的制备＞
[0088]
按照国际公开序号第wo2015/133483号小册子的实施例1记载的方法制备糖基橙皮素。即，将1当量氢氧化钠水溶液4质量份加热到80℃，加入橙皮苷1质量份和糊精(de20)7质量份，边搅拌30分钟边使其溶解，使ph成为9.0，向其中加入每克糊精30单位的来自嗜热脂肪地芽孢杆菌(geobacillus stearothermophilus)tc-91株(独立行政法人产品评价技术基盘机构专利微生物托管中心(npmd)受托编号ferm bp-11273)的环糊精-葡聚糖转移酶，边维持在ph6.9、50℃，边使其反应18小时。其次，使得到的酶反应液中残存的酶加热失活后，加入每克酶反应液的固体成分100单位的葡糖淀粉酶(商品名
“グルコチーム”
、nagase chemtex株式会社制造)，边维持在ph5.0、55℃，边使其反应5小时，生成α-葡糖基橙皮苷。将得到的酶反应液加热以使残存的酶失活，过滤，将滤液用sv2通入填充有多孔性合成吸附剂(商品名“diaion hp-10”、三菱化学株式会社销售)的柱中。其次，将柱用精制水清洗后，边阶段性地提高乙醇水溶液浓度，边进一步通液，取含有α-葡糖基橙皮苷的级分，减压浓缩，粉末化，得到淡黄色的糖基橙皮素粉末。应予说明，在本例中得到的糖基橙皮素粉末含有α-葡糖基橙皮苷80.0质量％、橙皮苷12.3质量％、其他成分7.7质量％，在糖基橙皮素的组成上，为与市售的糖基橙皮素(商品名“林原橙皮苷s”、株式会社林原销售)同等的产品。
[0089]
＜实验1-2：被测试样的制备＞
[0090]
制备使实验1-1中得到的糖基橙皮素粉末200mg在磷酸缓冲生理食盐水(pbs：130mm氯化钠、3mm氯化钾、10mm磷酸氢二钠、2mm磷酸二氢钾、ph7.4)10ml中完全溶解的产物作为被测试样1。作为对照试样，使用pbs。
[0091]
＜实验1-3：糖基橙皮素短期给药试验＞
[0092]
将13日龄的sd雄性大鼠分成试验组1：pbs注射且对照试样给药组、试验组2：pbs注射且被测试样1给药组、试验组3：亚硒酸钠注射且对照试样给药组、试验组4：亚硒酸钠注射且被测试样1给药组这4组，使各组分别为3只。一天一次、连续3天使用胃管饲法使试验组2和4经口摄取实验1-2中得到的被测试样0.2ml(10ml/kg体重，换算为糖基橙皮素的用量，相当于200mg/kg体重的用量)、使试验组1和3经口摄取0.2ml的pbs。对于试验组3和4，在第一次的胃管饲给药的4小时后，以20μmol/kg体重的用量皮下注射浓度0.35mg/ml的亚硒酸钠(富士胶片和光纯药株式会社制造)，诱发晶状体的硬化。对于试验组1和2，代替亚硒酸钠而将pbs皮下注射。取成为17日龄的大鼠的晶状体，迅速地测定其硬度。应予说明，就饲料(商品名“ce-2”、日本clair株式会社制造)、温度(23
±
5℃)、湿度(50
±
10％)、照明(明期12小
时、暗期12小时)等饲养环境而言，使各组相同。
[0093]
＜评价项目和评价方法＞
[0094]
评价项目为各试验组的17日龄大鼠的晶状体的硬度。晶状体的硬度的评价使用柔度测量装置(softmeasure hg1003-sl、株式会社堀内电机制作所)进行。具体地，使大鼠安乐死后，立刻将晶状体摘出。对于摘出的晶状体，使眼球的内侧面朝下，平行地放置于测定台，将直径12mm的平压头对准晶状体的中央位置后，在垂直方向上降下，以压入速度0.1mm/秒对晶状体施加压力。测定此时的载荷和晶状体的凹陷，将使晶状体产生15％的凹陷时的载荷作为晶状体的硬度的指标。将使各试验组的晶状体产生15％的凹陷时的载荷的平均值和标准误差示于表1。
[0095]
＜统计解析＞
[0096]
测定值用平均值
±
标准误差(se)表示。在统计解析中使用spss软件24版本(日本ibm株式会社)，在采用one-way analysis of variance(one-way anova)的分散分析后，采用tukey的多重比较检定进行。作为显著性水平(p值)，将不到0.05(危险率不到5％)判断为有显著性差异。
[0097]
[表1]
[0098][0099]
*：p＜0.05vs试验组3(亚硒酸钠注射+对照试样给药组)
[0100]
如表1所示，在试验组1中，作为晶状体的硬度的指标的、使晶状体产生15％的凹陷时的载荷(以下在无特别记载的情况下，简单地表示为“载荷”)的平均值为4.0
±
0.2mn，而在试验组3中，载荷的平均值显示7.5
±
0.6mn的明显高的值，因此确认，由于亚硒酸钠注射，诱发了晶状体的硬化。与此相对，在试验组4中，载荷的平均值显示3.8
±
0.4mn的显著低的值，因此示出，通过含有糖基橙皮素的被测试样1的给药，显著地抑制通过亚硒酸钠注射所诱发的晶状体的硬化。应予说明，与试验组1相比，在试验组2的载荷上没有发现显著性差异。
[0101]
由以上的结果确认，通过皮下注射亚硒酸钠而诱发的晶状体的硬化通过糖基橙皮素的摄取而被抑制。该结果说明：糖基橙皮素具有晶状体硬化抑制作用，作为晶状体硬度调节剂的有效成分是有用的。
[0102]
《实验2：低浓度的糖基橙皮素给药对由亚硒酸钠诱发的大鼠晶状体的硬化产生的影响》
[0103]
在实验1中，在每1天以200mg/kg体重的给药量将糖基橙皮素连续给药3天的试验组4中，发现了晶状体的硬化抑制作用。这样，发现了糖基橙皮素的短期给药产生的晶状体的硬化抑制作用，因此制备以比实验1低的浓度含有糖基橙皮素的试样，研究在以比实验1
少的给药量将含有糖基橙皮素的试样给药的情况下是否获得晶状体的硬化抑制作用。
[0104]
＜实验2-1：被测试样的制备＞
[0105]
分别制备使实验1-1中得到的糖基橙皮素粉末200mg在2000ml或200ml的pbs中完全溶解的产物作为被测试样2和被测试样3。另一方面，作为对照试样，使用pbs。
[0106]
＜实验2-2：糖基橙皮素短期给药试验2＞
[0107]
将13日龄的sd雄性大鼠分为试验组5：pbs注射且对照试样给药组、试验组6：亚硒酸钠注射且对照试样给药组、试验组7：亚硒酸钠注射且被测试样2给药组、试验组8：亚硒酸钠注射且被测试样3给药组这4组，使各组分别为3只。一天一次、3天连续使用胃管饲法使试验组7经口摄取0.2ml(10ml/kg体重，换算为糖基橙皮素的用量，相当于1mg/kg体重的用量)实验2-1中得到的被测试样2，使试验组8经口摄取0.2ml(10ml/kg体重，换算为糖基橙皮素的用量，相当于10mg/kg体重的用量)实验2-1中得到的被测试样3，使试验组5和6分别经口摄取0.2ml的pbs。在试验组6至8中，在第一次的胃管饲给药的4小时后，皮下注射浓度0.35mg/ml的亚硒酸钠以使其成为20μmol/kg体重，诱发晶状体的硬化。在试验组5中，代替亚硒酸钠而皮下注射pbs。取成为17日龄的大鼠的晶状体，迅速地测定其硬度。应予说明，使大鼠的饲养环境与实验1相同。
[0108]
＜评价项目和评价方法＞
[0109]
评价项目为各试验组的17日龄大鼠的晶状体的硬度。晶状体的硬度的测定采用与实验1-3中所述的方法同样的方法进行。作为与饲养期间晶状体的硬化相对的各试样摄取引起的晶状体的硬度的指标，求出使晶状体产生15％的凹陷时的载荷的平均值和标准误差，示于表2。
[0110]
＜统计解析＞
[0111]
测定值用平均值
±
标准误差(se)表示，统计解析采用与实验1-3中所述的方法同样的方法进行。
[0112]
[表2]
[0113][0114]
*：p＜0.05vs试验组6(亚硒酸钠注射+对照试样给药组)
[0115]
**：p＜0.01vs试验组6(亚硒酸钠注射+对照试样给药组)
[0116]
如表2所示，在试验组5中，作为晶状体的硬度的指标的使晶状体产生15％的凹陷时的载荷的平均值为2.6
±
0.3mn，而在试验组6中，载荷的平均值显示7.5
±
0.6mn的明显高的值，因此确认由于亚硒酸钠注射，诱发了晶状体的硬化。与此相对，在试验组7中，载荷的平均值显示4.5
±
0.5mn，在试验组8中，载荷的平均值显示3.4
±
0.4mn的与对照试样给药组(试验组6)相比显著低的值，因此示出通过含有糖基橙皮素的被测试样2或被测试样3的给
药，显著地抑制了由亚硒酸钠注射诱发的晶状体的硬化。应予说明，就对于试验组7和试验组8测定的载荷的平均值而言，与在实验1-3中对以每一天200mg/kg体重的用量给药糖基橙皮素的试验组4所测定的载荷的平均值为同等程度。
[0117]
由以上的结果示出，即使糖基橙皮素的给药量为每一天1mg/kg体重(试验组7)或10mg/kg体重(试验组8)这样的、与实验1的试验组4相比少得多的给药量，通过糖基橙皮素的摄取，也有效地抑制通过皮下注射亚硒酸钠而诱发的晶状体的硬化。该结果说明，糖基橙皮素具有极其优异的晶状体硬化抑制作用，作为晶状体硬度调节剂的有效成分是有用的。
[0118]
《实验3：糖基橙皮素的长期摄取对随着年龄增长的晶状体的硬化产生的影响》
[0119]
在实验1和2的晶状体硬化模型实验中，确认了糖基橙皮素的短期给药产生的晶状体的硬化抑制作用，因此作为自然年龄增长模型实验，边使小鼠摄取含有糖基橙皮素的被测试样或对照试样边测定长期饲养后的晶状体的硬度。
[0120]
＜实验3-1：各被测试样的制备＞
[0121]
制备以实验1-1中得到的糖基橙皮素粉末的浓度成为1质量％或2质量％的方式使其在自来水中完全溶解的产物作为被测试样4或被测试样5。作为对照试样，使用自来水。
[0122]
＜实验3-2：糖基橙皮素长期给药试验＞
[0123]
将9周龄的c57bl/6jj雄性小鼠分为作为给药16周组的、试验组9：对照试样摄取组、试验组10：被测试样4摄取组、试验组11：被测试样5摄取组、作为给药28周组的、试验组12：对照试样摄取组、试验组13：被测试样4摄取组、试验组14：被测试样5摄取组这6组，使各组分别为6只。采用小鼠能够随时随意地饮水的自由饮水法使试验组10和13经口摄取实验3-1中得到的被测试样4，使试验组11和14经口摄取实验3-1中得到的被测试样5，使试验组9和12经口摄取对照试样。对于试验组9至11(给药16周组)，取成为25周龄的小鼠的晶状体，对于试验组12至14(给药28周组)，取成为37周龄的小鼠的晶状体，迅速地测定其硬度。应予说明，就饲料(商品名“ce-2”、日本clair株式会社制造)、温度(23
±
5℃)、湿度(50
±
10％)、照明(明期12小时、暗期12小时)等饲养环境而言，使各组相同。
[0124]
＜评价项目和评价方法＞
[0125]
就评价项目而言，分别测定各试样摄取前的9周龄小鼠以及各试样摄取组的成为25周龄和37周龄的小鼠的晶状体的硬度。晶状体的硬度的测定采用与实验1-3中所述的方法同样的方法进行。作为与长期饲养导致的随着年龄增长的晶状体的硬化相对的各试样摄取产生的晶状体的硬度的指标，求出使晶状体产生15％的凹陷时的载荷的平均值和标准误差，示于表3。另外，从试验开始时到晶状体摘取时，测定每日各组的被测小鼠的体重、饮水量和摄食量。另外，将给药16周组(试验组9至11)的平均体重的经时变化示于图1，将饮水量的平均累计值示于图2，将摄食量的平均累计值示于图3，将给药28周组(试验组12至14)的平均体重的经时变化示于图4，将饮水量的平均累计值示于图5，将摄食量的平均累计值示于图6。
[0126]
＜统计解析＞
[0127]
测定值用平均值
±
标准误差(se)表示，统计解析采用与实验1-3中所述的方法同样的方法进行。
[0128]
[表3]
[0129][0130]
*：p＜0.05vs9周龄(给药前)
[0131]
在图1至6中示出各组的平均体重、平均饮水量和平均摄食量。在给药16周组中，在总饮水量上出现差异，但判断对后文所述的实验结果不造成影响。
[0132]
如表3所示，对于被测试样给药前的9周龄小鼠，作为晶状体的硬度的指标的、使晶状体产生15％的凹陷时的载荷的平均值为10.0
±
1.1mn，而对于25周龄时对照试样摄取组(试验组9)的晶状体的该载荷的平均值提高到11.0
±
1.6mn，确认了随着年龄增长的晶状体的硬化。与其相对照，同样在25周龄时，对于将被测试样4或被测试样5给药16周的试验组10和试验组11的晶状体的该载荷的平均值分别为8.9
±
0.7mn、7.8
±
3.0mn，与对于确认了随着年龄增长的晶状体的硬化的试验组9的该载荷的平均值(11.0
±
1.6mn)相比，显著地小。该结果表示，在将被测试样4或被测试样5给药16周的试验组10和试验组11中，抑制了随着年龄增长的晶状体的硬化。进而，令人惊奇地，对于试验组10和试验组11的晶状体的该载荷的平均值与对于被测试样给药前的9周龄小鼠测定的该载荷的平均值(10.0
±
1.1mn)相比，也显著地小。该结果表示，通过给予含有糖基橙皮素的被测试样4或被测试样5，从而不仅抑制随着年龄增长的晶状体的硬化，而且使晶状体软化。
[0133]
另外，如表3所示，作为被测试样给药前的9周龄小鼠的晶状体的硬度的指标的、使晶状体产生15％的凹陷时的载荷的平均值为10.0
±
1.1mn，而对于37周龄时对照试样摄取组(试验组12)的晶状体的该载荷的平均值为11.6
±
0.4mn，与25周龄时相比，确认了随着年龄增长的晶状体的进一步的硬化。与其相对照，同样在37周龄时，对于将被测试样4或被测试样5给药28周的试验组13和试验组14的晶状体的该载荷的平均值分别为7.3
±
0.8mn、8.0
±
0.4mn，与对于确认了随着年龄增长的晶状体的硬化的试验组12的该载荷的平均值(11.6
±
0.4mn)相比，显著地小。该结果表示，在将被测试样4或被测试样5给药28周的试验组13和试验组14中，抑制了随着年龄增长的晶状体的硬化。进而，令人惊奇的是，对于试验组13和试验组14的晶状体的该载荷的平均值与对于被测试样给药前的9周龄小鼠测定的该载荷的平均值(10.0
±
1.1mn)相比，也显著地小。该结果表示，通过给予含有糖基橙皮素的被测试样4或被测试样5，从而不仅抑制随着年龄增长的晶状体的硬化，而且使晶状体软化。
[0134]
如上所述，确认了通过糖基橙皮素的摄取，减少随着年龄增长的晶状体的硬化。该
结果说明，糖基橙皮素具有晶状体硬化抑制作用，作为晶状体硬度调节剂的有效成分是有用的。进而确认了，通过糖基橙皮素的摄取，不仅抑制随着年龄增长的晶状体的硬化，而且与被测试样给药前9周龄时相比，降低晶状体的硬度。该结果说明，糖基橙皮素具有晶状体软化作用，作为晶状体硬度调节剂的有效成分是有用的。
[0135]
＜实验4：糖基橙皮素的长期摄取对随着年龄增长的晶状体的硬化产生的影响2＞
[0136]
在实验3中，确认了糖基橙皮素的长期给药产生的晶状体的硬化抑制作用和晶状体软化作用，因此制备以比实验3低的浓度含有糖基橙皮素的试样，使小鼠摄取含有糖基橙皮素的被测试样或对照试样，并且测定饲养比实验3短的期间后的晶状体的硬度。
[0137]
＜实验4-1：各被测试样的制备＞
[0138]
制备以实验1-1中得到的糖基橙皮素粉末的浓度成为0.1质量％的方式使其在自来水中完全溶解的产物作为被测试样6。作为对照试样，使用自来水。
[0139]
＜实验4-2：糖基橙皮素长期给药试验2＞
[0140]
将9周龄的c57bl/6jj雄性小鼠分为作为10周给药组的、试验组15：对照试样摄取组、试验组16：被测试样6摄取组、作为15周给药组的、试验组17：对照试样摄取组、试验组18：被测试样6摄取组这4组，使各组分别为6只。采用小鼠能够随时随意地饮水的自由饮水法使试验组16和18经口摄取实验4-1中得到的被测试样6，使试验组15和17经口摄取对照试样。对于试验组15和16(10周给药组)，摘取成为19周龄的小鼠的晶状体，对于试验组17和18(15周给药组)，摘取成为24周龄的小鼠的晶状体，迅速地测定其硬度。应予说明，使小鼠的饲养环境与实验3相同。
[0141]
＜评价项目和评价方法＞
[0142]
就评价项目而言，分别测定各试样摄取前的9周龄小鼠以及各试样摄取组的成为19周龄和24周龄的小鼠的晶状体的硬度。晶状体的硬度的测定采用与实验1-3中所述的方法同样的方法进行。作为与长期饲养引起的随着年龄增长的晶状体的硬化相对的各试样摄取产生的晶状体的硬度的指标，将使晶状体产生15％的凹陷时的载荷的平均值和标准误差示于表4。另外，从试验开始时到晶状体摘取时，测定每日各组的被测小鼠的体重、饮水量和摄食量。另外，将摄取10周的小鼠各组(试验组15和16)的平均体重的经时变化示于图7，将饮水量的平均累计值示于图8，将摄食量的平均累计值示于图9，将摄取15周的小鼠各组(试验组17和18)的平均体重的经时变化示于图10，将饮水量的平均累计值示于图11，将摄食量的平均累计值示于图12。
[0143]
＜统计解析＞
[0144]
测定值用平均值
±
标准误差(se)表示，统计解析采用与实验3中所述的方法同样的方法进行。
[0145]
[表4]
[0146][0147]
在图7至12中示出了各组的平均体重、平均饮水量和平均摄食量。在10周给药组中，在总饮水量上出现差异，但判断对平均摄食量和平均体重没有影响，对后文所述的实验结果不产生影响。
[0148]
如表4所示，对于被测试样给药前的9周龄小鼠，作为晶状体的硬度的指标的、使晶状体产生15％的凹陷时的载荷的平均值为10.0
±
1.0mn，而对于19周龄时的对照试样摄取组(试验组15)的晶状体的该载荷的平均值提高到10.7
±
1.3mn，暗示随着年龄增长的晶状体的硬化。与其相对照，同样在19周龄时，对于将被测试样6给药10周的试验组16的晶状体的该载荷的平均值为9.0
±
0.7mn，比对于确认了随着年龄增长的晶状体的硬化的试验组15的该载荷的平均值(10.7
±
1.3mn)小。该结果表示，在将被测试样6给药10周的试验组16中，抑制了随着年龄增长的晶状体的硬化。进而，令人惊奇的是，对于试验组16的晶状体的该载荷的平均值比对于被测试样给药前的9周龄小鼠测定的该载荷的平均值(10.0
±
1.0mn)小。该结果表示，通过给予含有糖基橙皮素的被测试样6，不仅抑制随着年龄增长的晶状体的硬化，而且使晶状体软化。
[0149]
另外，如表4所示，作为被测试样给药前的9周龄小鼠的晶状体的硬度的指标的、使晶状体产生15％的凹陷时的载荷的平均值为10.0
±
1.0mn，而24周龄时的对照试样摄取组(试验组17)的晶状体的、该载荷的平均值提高到10.7
±
0.5mn，确认了随着年龄增长的晶状体的硬化发展。与其相对照，同样在24周龄时，对于将被测试样6给药15周的试验组18的晶状体的该载荷的平均值为7.6
±
1.3mn，与对于确认了随着年龄增长的晶状体的硬化的试验组17的该载荷的平均值(10.7
±
0.5mn)相比，显著地小。该结果表示，在将被测试样6给药15周的试验组18中，抑制了随着年龄增长的晶状体的硬化。进而，令人惊奇的是，对于试验组18的晶状体的该载荷的平均值与对于被测试样给药前的9周龄小鼠测定的该载荷的平均值(10.0
±
1.0mn)相比，显著地小。该结果表示，通过持续地给予含有糖基橙皮素的被测试样6，从而不仅抑制随着年龄增长的晶状体的硬化，而且使晶状体软化。
[0150]
除了在实验3中确认了通过摄取糖基橙皮素1质量％或2质量％水溶液而减少随着年龄增长的晶状体的硬化以外，在实验4中确认了通过摄取糖基橙皮素0.1质量％水溶液也减少随着年龄增长的晶状体的硬化。该结果说明，糖基橙皮素具有优异的晶状体硬化抑制作用，作为晶状体硬度调节剂的有效成分是极其有用的。进而，在实验3中，除了确认了糖基橙皮素1质量％或2质量％水溶液的持续摄取不仅抑制随着年龄增长的晶状体的硬化，而且与试验开始时相比降低晶状体的硬度以外，还确认了通过持续摄取糖基橙皮素0.1质量％
水溶液，不仅抑制随着年龄增长的晶状体的硬化，而且与试验开始时相比降低晶状体的硬度。这些结果说明，糖基橙皮素具有晶状体软化作用，作为晶状体硬度调节剂的有效成分是有用的。
[0151]
＜实验5：低用量糖基橙皮素的给药对晶状体的硬度产生的影响＞
[0152]
在实验3和4中，确认了糖基橙皮素的长期给药产生的晶状体的硬化抑制作用和晶状体软化作用，因此在使小鼠以比实验4短的期间摄取与实验3和4相比含有低用量的糖基橙皮素的被测试样或对照试样后，测定晶状体的硬度。
[0153]
＜实验5-1：被测试样的制备＞
[0154]
制备以实验1-1中得到的糖基橙皮素粉末的浓度成为0.15质量％的方式使其在自来水中完全溶解的产物作为被测试样7。作为对照试样，使用自来水。
[0155]
《实验5-2：低用量糖基橙皮素给药试验》
[0156]
将9周龄的c57bl/6jj雄性小鼠分成给药前组、试验组19：对照试样给药组、试验组20：被测试样7给药组这3组，使各组分别为3只。
[0157]
以一天一次、19天中15次，采用胃管饲法使试验组20经口摄取0.2ml(10ml/kg体重，换算为糖基橙皮素的用量，相当于10mg/kg体重的用量)实验5-1中得到的被测试样7，使试验组19经口摄取自来水0.2ml。给药前组在9周龄、试验组19和20在第15次胃管饲给药的6小时后(11周龄)摘取小鼠的晶状体，迅速地测定其硬度。应予说明，小鼠的饲养环境与实验3相同。
[0158]
《评价项目和评价方法》
[0159]
评价项目为试样摄取前的9周龄小鼠和各试样摄取后的成为11周龄的小鼠的晶状体的硬度。晶状体的硬度的测定与实验1同样地进行。作为与饲养期间晶状体的硬化相对的各试样摄取产生的晶状体的硬度的指标，将使晶状体产生15％的凹陷时的载荷的平均值和标准误差示于表5中。
[0160]
《统计解析》
[0161]
测定值用平均值
±
标准误差(se)表示。在统计解析中，使用spss软件24版本(日本ibm株式会社销售)，采用student t检验比较试样摄取前组和摄取了各试样的组。作为显著性水平(p值)，将不到0.05(危险率不到5％)判断为有显著性差异。
[0162]
[表5]
[0163][0164]
*：p＜0.05vs9周龄(给药前)组
[0165]
如表5所示，作为被测试样给药前的9周龄小鼠的晶状体的硬度的指标的、使晶状体产生15％的凹陷时的载荷的平均值为11.4
±
0.8mn，而对于11周龄时的对照试样摄取组
(试验组19)的晶状体的该载荷的平均值提高到11.7
±
0.7mn，确认了随着年龄增长的晶状体的硬化发展。与其相对照，同样在11周龄时，对于被测试样7摄取组(试验组20)的晶状体的该载荷的平均值为9.0
±
0.3mn，比对于对照试样给药组(试验组19)的该载荷的平均值(11.7
±
0.7mn)小。该结果表示，在摄取了被测试样7的试验组20中，抑制了随着年龄增长的晶状体的硬化。进而，令人惊奇的是，对于试验组20的晶状体的该载荷的平均值与对于被测试样给药前的9周龄小鼠测定的该载荷的平均值(11.4
±
0.8mn)相比，显著地小。该结果表示，通过持续地给予被测试样7，不仅抑制随着年龄增长的晶状体的硬化，而且使晶状体软化。
[0166]
在实验5中，确认了通过短期持续摄取糖基橙皮素0.15质量％水溶液，也抑制随着年龄增长的晶状体的硬化。该结果说明，糖基橙皮素具有晶状体硬化抑制作用，作为晶状体硬度调节剂的有效成分是有用的。进而确认了，糖基橙皮素0.15质量％水溶液的持续摄取不仅抑制随着年龄增长的晶状体的硬化，而且与试验开始时相比，降低晶状体的硬度。这些结果说明，糖基橙皮素具有晶状体软化作用，作为晶状体硬度调节剂的有效成分是有用的。
[0167]
＜实验6：糖基橙皮素的长期摄取对近视视力产生的影响＞
[0168]
在实验1至5中，确认了糖基橙皮素的摄取产生的晶状体的硬化抑制作用和晶状体软化作用，因此测定使人长期摄取糖基橙皮素后的近视视力，研究糖基橙皮素摄取对人的近视视力的影响。
[0169]
＜实验6-1：被测者的选择＞
[0170]
为了选拔被测者，对于作为被测候补者的健康成人51名(31岁至61岁)的男女测定近点距离。近点距离为老花的指标之一，制作近点距离测定器具进行测定。详细地，使被测候补者在测定前5分钟、落座状态、折射矫正下(使用眼镜的人使用眼镜的状态下)、在不看智能手机、pc显示器等的环境下保持平静。就近点距离的测定而言，使被测者的前额与近点距离测定器具的前额固定板接触后，用被测者自己的手使粘贴有新闻报道的可动板从与前额固定板接触的状态沿着与地板平行的方向慢慢地远离，在对可动板上粘贴的新闻报道的文字聚焦(焦点)的点(近点)处停止可动板，测定者用规尺测定从前额固定板到可动板的距离。将该测定值加上前额固定板的厚度所得的值设为近点距离。测定3次近点距离，将两眼远视视力为小数视力0.7以上的折射矫正下的近点距离的平均值为作为初期老花的指标的25至35cm的人32名(40岁至61岁)作为被测者，分为二组，以使后文所述的近视视力、性别和年龄均等。
[0171]
就近视视力而言，使被测者在测定前5分钟、落座姿势下、折射矫正下在不看智能手机、pc显示器等的环境下保持平静后，使用c&e
·
带40cm绳的近视视力卡(#7280、株式会社tmi公司销售)，用两眼远视视力为小数视力0.7以上的折射矫正下的两眼测定。详细地，在直立的状态下，在与被测者的眼睛的高度相同的高度设置显示有朗多环等视标符号的卡，使连接于卡的40cm的绳子不松弛的同时，在保持眼睛和卡的距离的状态下使其回答视标符号。使用更小的视标符号继续测定，直至被测者在视标符号的识别上犹豫或失败。被测者32名的近视视力的平均值为0.12，其范围为-0.15至0.65。在此，近视视力的记载使用可进行数值处理的logmar视力。
[0172]
＜实验6-2：各被测试样的制备＞
[0173]
按照常规方法，制备含有葡糖基橙皮苷(“林原橙皮苷s”、株式会社林原销售)作为
糖基橙皮素、由下述表6所示的组成构成的处于片剂形态的被测试样8(质量：755mg/1片)和呈同样的外观性状、风味的对照试样(质量：758mg/1片)。
[0174]
[表6]
[0175][0176]
＜实验6-3：糖基橙皮素长期摄取对近视视力产生的影响＞
[0177]
使被测者在不知道摄取试样是被测试样8和对照试样的哪一种的情况下在任意的时间带一天一次二片、连续3个月地摄取被测试样8或对照试样。近视视力的测定使用与上述实验6-1同样的方法进行，在摄取开始前和摄取开始1、2、3个月后实施。应予说明，试验设计为随机化安慰剂对照双盲试验。对于一般最显著地观察到随着年龄增长的近视视力的下降的40多岁和40多岁后半的被测者，将以摄取开始前为基准时的近视视力的变化量解析得到的结果示于表7及图13和14。
[0178]
＜统计解析＞
[0179]
测定值用平均值
±
标准误差(se)表示。在统计解析中，使用ibm spss statistics26(日本ibm株式会社销售)，就统计处理而言，在各测定点处采用曼-惠特尼u检验进行。作为显著性水平(p值)，将不到0.05(危险率不到5％)判断为有显著性差异。
[0180]
[表7]
[0181][0182]
*：p＜0.05vs对照试样摄取组
[0183]
**：p＜0.01vs对照试样摄取组
[0184]
如表7所示，在年龄为40多岁(40至49岁、n＝17)的被测者中，摄取了对照试样的被测者(43至49岁、n＝9)的近视视力的变化量的平均值在试样摄取开始1个月后、2个月后、3个月后分别为0.05
±
0.03、0.01
±
0.04和0.02
±
0.04，发现了近视视力缓慢下降的倾向，而摄取了被测试样8的被测者(40至49岁、n＝8)的近视视力的变化量的平均值在试样摄取开始1个月后、2个月后、3个月后分别为-0.04
±
0.02、-0.04
±
0.02和-0.06
±
0.02，相反发现了近视视力缓慢改善的倾向。特别地，在试样摄取开始后1个月后和3个月后，与摄取了对照试样的被测者相比，在摄取了被测试样8的被测者中，发现了显著的近视视力的变化量的下降。该结果表示，在摄取了被测试样8的40多岁的被测者中，显著抑制了近视视力的下降，进而，令人惊奇的是，不仅抑制近视视力的下降，而且改善了近视视力。进而，令人吃惊的是，在被测者为40多岁后半(46至49岁、n＝10)的情况下，摄取了对照试样的被测者(46至49岁、n＝5)的近视视力的变化量的平均值在试样摄取开始1个月后、2个月后、3个月后分别为0.12
±
0.01、0.10
±
0.02和0.10
±
0.02，与40多岁的被测者整体相比，显著地发现了近视视力下降的倾向，而摄取了被测试样8的被测者(46至49岁、n＝5)的近视视力的变化量的平均值在试样摄取开始1个月后、2个月后、3个月后分别为-0.05
±
0.02、-0.06
±
0.02和-0.07
±
0.03，发现了更显著的近视视力的变化量的下降、即、近视视力提高的倾向。该结果表示，摄取了被测试样8的40多岁后半的被测者中，抑制了近视视力的下降，而且不仅如此，还显著地改善了近视视力。以上的结果表示，通过长期经口摄取糖基橙皮素，从而抑制随着年龄增长的近视视力的下降，同时改善近视视力。该结果说明，糖基橙皮素具有预防或改善年龄增长引起的近视视力的下降、焦点调节不良的作用，作为晶状体硬度调节剂的有效成分是极其有用的。
[0185]
以下基于实施例，对本发明具体地说明，但本发明并不限定于这些。
[0186]
实施例1
[0187]
＜粉末形态的晶状体硬度调节剂＞
[0188]
将市售的含有α-葡糖基橙皮苷的粉末(商品名“林原橙皮苷s”、株式会社林原销售)制成晶状体硬度调节剂。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，是能够添加于水、茶、红茶、咖啡等各种饮料、其他饮食品、从而日常经口摄取的、保存稳定性和热稳定性优异的晶状体硬度调节剂。
[0189]
实施例2
[0190]
＜片剂形态的晶状体硬度调节剂＞
[0191]
将含有糖基橙皮素的粉末(α-葡糖基橙皮苷82质量％、橙皮苷1质量％、7-o-β-葡糖基橙皮素8质量％、其他成分9质量％)(株式会社林原制备品)1质量份、含有α,α-海藻糖二水合物晶体的粉末(注册商标“treha”、株式会社林原销售)19质量份、叶黄素0.1质量份、虾青素0.1质量份均匀地混合，按照常规方法压片，得到一片250mg的片剂形态的晶状体硬度调节剂。本品的晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用优异，通过使患有老花的患者、对焦点调节、近视视力下降感到不适的人或者担心老花发病的人通常以成人每1天日常摄取以橙皮苷换算计相当于10～5000mg为标准作为上述糖基橙皮素，从而能够缓和或改善其症状，同时能够有效地改善、延迟或预防其发病。
[0192]
实施例3
[0193]
＜清凉饮料水形态的晶状体硬度调节剂＞
[0194]
在水5000质量份中，使砂糖200质量份、含有α,α-海藻糖二水合物晶体的粉末(注册商标“treha”、株式会社林原销售)100质量份、柠檬酸6质量份、氯化钠6质量份、氯化钾0.2质量份、乳酸钙0.05质量份、氯化镁0.01质量份、α-葡糖基橙皮苷结晶粉末(纯度99质量％以上、株式会社林原制备品)5质量份和含有抗坏血酸2-葡糖苷无水结晶的粉末(注册商标“ascofresh”、株式会社林原销售)0.1质量份均匀地溶解，得到清凉饮料水形态的晶状体硬度调节剂。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，是用于改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的、风味、呈味都良好的晶状体硬度调节剂。
[0195]
实施例4
[0196]
＜硬糖形态的晶状体硬度调节剂＞
[0197]
将含有α,α-海藻糖二水合物晶体的粉末(注册商标“treha”、株式会社林原销售)10质量份和水20质量份在155℃的减压下浓缩直至水分成为约2％以下，其次，冷却到120℃，向其中将抗坏血酸2-葡糖苷无水结晶粉末(注册商标“ascofresh”、株式会社林原销售)0.5质量份和含有α-葡糖基橙皮苷的粉末(商品名“林原橙皮苷s”、株式会社林原销售)0.5质量份、叶黄素0.01质量份、花青素0.01质量份和柠檬香料适量混合，其次，按照常规方法，成型、包装，得到硬糖形态的晶状体硬度调节剂。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，作为用于改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的、风味、呈味都良好的晶状体硬度调节剂是有用的。
[0198]
实施例5
[0199]
＜口香糖形态的晶状体硬度调节剂＞
[0200]
将胶基3质量份加热熔融直至变得柔软，加入α，α-海藻糖(注册商标“treha”、株式会社林原销售)6质量份和含有糖基橙皮素的粉末(α-葡糖基橙皮苷82质量％、橙皮苷1质量％、7-o-β-葡糖基橙皮素8质量％、其他成分9质量％)(株式会社林原制备品)1质量份，进而，将浆果提取物0.1质量份和适量的着色料、着香料分别混合后，采用常规方法混炼，成型，包装，得到含有α-葡糖基橙皮苷的口香糖。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，作为用于改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的、风味、质地都良好的晶状体硬度调节剂是有用的。
[0201]
实施例6
[0202]
＜经管经口营养剂形态的晶状体硬度调节剂＞
[0203]
制备包含麦芽糖(商品名“麦芽糖ph”、株式会社林原销售)30质量份、谷氨酸钠3质量份、甘氨酸2质量份、氯化钠2质量份、碳酸镁0.3质量份、乳酸钙1质量份、α-葡糖基橙皮苷结晶粉末(纯度99质量％以上、株式会社林原制备品)5质量份、维生素a 0.02质量份、维生素b2 0.02质量份、维生素b6 0.02质量份和维生素b12 0.02质量份的配合物。将该配合物以每个30g分装到层叠铝袋中，热封，制备经管经口营养剂形态的晶状体硬度调节剂。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，在一袋约250至500ml的灭菌水中溶解，经管或经口地作为晶状体硬度调节剂，可有利地用作用于改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的液剂。
[0204]
实施例7
[0205]
＜胶囊剂形态的晶状体硬度调节剂＞
[0206]
将乙酸钙1水盐10质量份、l-乳酸镁3水盐50质量份、麦芽糖57质量份、含有α-葡糖基橙皮苷的粉末(商品名“林原橙皮苷s”、株式会社林原销售)20质量份、和含有20％维生素e的γ-环糊精包合物12质量份、和蓝莓提取物粉末1质量份均匀地混合，采用颗粒成型机制成颗粒后，按照常规方法，封入明胶胶囊，得到每1胶囊含有150mg的内容物的胶囊剂形态的晶状体硬度调节剂。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，可有利地用作用于改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的液剂。
[0207]
实施例8
[0208]
＜胶囊剂形态的晶状体硬度调节剂＞
[0209]
将乙酸钙1水盐10质量份、l-乳酸镁3水盐50质量份、麦芽糖57质量份、含有糖基橙皮素的粉末(α-葡糖基橙皮苷82质量％、橙皮苷1质量％、7-o-β-葡糖基橙皮素8质量％、其他成分9质量％)(株式会社林原制备品)20质量份、和含有20％维生素a的γ-环糊精包合物10质量份、含有20％dha的γ-环糊精包合物0.5质量份、含有20％epa的γ-环糊精包合物0.5质量份、含有20％β-胡萝卜素的γ-环糊精包合物0.5质量份和含有20％α-硫辛酸的γ-环糊精包合物0.5质量份均匀地混合，采用颗粒成型机制成颗粒后，按照常规方法，封入明胶胶囊，得到每1胶囊含有150mg的内容物的胶囊剂形态的晶状体硬度调节剂。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，可有利地用作用于改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的液剂。
[0210]
实施例9
[0211]
＜软胶囊剂形态的晶状体硬度调节剂＞
[0212]
将α-葡糖基橙皮苷结晶粉末(纯度99质量％以上、株式会社林原制备品)10质量份、蓝莓果实提取物10质量份、黑加仑提取物2质量份、飞燕草素葡糖苷1质量份、β-胡萝卜素30％悬浮物2质量份、维生素a 0.1质量份、维生素e 0.1质量份、虾青素0.1质量份、叶黄素0.1质量份、甘油脂肪酸酯5质量份、大豆卵磷脂20质量份、和红花油65质量份均匀地混合后，按照常规方法，用含有明胶和甘油的软胶囊覆膜被覆，得到每1胶囊含有350mg内容物的软胶囊剂形态的晶状体硬度调节剂。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，可有利地用作用于改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的液剂。
[0213]
实施例10
[0214]
＜片剂形态的晶状体硬度调节剂＞
[0215]
将含有α-葡糖基橙皮苷的粉末(注册商标“林原橙皮苷s”、株式会社林原销售)29质量份、麦芽糖(注册商标“sunmalt”、株式会社林原销售)70质量份、和蔗糖硬脂酸酯1质量份、虾青素0.1质量份、绿茶提取物0.1质量份、银杏叶提取物0.1质量份、葡萄籽提取物0.1质量份分别均匀地混合后，采用常规方法压片，得到片剂形态的晶状体硬度调节剂。本品的晶状体硬度调节作用优异，因此具有改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的效果，作为健康食品也是有用的。
[0216]
实施例11
[0217]
＜粉末形态的晶状体硬度调节剂＞
[0218]
将含有糖基橙皮素的粉末(α-葡糖基橙皮苷82质量％、橙皮苷1质量％、7-o-β-葡糖基橙皮素8质量％、其他成分9质量％)(株式会社林原制备品)10质量份、蔗糖3质量份、麦芽糖醇1质量份和水溶性食物纤维15质量份(注册商标“fibryxa”、株式会社林原销售)搅拌混合，以每个5g收容在棒状的遮光、防湿性包装容器中，得到粉末形态的晶状体硬度调节剂。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，每一天将其1至3包添加于水、茶、红茶、咖啡等各种饮料、其他饮食品中，从而能够日常地经口摄取。本品的晶状体硬度调节作用优异，因此具有改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的效果，作为健康食品也是有用的。
[0219]
实施例12
[0220]
＜片剂形态的晶状体硬度调节剂＞
[0221]
将l-抗坏血酸10质量份、α-葡糖基橙皮苷结晶粉末(纯度99质量％以上、株式会社林原制备品)19质量份、麦芽糖(注册商标“sunmalt”、株式会社林原销售)70质量份、蔗糖硬脂酸酯1质量份、锌0.01质量份、硒0.01质量份和l-谷胱甘肽0.01质量份分别均匀地混合后，采用常规方法压片，得到片剂形态的晶状体硬度调节剂。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，作为风味、质地都良好的晶状体硬度调节剂是有用的。本品的晶状体硬度调节作用优异，因此具有改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的效果，作为健康食品也是有用的。
[0222]
实施例13
[0223]
＜橡皮糖形态的晶状体硬度调节剂＞
[0224]
将市售的含有α-麦芽糖基海藻糖的糖浆(注册商标“hallodex”、株式会社林原销售)150质量份在减压下加热，浓缩到水分含量为15质量％，按照常规方法将明胶13质量份溶解于水18质量份得到的产物与含有α-葡糖基橙皮苷的粉末(商品名“林原橙皮苷s”、株式会社林原销售)2质量份、柠檬酸2质量份、抗坏血酸2-葡糖苷无水结晶粉末(注册商标“ascofresh”、株式会社林原销售)0.1质量份、葡糖基芦丁0.1质量份和氯化钠0.1质量份以及适量的着色料和着香剂均匀地混合后，成型，包装，得到含有α-葡糖基橙皮苷的橡皮糖形态的晶状体硬度调节剂。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，作为风味、质地都良好的晶状体硬度调节剂是有用的。本品的晶状体硬度调节作用优异，因此具有改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的效果，作为健康食品也是有用的。
[0225]
实施例14
[0226]
＜补充剂形态的晶状体硬度调节剂＞
[0227]
将含有糖基橙皮素的粉末(α-葡糖基橙皮苷82质量％、橙皮苷1质量％、7-o-β-葡糖基橙皮素8质量％、其他成分9质量％)(株式会社林原制备品)1质量份、水溶性食物纤维(注册商标“fibryxa”、株式会社林原销售)50质量份、含有α,α-海藻糖二水合物晶体的粉末(注册商标“treha”、株式会社林原销售)10质量份、番茄红素0.1质量份、芝麻素0.1质量份、玉米黄质0.1质量份、牛磺酸0.1质量份均匀地混合，以每个3g填充在内面被铝箔涂覆的棒状纸制容器中，得到补充剂形态的晶状体硬度调节剂。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，作为风味、呈味都良好的晶状体硬度调节剂是有用的。本品的晶状体硬度调节作用优异，因此具有改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的效果，作为健康食品也是有用的。
[0228]
实施例15
[0229]
＜酸奶形态的晶状体硬度调节剂＞
[0230]
将α-葡糖基橙皮苷结晶粉末(纯度99质量％以上、株式会社林原制备品)40质量份、脱脂奶粉800质量份、和精制水4000质量份混合，制备发酵乳的原料(酸奶混合物)，将其在95℃下加热杀菌10分钟后，冷却到45℃。其次，接种混合发酵剂100g，在罐内，在47℃下使其发酵5小时后，冷却到8℃以下，得到酸奶形态的晶状体硬度调节剂。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，作为风味、呈味都良好的晶状体硬度调节剂是有用的，通过使患有老花的患者、由于年龄增长而对焦点调节感到不适的人或者担心老花发病的人以通常成人每1天日常地摄取100～500g，从而能够缓和或改善其症状，同时能够有效地延迟或预防其发病。本品的晶状体硬度调节作用优异，因此具有改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的效果，作为健康食品也是有用的。
[0231]
实施例16
[0232]
＜粉末形态的晶状体硬度调节剂＞
[0233]
将含有α-葡糖基橙皮苷的粉末(注册商标“林原橙皮苷s”、株式会社林原销售)10质量份、含有α,α-海藻糖二水合物晶体的粉末(注册商标“treha”、株式会社林原销售)9质量份、乳果寡糖(注册商标“乳果oligo”、株式会社林原销售)1质量份和糊精30质量份、含有抗坏血酸2-葡糖苷无水结晶的粉末(注册商标“ascofresh”、株式会社林原销售)0.1质量份、叶黄素0.1质量份和辅酶q10 0.1质量份搅拌混合，以每个5g收容在棒状的遮光、防湿性包装容器中，得到粉末形态的晶状体硬度调节剂。本品发挥晶状体软化作用或晶状体硬化抑制作用，具有改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的效果，每一天将其1至2包添加于水、茶、红茶、咖啡等各种饮料、其他饮食品中，能够日常地经口摄取。
[0234]
实施例17
[0235]
＜混合甜味料形态的晶状体硬度调节剂＞
[0236]
将异构化液体糖100质量份、含有α,α-海藻糖二水合物晶体的粉末(注册商标“treha”、株式会社林原销售)1质量份、乳果寡糖(注册商标“乳果oligo”、株式会社林原销售)1质量份、和含有糖基橙皮素的粉末(α-葡糖基橙皮苷82质量％、橙皮苷1质量％、7-o-β-葡糖基橙皮素8质量％、其他成分9质量％)(株式会社林原制备品)2质量份在80℃下加热处
理30分钟，得到混合甜味料形态的晶状体硬度调节剂。本品的风味、呈味都良好，作为容易进行各种饮食品的加热烹饪的晶状体硬度调节作用、改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的作用优异的液状混合甜味料是有用的。
[0237]
实施例18
[0238]
＜健康辅助饮料形态的晶状体硬度调节剂＞
[0239]
将异构化糖40质量份、麦芽糖醇2质量份、黑醋10质量份、苹果醋5质量份、柠檬酸2质量份、苹果酸2质量份、浓缩苹果果汁2质量份、α-葡糖基橙皮苷结晶粉末(纯度99质量％以上、株式会社林原制备品)3质量份混合、溶解，制备健康辅助饮料形态的晶状体硬度调节剂。本品的风味、呈味都良好，作为具有改善、缓和、预防由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的效果的晶状体硬度调节剂是有用的。
[0240]
产业上的可利用性
[0241]
如上所述，本发明基于糖基橙皮素发挥显著的晶状体的硬化抑制作用等独到的见解，涉及含有糖基橙皮素作为有效成分的晶状体硬度调节剂。进而，基于糖基橙皮素发挥显著的晶状体的软化作用等独到的见解，涉及含有糖基橙皮素作为有效成分的晶状体硬度调节剂。就本发明的晶状体硬度调节剂而言，正常人、病人通过经常使用，从而期待晶状体的硬度的维持、恢复效果。特别地，本发明的晶状体硬度调节剂能够作为晶状体硬度抑制剂或晶状体软化剂使用，通过应用于担心晶状体的硬化的人和发生了晶状体的硬化的人，从而期待可预防、缓和及改善由于年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降。
[0242]
附图标记说明
[0243]
图1中，
[0244]
○
：试验组9(对照试样摄取组)
[0245]
▲
：试验组10(被测试样4摄取组)
[0246]
■
：试验组11(被测试样5摄取组)
[0247]
图2中，
[0248]
○
：试验组9(对照试样摄取组)
[0249]
▲
：试验组10(被测试样4摄取组)
[0250]
■
：试验组11(被测试样5摄取组)
[0251]
图3中，
[0252]
○
：试验组9(对照试样摄取组)
[0253]
▲
：试验组10(被测试样4摄取组)
[0254]
■
：试验组11(被测试样5摄取组)
[0255]
图4中，
[0256]
○
：试验组12(对照试样摄取组)
[0257]
▲
：试验组13(被测试样4摄取组)
[0258]
■
：试验组14(被测试样5摄取组)
[0259]
图5中，
[0260]
○
：试验组12(对照试样摄取组)
[0261]
▲
：试验组13(被测试样4摄取组)
[0262]
■
：试验组14(被测试样5摄取组)
[0263]
图6中，
[0264]
○
：试验组12(对照试样摄取组)
[0265]
▲
：试验组13(被测试样4摄取组)
[0266]
■
：试验组14(被测试样5摄取组)
[0267]
图7中，
[0268]
○
：试验组15(对照试样摄取组)
[0269]
■
：试验组16(被测试样6摄取组)
[0270]
图8中，
[0271]
○
：试验组15(对照试样摄取组)
[0272]
■
：试验组16(被测试样6摄取组)
[0273]
图9中，
[0274]
○
：试验组15(对照试样摄取组)
[0275]
■
：试验组16(被测试样6摄取组)
[0276]
图10中，
[0277]
○
：试验组17(对照试样摄取组)
[0278]
■
：试验组18(被测试样6摄取组)
[0279]
图11中，
[0280]
○
：试验组17(对照试样摄取组)
[0281]
■
：试验组18(被测试样6摄取组)
[0282]
图12中，
[0283]
○
：试验组17(对照试样摄取组)
[0284]
■
：试验组18(被测试样6摄取组)
[0285]
图13中，
[0286]
○
：对照试样摄取组
[0287]
■
：被测试样8摄取组
[0288]
图14中，
[0289]
○
：对照试样摄取组
[0290]
■
：被测试样8摄取组

技术特征：
1.晶状体硬度调节剂，其含有糖基橙皮素作为有效成分。2.根据权利要求1所述的晶状体硬度调节剂，其通过抑制硬化来调节晶状体的硬度。3.根据权利要求1所述的晶状体硬度调节剂，其通过软化来调节晶状体的硬度。4.根据权利要求1至3中任一项所述的晶状体硬度调节剂，其中，所述糖基橙皮素为选自橙皮苷、α-糖基橙皮苷和7-o-β-葡糖基橙皮素中的1种或2种以上。5.根据权利要求4所述的晶状体硬度调节剂，其中，所述α-糖基橙皮苷为α-葡糖基橙皮苷。6.根据权利要求1至5中任一项所述的晶状体硬度调节剂，其用于经口摄取。7.根据权利要求1至6中任一项所述的晶状体硬度调节剂，其中，将其连续摄取4天以上而使用。8.根据权利要求1至7中任一项所述的晶状体硬度调节剂，其以成人为对象。9.根据权利要求1至8中任一项所述的晶状体硬度调节剂，其特征在于，预防、缓和及改善随着年龄增长的晶状体硬化。10.饮食品、补充剂、健康食品、健康辅助食品、保健功能食品、营养辅助食品、营养功能食品、功能性表示食品、特定保健用食品、特别用途食品、准药品或药品，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的晶状体硬度调节剂。11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，预防、缓和及改善焦点调节不良和/或近视视力的下降。12.晶状体的硬度调节方法，其特征在于，使用糖基橙皮素作为有效成分。

技术总结
本发明的课题在于提供能够简单、简便且长期安全地摄取、有效地调节晶状体的硬度、能够预防、缓和及改善因年龄增长、各种疾病而产生的老花等焦点调节不良、近视视力的下降的新的晶状体硬度调节剂，通过提供含有糖基橙皮素作为有效成分的晶状体硬度调节剂，从而解决上述课题。课题。


技术研发人员：中泽洋介 森下尚纪 远藤伸 三宅正树 三鼓仁志 早野元词 坪田一男
受保护的技术使用者：坪田实验室股份有限公司
技术研发日：2021.11.15
技术公布日：2023/9/13