一种1-氮杂芴及含轴手性1-氮杂芴的制备方法

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1-氮杂芴类化合物及含轴手性1-氮杂芴的制备方法。


背景技术：

2.1-氮杂芴环是芴的生物电子等排体，由于其分子内吡啶结构能带来较好的水溶性与生物相容性而广泛存在于许多生物活性分子中[(a):dininno f,guthikonda r.preparation of2-(aza-9-flluorenonyl)carbapenem antibacterial agents:us5294610a[p].1994-03-15.(b):hamblett c,kattar s,mampreian d,et al.preparation of 6-(piperidin-1-yl)-nicotinamide derivatives for treatment of cancer:wo2007136605a2[p].2007-11-29.(c)stamler j.compositions comprising enzyme inhibitors for treating tissue injury:wo2020005938a1[p].2020-01-02.(d):goel a,sharma a,umar s,et al.a new type ofbiocompatible fluorescent probe afn for fixed and live cell imaging of intracellular lipid droplets[j].analyst,2016,141(1):137-143.]。随着合成化学的发展现已存在多种针对1-氮杂芴类化合物的合成方法，但这些方法均存在些许不足，如需要使用贵金属催化剂或有毒氧化剂、反应条件剧烈、反应效率较低的问题，并且对于具有手性的1-氮杂芴化合物的合成方法目前还没有报道[(a):khan k m,kianmehr e,faghih n.palladium-catalyzed regioselective benzylation-annulation of pyridine n-oxides with toluene derivatives via multiple c-h bond activations:benzylation versus arylation[j].org.lett.,2015,17(3):414-417.(b):desrosiers j n,wei x,gutierrez o,et al.nickel-catalyzed c-3direct arylation of pyridinium ions for the synthesis of 1-azafluorenes[j].chem.sci.,2016,7(8):5581-5586.(c):scheerer j r,angello n h,wiley r e,et al.synthesis and spectrophotometric analysis of 1-azafluorenone derivatives[j].molecules,2020,25(15):3358-3366.(d):scheerer j r,angello n h,wiley r e,et al.domino reaction sequence for the synthesis of[2.2.2]diazabicycloalkenes and base-promoted cycloreversion to 2-pyridone alkaloids[j].org.lett.,2018,20(17):5203-5207.]。
[0003]
过渡金属催化的[2+2+2]环加成反应是从炔腈化合物以及炔类化合物出发快速构建1-氮杂芴环的有效方法。目前使用该方法合成1-氮杂芴骨架的报道只有两例，由louie小组使用铁催化体系以及刘元红小组使用镍催化体系分别实现[(a):louie j,d'souza b r,lane t k.iron-catalyzed cycloaddition of alkynenitriles and alkynes[j].org.lett.,2011,13(11):2936-2939.(b):liu y,you x,xie x,et al.nickel-catalyzed[2+2+2]cycloaddition ofalkyne-nitriles with alkynes assisted by lewis acids:efficient synthesis of fused pyridines[j].chem.eur.j.,2016,22(47):16765-16769.]。但目前这些工作中所实现的合成例很少，只成功合成三种结构的1-氮杂芴化合
物，并且反应收率中等、区域选择性控制不足，并且没有对含轴手性的1-氮杂芴结构进行合成的例子。因此，需要开发一种以高效率、高区域选择性以及高对映选择性的合成1-氮杂芴的方法。


技术实现要素：

[0004]
针对现有技术所存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种使用过渡金属催化的[2+2+2]环加成反应，在温和的反应条件下、高效率、高区域选择性以及高对映选择性地合成1-氮杂芴以及含轴手性的1-氮杂芴化合物的全新方法。
[0005]
一种1-氮杂芴的制备方法，包括以下步骤：将镍催化剂、配体、路易斯酸、炔腈化合物和炔类化合物在溶剂中搅拌，反应后分离提纯，即得1-氮杂芴化合物。
[0006]
优选地，所制备的1-氮杂芴化合物iii是以炔腈化合物i以及炔类化合物ii为原料，可用如下方程式表示：
[0007][0008]
其中，所述的镍催化剂为ni(cod)2；所述的配体为膦配体或双氮配体，为pph3、pcy3、dppe、dppp、dppb、binap、dipy中的任意一种；所述的路易斯酸为znbr2；所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、1,2-二氯乙烷以及乙腈中的任意一种，在溶剂中搅拌的反应温为40摄氏度，反应时间为12小时。
[0009]
优选地，炔腈化合物i、炔类化合物ii以及1-氮杂芴产物iii中取代基r1、r2、r3均为独立取代基，其中r1任选自烷基、烯基或芳基；r2任选自烷基芳基；r3任选自氢、烷基或芳基。
[0010]
优选地，所述的分离提纯包括抽滤、柱层析、重结晶。
[0011]
优选地，使用柱层析基于200～300目硅胶，洗脱液为石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，三乙胺中的两种或两种以上的混合液。
[0012]
一种含轴手性1-氮杂芴的制备方法，包括以下步骤：将镍催化剂、手性配体、路易斯酸、炔腈化合物和炔类化合物在溶剂中搅拌，反应后分离提纯，即得含轴手性1-氮杂芴化合物。
[0013]
优选地，所制备的含轴手性1-氮杂芴化合物vi是以炔腈化合物iv以及炔类化合物v为原料，可用如下方程式表示：
[0014][0015]
其中，所述的镍催化剂为ni(cod)2；所述的手性配体为手性膦配体，为binap、tol-binap、xyl-binap、8h-binap、segphos、synphos、meo-biphep、bdpp、dm-segphos中的任意一种；所述的路易斯酸为znbr2；所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、1,2-二氯乙烷以及乙腈中的任意一种；在溶剂中搅拌的反应温度为40～60摄氏度
[0016]
优选地，炔腈化合物iv、炔类化合物v以及含轴手性1-氮杂芴产物vi中取代基r4、r5、r6均为独立取代基，其中r4任选自烷基、烷氧基以及氟；r5、r6任选自烷基。
[0017]
优选地，所使用的分离提纯方法包括抽滤、柱层析、重结晶。
[0018]
优选地，使用柱层析基于200～300目硅胶，洗脱液为石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，三乙胺中的两种或两种以上的混合液。
[0019]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0020]
(1)本发明提供了一种高效合成1-氮杂芴及含轴手性1-氮杂芴结构的方法
[0021]
(2)本发明的方法操作简便安全，反应条件温和，反应活性高，反应效率高，原子经济性高，反应的区域选择性以及对映选择性好。
[0022]
(3)使用非贵金属催化剂，成本低，并且可以有效避免合成产物中重金属残留以及反应本身对环境的污染。
具体实施方式
[0023]
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0024]
本发明提供的技术方案如下：
[0025]
本发明提供一种利用镍催化的[2+2+2]环加成反应构建1-氮杂芴结构的方法，包括以下步骤：(1)在镍催化剂、配体以及路易斯酸的作用下，原料i与ii在特定溶剂中发生反应；(2)反应结束后加入碱搅拌并抽滤除去路易斯酸；(3)浓缩溶剂，使用柱层析分离提纯，得到1-氮杂芴产物iii，其反应方程式如下：
[0026][0027]
其中r1、r2、r3均为独立取代基，其中r1任选自烷基，烯基或芳基；r2任选自烷基芳基；r3任选自氢、烷基或芳基。
[0028]
所述制备方法步骤(1)中所述镍催化剂为ni(cod)2，其中所述配体为具有以下式a到式g所示结构的配体，其中所述路易斯酸为znbr2，溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、1,2-二氯乙烷以及乙腈中的一种。所述反应温度为40摄氏度，所述反应时间为12小时；
[0029][0030]
优选地，所述配体为式e所示结构；
[0031]
优选地，所述溶剂为1,4-二氧六环。
[0032]
所述制备方法步骤(2)中使用碱为乙酸乙酯与三乙胺体积比1:1混合液所述制备方法步骤(3)中使用柱层析基于200～300目硅胶，洗脱液为石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，三乙胺中的两种或两种以上的混合液。
[0033]
本发明另外提供一种利用镍催化的不对称[2+2+2]环加成反应构建含轴手性的1-氮杂芴结构的方法，包括以下步骤：(1)在镍催化剂、手性配体以及路易斯酸的作用下，原料iv与v在特定溶剂中发生反应；(2)反应结束后加入碱搅拌并抽滤除去路易斯酸；(3)浓缩溶剂，使用柱层析分离提纯，得到具有轴手性的1-氮杂芴产物vi，其反应方程式如下：
[0034][0035]
其中r4、r5、r6均为独立取代基，其中r4任选自烷基、烷氧基以及氟；r5、r6任选自烷基；所述制备方法步骤(1)中所述镍催化剂为ni(cod)2，其中所述配体为具有以下式h到式p所示结构的配体，其中所述路易斯酸为znbr2，溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、1,2-二氯乙烷以及乙腈中的一种。所述反应温度为40～60摄氏度，所述反应时间为12小时
[0036][0037]
优选地，所述配体为式l所示结构；
[0038]
优选地，所述溶剂四氢呋喃。
[0039]
所述制备方法步骤(2)中使用碱为乙酸乙酯与三乙胺体积比1:1混合液所述制备方法步骤(3)中使用柱层析基于200～300目硅胶，洗脱液为石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，三乙胺中的两种或两种以上的混合液。
[0040]
以下结合实施例对本发明进一步解释和说明。
[0041]
实施例1
[0042]
以2-(2-(苯乙炔基)苯基)乙腈1a作为标准底物，对1-氮杂芴合成的反应条件进行研究：
[0043][0044]
[0045][0046]
其中括号内为分离收率，条件7为最优反应条件
[0047]
实施例2
[0048]
以2-(2-(苯乙炔基)苯基)乙腈1a作为标准底物，对末端炔烃参与的1-氮杂芴化合物合成所使用的配体进行研究：
[0049][0050][0051]
其中rr为产物区域选择性，以条件5作为最优。
[0052]
实施例3
[0053]
以2-(2-(苯乙炔基)苯基)乙腈1a作为标准底物，对末端炔烃参与的1-氮杂芴化合物合成所使用的底物比例以及添加剂进行研究：
[0054][0055]
[0056][0057]
条件3与条件4中均添加1mg/μmolms作为添加剂，其中rr为产物区域选择性，括号内为分离收率，以条件4作为最优。
[0058]
实施例4
[0059]
以2-(2-(2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)乙腈1aa作为标准底物，对含轴手性1-氮杂芴化合物合成所使用的溶剂进行研究：
[0060][0061][0062]
其中er为产物对映选择性比率，以条件2作为最优。
[0063]
实施例5
[0064]
以2-(2-(2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)乙腈1aa作为标准底物，对含轴手性1-氮杂芴化合物合成所使用的手性配体进行研究：
[0065]
[0066][0067][0068]
其中er为产物对映选择性比率，括号内为分离收率，以条件5作为最优。
[0069]
实施例6
[0070]
制备方法包括以下要素：于氩气氛围的手套箱内，向含有磁力搅拌子的干燥4ml密封反应瓶中加入反应物i(0.2mmol,1.0equiv)、ni(cod)2(0.02mmol,10mol％)、dppp(0.03mmol,15mol％)、znbr2(0.2mmol,1.0equiv)并使用移液枪加入1,4-dioxane(2000μl,0.1m)。加毕，室温下搅拌2min后使用移液枪加入炔类化合物ii(0.3mmol,1.5equiv)，密封下于金属加热模块40℃反应12h。tlc原料反应完全后，加入0.4ml乙酸乙酯与0.4ml三乙胺，搅拌5min后析出固体，使用硅藻土-硅胶层抽滤除去不溶物，乙酸乙酯洗涤(5mlx 5)。减压除去溶剂，以石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、三乙胺中的一种或几种混合作为流动相并利用200-300目硅胶进行柱层析得到1-氮杂芴产物iii。
[0071]
实施例7
[0072]
于氩气氛围的手套箱内，向含有磁力搅拌子的干燥4ml密封反应瓶中加入反应物i(0.2mmol,1.0equiv)、ni(cod)2(0.02mmol,10mol％)、binap(0.03mmol,15mol％)、znbr2(0.2mmol,1.0equiv)、ms(200mg,1mg/μmol)并使用移液枪加入1,4-dioxane(2000μl,0.1m)。加毕，室温下搅拌2min后使用移液枪加入炔类化合物ii(0.6mmol,3.0equiv)，密封c22h22
n(m+h)
+
:300.1747,found:300.1745.
[0083]
实施例11
[0084]
在本实施例中，制备2，3-二乙基-4-苯基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2,3-dimethyl-4-phenyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0085][0086]
白色固体(52.8mg,96％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.58
–
7.48(m,4h),7.29
–
7.24(m,2h),7.24
–
7.17(m,1h),7.03
–
6.97(m,1h),6.36(d,j＝7.8,1h),3.98(s,2h),2.65(s,3h),2.07(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.0,155.2,144.3,141.7,140.1,138.4,130.9,129.2,128.4,128.0,127.6,126.6,125.0,122.6,38.6,23.7,15.9.hrms(esi)m/z calc’d for c
20h18
n(m+h)
+
:272.1434,found:272.1435.
[0087]
实施例12
[0088]
在本实施例中，制备2，3，4-三苯基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2,3,4-triphenyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0089][0090]
白色固体(83.3mg,99％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.58(d,j＝7.6,1h),7.38
–
7.34(m,2h),7.33
–
7.28(m,3h),7.28
–
7.23(m,1h),7.22
–
7.12(m,5h),7.09
–
6.97(m,4h),6.95
–
6.88(m,2h),6.54(d,j＝7.8,1h),4.18(s,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝163.6,155.9,144.6,142.2,141.1,139.6,138.0,137.6,134.0,131.8,131.6,130.1,129.3,128.5,127.8,127.7,127.5,127.4,127.3,126.9,126.4,125.1,123.3,39.1.hrms(esi)m/z calc’d for c
30h22
n(m+h)
+
:396.1747,found:396.1754.
[0091]
实施例13
[0092]
在本实施例中，制备2，3-二乙基-4-对甲苯基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2,3-diethyl-4-(p-tolyl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0093][0094]
白色固体(69.6mg,98％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.50(d,j＝7.5,1h),7.34(d,j＝7.7,2h),7.21
–
7.14(m,3h),7.04
–
6.96(m,1h),6.28(d,j＝7.8,1h),3.98(s,2h),2.96(q,j＝7.5,2h),2.58
–
2.47(m,2h),2.51(s,3h),1.40(t,j＝7.5,3h),1.03(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.3,159.7,144.6,141.7,140.3,137.6,135.2,133.1,131.2,129.7,128.3,126.61,126.55,124.9,122.7,38.6,28.7,22.0,21.6,15.7,14.8.hrms(esi)m/z calc’d for c
23h24
n(m+h)
+
:314.1903,found:314.1905.
[0095]
实施例14
[0096]
在本实施例中，制备2，3-二乙基-4-(4-甲氧基苯基)-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2,3-diethyl-4-(4-methoxyphenyl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0097][0098]
黄色固体(75.7mg,98％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.55
–
7.46(m,1h),7.23
–
7.15(m,3h),7.12
–
7.05(m,2h),7.04
–
6.98(m,1h),6.33(d,j＝7.8,1h),3.98(s,2h),3.94(s,3h),2.97(q,j＝7.5,2h),2.55(q,j＝7.5,2h),1.40(t,j＝7.5,3h),1.03(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.2,159.6,159.2,144.1,141.6,140.2,133.3,131.3,130.3,129.5,126.54,126.47,124.8,122.6,114.3,55.3,38.5,28.6,21.9,15.5,14.7.hrms(esi)m/z calc’d for c
23h24
no(m+h)
+
:330.1852,found:330.1843.
[0099]
实施例15
[0100]
在本实施例中，制备2，3-二乙基-4-(4-氟苯基)-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2,3-diethyl-4-(4-fluorophenyl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0101][0102]
白色固体(70.3mg,98％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.50(d,j＝7.5,1h),7.29
–
7.22(m,4h),7.22
–
7.15(m,1h),7.06
–
6.96(m,1h),6.25(d,j＝7.8,1h),3.97(s,2h),2.96(q,j＝7.5,2h),2.52(q,j＝7.5,2h),1.40(t,j＝7.6,3h),1.02(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝162.6(d,j＝247.0),161.4,159.9,143.2,141.7,139.9,134.2(d,j＝3.6),133.0,131.1,130.2(d,j＝7.9),126.75,126.68,125.1,122.5,116.2(d,j＝21.4),38.6,28.7,22.0,15.6,14.8.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-112.0
–‑
116.0(m).hrms(esi)m/z calc’d for c
22h21
fn(m+h)
+
:318.1653,found:318.1679.
[0103]
实施例16
[0104]
在本实施例中，制备4-(4-氯苯基)-2，3-二乙基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(4-(4-chlorophenyl)-2,3-diethyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0105][0106]
无色油(40.5mg,61％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.65
–
7.46(m,3h),7.34
–
7.13(m,3h),7.09
–
6.97(m,1h),6.29(d,j＝7.8,1h),3.98(s,2h),2.96(q,j＝7.5,2h),2.51(q,j＝7.5,2h),1.39(t,j＝7.5,3h),1.02(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝
161.5,159.9,143.0,141.7,139.8,136.7,134.1,132.8,130.8,130.0,129.4,126.8,126.7,125.1,122.5,38.6,28.7,22.0,15.6,14.8.hrms(esi)m/z calc’d for c
22h21
cln(m+h)
+
:334.1357,found:334.1357.
[0107]
实施例17
[0108]
在本实施例中，制备2，3-二乙基-4-(4-三氟甲基苯基)-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2,3-diethyl-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0109][0110]
白色固体(70.6mg,93％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.82(d,j＝8.0,2h),7.52(d,j＝7.5,1h),7.45(d,j＝7.9,2h),7.25
–
7.13(m,1h),7.06
–
6.91(m,1h),6.17(d,j＝7.8,1h),3.99(s,2h),2.98(q,j＝7.5,2h),2.50(q,j＝7.5,2h),1.41(t,j＝7.5,3h),1.02(t,j＝7.5,3h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.6,160.0,142.6,142.2,141.8,139.6,132.4,130.5,130.4(q,j＝32.5),129.1,126.9,126.8,126.1(q,j＝3.8),125.2,124.3(q,j＝272.2),122.3,38.6,28.6,22.0,15.6,14.7.
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ＝-62.3.hrms(esi)m/z calc’d for c
23h21
f3n(m+h)
+
:368.1621,found:368.1620.
[0111]
实施例18
[0112]
在本实施例中，制备1-(4-(2，3-二乙基-9h-茚并[2，1-b]吡啶-4-基)苯基)乙基-1-酮(1-(4-(2,3-diethyl-9h-indeno[2,1-b]pyridin-4-yl)phenyl)ethan-1-one)，其结构式如下：
[0113][0114]
白色固体(64.8mg,96％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.15(d,j＝8.2,2h),7.52(d,j＝7.5,1h),7.43(d,j＝8.0,2h),7.24
–
7.15(m,1h),7.05
–
6.95(m,1h),6.20(d,j＝7.8,1h),3.99(s,2h),2.97(q,j＝7.5,2h),2.73(s,3h),2.50(q,j＝7.5,2h),1.40(t,j＝7.5,3h),1.02(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝197.9,161.5,159.9,143.5,143.1,141.8,139.6,136.8,132.4,130.5,129.1,129.0,126.9,126.8,125.1,122.4,38.6,28.6,26.9,22.1,15.6,14.8.hrms(esi)m/zcalc’d for c
24h24
no(m+h)
+
:342.1852,found:342.1851.
[0115]
实施例19
[0116]
在本实施例中，制备4-(2，3-二乙基-9h-茚并[2，1-b]吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(methyl4-(2,3-diethyl-9h-indeno[2,1-b]pyridin-4-yl)benzoate)，其结构式如下：
[0117][0118]
白色固体(76.4mg,99％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.23(d,j＝8.2,2h),7.51(d,j＝7.5,1h),7.40(d,j＝8.2,2h),7.23
–
7.17(m,1h),7.02
–
6.93(m,1h),6.19(d,j＝7.8,1h),4.01(s,3h),3.99(s,2h),2.97(q,j＝7.5,2h),2.50(q,j＝7.5,2h),1.40(t,j＝7.5,3h),1.01(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝167.0,161.5,159.9,143.3,143.2,141.8,139.7,132.4,130.5,130.4,130.0,128.8,126.9,126.8,125.1,122.5,52.5,38.6,28.6,22.1,15.6,14.8.hrms(esi)m/zcalc’d for c
24h24
no2(m+h)
+
:358.1802,found:358.1798.
[0119]
实施例20
[0120]
在本实施例中，制备2，3-二乙基-4-萘-2-基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2,3-diethyl-4-(naphthalen-2-yl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0121][0122]
无色油(66.9mg,94％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.02(dd,j＝15.9,8.0,2h),7.93
–
7.85(m,1h),7.80(s,1h),7.65
–
7.55(m,2h),7.51(d,j＝7.5,1h),7.43(d,j＝8.3,1h),7.16(t,j＝7.5,1h),6.87(t,j＝7.6,1h),6.20(d,j＝7.8,1h),4.03(s,2h),3.01(q,j＝7.2,2h),2.66
–
2.57(m,1h),2.57
–
2.47(m,1h),1.44(t,j＝7.5,2h),1.04(t,j＝7.4,5h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.4,159.9,144.2,141.7,140.1,135.7,133.6,133.0,132.9,131.0,128.9,128.3,128.1,127.2,126.8,126.7,126.63,126.61,126.5,125.0,122.7,38.6,28.7,22.1,15.7,14.8.hrms(esi)m/z calc’d for c
26h24
n(m+h)
+
:350.1903,found:350.1905.
[0123]
实施例21
[0124]
在本实施例中，制备4-(二苯并呋喃-2-基)-2，3-二乙基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(4-(dibenzo[b,d]furan-2-yl)-2,3-diethyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0125][0126]
白色固体(67.6mg,87％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.98
–
7.88(m,2h),7.76(d,j＝8.4,1h),7.67(d,j＝8.3,1h),7.57
–
7.47(m,2h),7.44
–
7.33(m,2h),7.20
–
7.09(m,
1h),6.98
–
6.85(m,1h),6.20(d,j＝7.8,1h),4.04(s,2h),3.02(q,j＝7.5,2h),2.66
–
2.54(m,2h),1.45(t,j＝7.5,3h),1.06(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.4,159.9,156.8,155.8,144.2,141.7,140.1,133.3,132.8,131.4,127.7,127.6,126.68,126.65,125.03,124.99,124.1,123.0,122.6,121.0,120.5,112.4,112.0,38.6,28.7,22.1,15.7,14.8.hrms(esi)m/z calc’d for c
28h24
no(m+h)
+
:390.1852,found:390.1854.
[0127]
实施例22
[0128]
在本实施例中，制备2，3-二乙基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2,3-diethyl-4-(6-methoxypyridin-2-yl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0129][0130]
绿色固体(58.8mg,83％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.77
–
7.69(m,1h),7.51(d,j＝7.5,1h),7.24
–
7.15(m,1h),7.08
–
6.99(m,1h),6.94(d,j＝7.2,1h),6.89(d,j＝8.3,1h),6.28(d,j＝7.8,1h),3.99(s,2h),3.90(s,3h),2.97(q,j＝7.5,2h),2.65
–
2.55(m,1h),2.55
–
2.45(m,1h),1.40(t,j＝7.5,3h),1.12(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝164.4,161.7,160.0,154.7,142.5,141.8,139.6,139.2,132.6,130.7,126.8,126.7,125.0,122.4,116.9,110.2,53.8,38.7,28.5,22.3,15.8,14.8.hrms(esi)m/z calc’d for c
22h23
n2o(m+h)
+
:331.1805,found:331.1801.
[0131]
实施例23
[0132]
在本实施例中，制备2，3-二乙基-4-噻吩-2-基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2,3-diethyl-4-(thiophen-2-yl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0133][0134]
白色固体(64.3mg,98％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.55(dd,j＝5.1,1.2,1h),7.52(d,j＝7.5,1h),7.29
–
7.22(m,2h),7.13
–
7.06(m,1h),7.05
–
6.98(m,1h),6.38(d,j＝7.8,1h),4.01(s,2h),2.99(q,j＝7.6,2h),2.77
–
2.56(m,2h),1.41(t,j＝7.6,3h),1.14(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.1,159.5,141.7,139.6,137.9,137.0,135.2,133.0,127.8,127.1,126.90,126.88,126.5,125.0,122.6,38.5,28.5,22.3,16.3,14.8.hrms(esi)m/z calc’d for c
20h20
ns(m+h)
+
:306.1311,found:306.1311.
[0135]
实施例24
[0136]
在本实施例中，制备2，3-二乙基-4-(2-甲基丙烯-1-基)-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2,3-diethyl-4-(2-methylprop-1-en-1-yl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0137][0138]
无色油(58.1mg,97％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.81
–
7.76(m,1h),7.55
–
7.51(m,1h),7.33
–
7.24(m,2h),6.39
–
6.35(m,1h),4.07
–
3.82(m,2h),2.92(q,j＝7.5,2h),2.77
–
2.61(m,2h),2.05(d,j＝1.5,3h),1.45(d,j＝1.2,3h),1.35(t,j＝7.6,3h),1.10(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.4,159.2,141.7,141.0,140.8,137.7,133.5,131.0,126.8,126.5,124.9,122.7,120.6,38.6,28.7,25.4,22.1,19.5,14.8,14.7.hrms(esi)m/z calc’d for c
20h24
n(m+h)
+
:278.1903,found:278.1903.
[0139]
实施例25
[0140]
在本实施例中，制备2，3-二乙基-4-己基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2,3-diethyl-4-hexyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0141][0142]
无色油(52.2mg,86％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.77(d,j＝7.8,1h),7.57(d,j＝7.4,1h),7.43
–
7.35(m,1h),7.34
–
7.28(m,1h),3.93(s,2h),3.05
–
2.98(m,2h),2.91(q,j＝7.6,2h),2.78(q,j＝7.5,2h),1.72
–
1.62(m,2h),1.62
–
1.53(m,2h),1.45
–
1.29(m,7h),1.23(t,j＝7.5,3h),0.96
–
0.90(m,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.6,159.6,145.0,141.9,140.5,132.7,131.1,127.0,126.4,125.2,122.9,38.8,31.8,30.1,29.45,29.43,29.0,22.7,21.1,15.8,14.9,14.2.hrms(esi)m/z calc’d for c
22h30
n(m+h)
+
:308.2373,found:308.2373.
[0143]
实施例26
[0144]
在本实施例中，制备2，3-二乙基-6，7-二甲氧基-4-苯基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2,3-diethyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0145][0146]
白色固体(63.9mg,89％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.58
–
7.50(m,2h),7.50
–
7.42(m,1h),7.33
–
7.29(m,2h),7.03(s,1h),5.69(s,1h),3.88(s,2h),3.86(s,3h),3.38(s,3h),2.94(q,j＝7.5,2h),2.55(q,j＝7.5,2h),1.38(t,j＝7.5,3h),1.03(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.4,158.2,148.4,147.9,142.8,138.3,134.2,132.5,132.4,131.4,128.9,127.8,108.0,105.6,56.1,55.3,38.4,28.5,22.0,15.7,14.9.hrms(esi)m/z calc’d for c
24h26
no2(m+h)
+
:360.1958,found:360.1959.
[0147]
实施例27
[0148]
在本实施例中，制备4-(2，3-二乙基-9h-茚并[2，1-b]吡啶-4-基)-n，n-二苯基苯胺(4-(2,3-diethyl-9h-indeno[2,1-b]pyridin-4-yl)-n,n-diphenylaniline)，其结构式如下：
[0149][0150]
黄色固体(78.2mg,85％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.53(d,j＝7.4,1h),7.37
–
7.30(m,4h),7.28
–
7.21(m,7h),7.19
–
7.12(m,2h),7.12
–
7.06(m,3h),6.51(d,j＝7.8,1h),4.00(s,2h),2.99(q,j＝7.5,2h),2.65(q,j＝7.4,2h),1.42(t,j＝7.5,3h),1.10(t,j＝7.4,3h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.3,159.8,147.8,147.5,144.3,141.8,140.3,133.2,132.0,131.4,129.5,129.4,126.6,126.5,125.0,124.7,123.8,123.3,122.7,38.6,28.7,22.1,15.8,14.9.hrms(esi)m/z calc’d for c
34h31
n2(m+h)
+
:467.2482,found:467.2478.
[0151]
实施例28
[0152]
在本实施例中，制备4-(4-(9h-咔唑-9-基)苯基)-2，3-二乙基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(4-(4-(9h-carbazol-9-yl)phenyl)-2,3-diethyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0153][0154]
黄色固体(82.9mg,88％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.21(d,j＝7.7,2h),7.78(d,j＝8.0,2h),7.64
–
7.46(m,6h),7.40
–
7.32(m,2h),7.29
–
7.22(m,2h),7.14
–
7.07(m,1h),6.42(d,j＝7.8,1h),4.05(s,2h),3.04(q,j＝7.5,2h),2.70(q,j＝7.5,2h),1.46(t,j＝7.5,3h),1.16(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.5,160.0,143.5,141.9,140.9,140.0,137.5,132.8,131.2,130.2,127.6,126.9,126.8,126.2,125.2,123.7,122.4,120.6,120.3,109.8,38.7,28.7,22.3,15.8,14.9.hrms(esi)m/z calc’d for c
34h29
n2(m+h)
+
:465.2325,found:465.2330.
[0155]
实施例29
[0156]
在本实施例中，制备2，3-二乙基-4-(9-苯基-9h-咔唑-3-基)-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2,3-diethyl-4-(9-phenyl-9h-carbazol-3-yl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0157][0158]
黄色固体(75.4mg,81％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.11(d,j＝7.7,1h),8.07(d,j＝1.6,1h),7.77
–
7.63(m,4h),7.60(d,j＝8.4,1h),7.57
–
7.40(m,4h),7.36
–
7.28(m,2h),7.24
–
7.08(m,1h),6.96
–
6.80(m,1h),6.27(d,j＝7.8,1h),4.03(s,2h),3.02(q,j＝7.5,2h),2.71
–
2.55(m,2h),1.45(t,j＝7.5,3h),1.07(t,j＝7.4,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.28,159.79,145.16,141.69,141.39,140.47,140.41,137.72,133.69,131.64,130.11,129.80,127.76,127.23,126.70,126.54,126.48,126.44,124.91,123.88,123.40,122.88,120.63,120.30,120.10,110.39,110.20,38.69,28.79,22.10,15.78,14.91.hrms(esi)m/z calc’d for c
34h29
n2(m+h)
+
:465.2325,found:465.2322.
[0159]
实施例30
[0160]
在本实施例中，制备2-甲基-3，4-二苯基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(2-methyl-3,4-diphenyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0161][0162]
白色固体(32.7mg,47％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.55(d,j＝7.5,1h),7.30
–
7.24(m,3h),7.24
–
7.18(m,3h),7.18
–
7.14(m,1h),7.11
–
7.07(m,2h),7.07
–
6.98(m,3h),6.47(d,j＝7.8,1h),4.08(s,2h),2.45(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝162.8,154.3,144.1,141.6,139.7,138.3,137.4,134.8,130.8,130.2,129.0,128.4,128.0,127.6,127.0,126.9,126.8,125.1,122.9,38.8,24.1.hrms(esi)m/z calc’d for c
25h20
n(m+h)
+
:334.1590,found:334.1586.
[0163]
实施例31
[0164]
在本实施例中，制备3-甲基-2，4-二苯基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(3-methyl-2,4-diphenyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0165][0166]
白色固体(35.0mg,51％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.65
–
7.55(m,5h),7.55
–
7.52(m,1h),7.51
–
7.46(m,2h),7.45
–
7.39(m,1h),7.37
–
7.32(m,2h),7.29
–
7.18(m,1h),7.04(td,j＝7.6,1.1,1h),6.43(d,j＝7.8,1h),4.11(s,2h),2.11(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.5,156.8,145.5,142.2,141.2,139.6,138.3,131.9,129.4,129.43,128.42,128.3,128.0,127.5,127.2,126.8,125.1,123.1,38.7,17.5.hrms(esi)m/z calc’d for c
25h20
n(m+h)
+
:334.1590,found:334.1589.
[0167]
实施例32
[0168]
在本实施例中，制备3-己基-4-苯基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(3-hexyl-4-phenyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0169][0170]
无色油(65.0mg,98％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.41(s,1h),7.59
–
7.48(m,4h),7.34
–
7.27(m,2h),7.24
–
7.19(m,1h),7.05
–
6.98(m,1h),6.39(d,j＝7.8,1h),4.00(s,2h),2.51
–
2.44(m,2h),1.51
–
1.38(m,2h),1.28
–
1.09(m,6h),0.82(t,j＝6.8,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝162.2,148.3,143.8,142.0,139.8,137.4,134.5,132.8,129.1,128.5,128.2,127.1,126.7,125.1,123.2,38.5,31.52,31.49,30.2,29.1,22.6,14.1.hrms(esi)m/z calc’d for c
24h26
n(m+h)
+
:328.2060,found:328.2059.
[0171]
实例33
[0172]
在本实施例中，制备3-环丙基-4-苯基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(3-cyclopropyl-4-phenyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0173][0174]
无色油(44.7mg,79％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.15(s,1h),7.61
–
7.46(m,4h),7.40
–
7.32(m,2h),7.28
–
7.19(m,1h),7.10
–
6.96(m,1h),6.48(d,j＝7.8,1h),4.00(s,2h),1.75
–
1.58(m,1h),0.83
–
0.71(m,4h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝162.1,144.9,144.3,142.1,139.6,137.5,134.9,132.3,129.1,128.7,128.1,127.2,126.7,125.1,123.3,38.4,11.6,8.5.hrms(esi)m/z calc’d for c
21h18
n(m+h)
+
:284.1434,found:284.1429.
[0175]
实施例34
[0176]
在本实施例中，制备4-苯基-3-三甲基硅基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(4-phenyl-3-(trimethylsilyl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0177][0178]
无色油(47.0mg,75％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.63(s,1h),7.56
–
7.50(m,4h),7.33
–
7.27(m,2h),7.25
–
7.19(m,1h),7.05
–
6.96(m,1h),6.32(d,j＝7.8,1h),4.04(s,2h),0.05(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝165.4,152.3,150.5,141.4,139.7,139.6,132.6,131.4,128.9,128.7,128.4,127.2,126.8,125.0,123.5,38.8,0.6..hrms(esi)m/z calc’d for c
21h22
nsi(m+h)
+
:316.1516,found:316.1516.
[0179]
实施例35
[0180]
在本实施例中，制备3，4-二苯基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(3,4-diphenyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0181][0182]
白色固体(43.7mg,68％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.52(s,1h),7.54(d,j＝7.5,1h),7.39
–
7.31(m,3h),7.23(t,j＝3.8,1h),7.19(dq,j＝4.9,2.7,2.2,5h),7.12(dd,j＝7.2,2.6,2h),7.03(t,j＝7.6,1h),6.61(d,j＝7.9,1h),4.07(s,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝163.9,148.2,142.9,142.1,139.6,137.8,137.0,135.4,132.8,130.2,129.4,128.7,128.04,127.97,127.4,127.0,126.8,125.1,123.6,38.7.hrms(esi)m/z calc’d for c
24h18
n(m+h)
+
:320.1434,found:320.1432.
[0183]
实施例36
[0184]
在本实施例中，制备3-(2-(苄氧基)乙基)-4-苯基-9h-茚并[2，1-b]吡啶(3-(2-(benzyloxy)ethyl)-4-phenyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0185][0186]
无色油(38.7mg,50％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.52(s,1h),7.63
–
7.50(m,4h),7.36
–
7.30(m,2h),7.30
–
7.23(m,6h),7.12
–
6.97(m,1h),6.40(d,j＝7.8,1h),4.44(s,2h),4.05(s,2h),3.56(t,j＝7.1,2h),2.86(t,j＝7.1,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝162.7,148.6,144.3,142.0,139.6,138.3,137.0,132.9,130.6,129.2,128.5,128.3,127.68,127.66,127.2,126.8,125.1,123.2,72.9,70.4,38.5,30.7.hrms(esi)m/z calc’d for c
27h24
no(m+h)
+
:378.1849,found:378.1852.
[0187]
实施例37
[0188]
在本实施例中，制备(r)-2，3-二乙基-4-(2-甲氧基苯基)-9h-茚并[2，1-b]吡啶((r)-2,3-diethyl-4-(2-methoxyphenyl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0189][0190]
无色油(33.9mg,97％收率)98.5:1.5er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.54
–
7.45(m,2h),7.21
–
7.07(m,4h),7.05
–
6.94(m,1h),6.30(d,j＝7.8,1h),3.98(s,2h),3.67(s,3h),2.98(q,j＝7.5,2h),2.64
–
2.53(m,1h),2.53
–
2.41(m,1h),1.41(t,j＝7.5,3h),1.01(t,j＝7.5,3h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.3,159.6,156.6,141.7,141.1,140.4,133.4,131.3,130.2,129.7,126.8,126.7,126.4,124.9,122.1,121.2,111.3,55.6,38.6,28.7,22.3,15.0,14.8.hplc conditions:[daicel chiralpac ad-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝93/7；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝270nm；tr＝6.52(major),5.79(minor)min.[α]
d27
℃＝-58.42(c 0.93,chcl3).hrms(esi)m/z calc’d for c
23h24
no(m+h)
+
:330.1852,found:330.1865.
[0191]
实施例38
[0192]
在本实施例中，制备(r)-4-(2-乙氧基苯基)-2，3-二乙基-9h-茚并[2，1-b]吡啶
((r)-4-(2-ethoxyphenyl)-2,3-diethyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0193][0194]
无色油(32.3mg,94％收率)98.5:1.5er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.58
–
7.43(m,2h),7.21
–
7.03(m,4h),7.04
–
6.94(m,1h),6.33(d,j＝7.8,1h),3.98(s,1h),4.04
–
3.89(m,3h),2.97(q,j＝7.5,2h),2.64
–
2.53(m,1h),2.53
–
2.42(m,1h),1.40(t,j＝7.5,3h),1.07(t,j＝7.0,3h),1.01(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.2,159.5,155.9,141.7,141.4,140.5,133.5,131.4,130.3,129.6,127.1,126.6,126.4,124.8,122.2,121.0,112.4,63.8,38.6,28.7,22.3,15.0,14.8,14.7.hplc conditions:[daicel chiralpakad-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝95/5；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝277nm；tr＝5.11(major),6.10(minor)min.[α]
d27
℃＝-91.74(c 0.71,chcl3).hrms(esi)m/z calc’d for c
24h26
no(m+h)
+
:344.2009,found:344.2017.
[0195]
实施例39
[0196]
在本实施例中，制备(r)-2，3-二乙基-4-(2-异丙基苯基)-9h-茚并[2，1-b]吡啶((r)-2,3-diethyl-4-(2-isopropylphenyl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0197][0198]
无色油(25.1mg,70％收率)98.5:1.5er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.49(d,j＝7.6,1h),7.17(t,j＝7.5,1h),7.13(dd,j＝7.6,1.9,1h),7.09
–
7.04(m,2h),6.99(t,j＝7.6,1h),6.34(d,j＝7.8,1h),4.42(hept,j＝6.0,1h),3.98(s,2h),2.98(q,j＝7.5,2h),2.64
–
2.44(m,2h),1.40(t,j＝7.5,3h),1.13(d,j＝6.0,3h),1.01(t,j＝7.5,3h),0.92(d,j＝6.0,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.1,159.4,155.1,141.8,141.6,140.5,133.6,131.4,130.5,129.5,127.9,126.6,126.4,124.8,122.3,120.9,113.9,70.3,38.6,28.7,22.3,22.2,21.9,15.1,14.9.hplc conditions:[daicel chiralpakad-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝97/3；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝270nm；tr＝4.82(major),5.72(minor)min.[α]
d27
℃＝-78.20(c 0.85,chcl3).hrms(esi)m/z calc’d for c
25h28
no(m+h)
+
:358.2165,found:358.2177.
[0199]
实施例40
[0200]
在本实施例中，制备(r)-4-(2-苄氧基)苯基)-2，3-二乙基-9h-茚并[2，1-b]吡啶((r)-4-(2-(benzyloxy)phenyl)-2,3-diethyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0201][0202]
无色油(35.9mg,88％收率)99.5:0.5er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.51(d,j＝7.5,1h),7.49
–
7.43(m,1h),7.23
–
7.17(m,2h),7.17
–
7.08(m,5h),7.03
–
6.96(m,3h),6.32(d,j＝7.9,1h),5.03(ab,j＝12.6,1h),4.95(ba,j＝12.6,1h),4.01(s,2h),3.07
–
2.94(m,2h),2.69
–
2.58(m,1h),2.57
–
2.46(m,1h),1.42(t,j＝7.6,3h),1.02(t,j＝7.6,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.4,159.6,155.6,141.7,141.2,140.4,137.1,133.5,131.5,130.4,129.7,128.4,127.6,127.5,126.7,126.6,126.5,124.9,122.3,121.6,113.3,70.0,38.6,28.8,22.4,15.2,14.9.hplc conditions:[daicel chiralpak ad-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝99/1；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝310nm；tr＝11.46(major),12.21(minor)min.[α]
d27
℃＝-87.61(c 1.1,chcl3).hrms(esi)m/z calc’d for c
29h28
no(m+h)
+
:406.2165,found:406.2171
[0203]
实施例41
[0204]
在本实施例中，制备(r)-4-(2-甲氧基苯基)-2，3-二甲基-9h-茚并[2，1-b]吡啶((r)-4-(2-methoxyphenyl)-2,3-dimethyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0205][0206]
无色油(31.0mg,98％收率)96.5:3.5er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.53
–
7.47(m,2h),7.22
–
7.16(m,1h),7.14
–
7.07(m,3h),7.06
–
6.98(m,1h),6.45(d,j＝7.8,1h),3.97(s,2h),3.69(s,3h),2.65(s,3h),2.06(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝160.9,156.5,154.9,141.7,141.0,140.4,131.3,130.1,129.8,128.5,126.8,126.7,126.5,124.9,122.2,121.4,111.4,55.8,38.6,23.6,15.7.hplc conditions:[daicel chiralcel oj-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝95/5；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝280nm；tr＝6.14(major),11.84(minor)min.[α]
d27
℃＝-37.66(c 0.57,chcl3).hrms(esi)m/z calc’d for c
21h20
no(m+h)
+
:302.1539,found:302.1537.
[0207]
实施例42
[0208]
在本实施例中，制备(r)-4-(2-甲氧基苯基)-2，3-二戊基-9h-茚并[2，1-b]吡啶((r)-4-(2-methoxyphenyl)-2,3-dipentyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0209][0210]
无色油(33.5mg,81％收率)98.5:1.5er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.54
–
7.43(m,
2h),7.23
–
7.15(m,1h),7.14
–
7.05(m,3h),7.03
–
6.97(m,1h),6.33(d,j＝7.8,1h),3.98(s,2h),3.67(s,3h),3.00
–
2.82(m,2h),2.55
–
2.46(m,1h),2.44
–
2.36(m,1h),1.90
–
1.76(m,2h),1.53
–
1.34(m,6h),1.20
–
1.11(m,4h),0.94(t,j＝7.0,3h),0.78(t,j＝6.8,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.2,158.7,156.6,141.7,141.3,140.4,132.6,131.4,130.3,129.7,126.9,126.7,126.5,124.9,122.1,121.2,111.3,55.6,38.6,36.0,32.5,32.2,30.6,30.3,29.3,22.8,22.2,14.3,14.0.hplc conditions:[daicel chiralpakad-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝97/3；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝290nm；tr＝6.49(major),5.70(minor)min.[α]
d27
℃＝-39.89(c 0.93,chcl3).hrms(esi)m/z calc’d for c
29h36
no(m+h)
+
:414.2791,found:414.2798.
[0211]
实施例43
[0212]
在本实施例中，制备(r)-2，3-二乙基-4-(2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-9h-茚并[2，1-b]吡啶((r)-2,3-diethyl-4-(2-((4-methoxybenzyl)oxy)phenyl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0213]
无色油(43.2mg,99％收率)99:1er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.51(d,j＝7.5,1h),7.49
–
7.43(m,1h),7.24
–
7.16(m,2h),7.16
–
7.09(m,2h),6.99(t,j＝7.6,1h),6.88(d,j＝8.3,2h),6.64(d,j＝8.6,2h),6.30(d,j＝7.8,1h),4.94(ab,j＝12.0,1h),4.87(ba,j＝12.0,1h),4.06(s,2h),3.72(s,3h),3.03(q,j＝7.5,2h),2.69
–
2.57(m,1h),2.57
–
2.45(m,1h),1.43(t,j＝7.5,3h),1.02(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝160.5,159.1,158.6,155.5,142.4,141.6,139.9,134.3,132.2,130.1,129.9,129.0,128.3,127.1,126.9,126.8,124.9,122.4,121.6,113.7,113.5,70.0,55.3,38.2,28.2,22.3,15.2,14.9.hplc conditions:[daicel chiralpakad-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝93/7；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝310nm；tr＝6.54(major),7.23(minor)min.[α]
d27
℃＝-101.3(c 1.15,chcl3).hrms(esi)m/z calc’d for c
30h30
no2(m+h)
+
:436.2271,found:436.2286.
[0214]
实施例44
[0215]
在本实施例中，制备(r)-2，3-二乙基-4-(2-甲氧基甲氧基)苯基-9h-茚并[2，1-b]吡啶((r)-2,3-diethyl-4-(2-(methoxymethoxy)phenyl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0216]
白色固体(35.6mg,97％收率)1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.52
–
7.44(m,2h),7.33(d,j＝8.4,1h),7.22
–
7.12(m,3h),7.05
–
6.96(m,1h),6.31(d,j＝7.8,1h),5.02(d,j＝
6.9,1h),4.97(d,j＝6.9,1h),3.98(s,2h),3.13(s,3h),2.98(q,j＝7.6,2h),2.68
–
2.54(m,1h),2.57
–
2.43(m,1h),1.41(t,j＝7.5,3h),1.03(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.3,159.6,154.2,141.7,141.2,140.3,133.5,131.4,130.3,129.7,127.6,126.7,126.6,124.9,122.4,122.1,114.9,94.2,56.0,38.6,28.7,22.4,15.1,14.8.hplc conditions:[daicel chiralpakad-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝97/3；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝290nm；tr＝7.10(major),10.11(minor)min.[α]
d27
℃＝-90.61(c 0.87,chcl3).hrms(esi)m/z calc’d for c
24h26
no2(m+h)
+
:360.1958,found:360.1978.
[0217]
实施例45
[0218]
在本实施例中，制备(r)-4-苯并呋喃-7-基-2，3-二乙基-9h-茚并[2，1-b]吡啶((r)-4-(benzofuran-7-yl)-2,3-diethyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0219][0220]
白色固体(34.0mg,96％收率)88.5:11.5er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.78(dd,j＝7.8,1.3,1h),7.53(d,j＝2.2,1h),7.49(d,j＝7.5,1h),7.45
–
7.39(m,1h),7.22(dd,j＝7.3,1.3,1h),7.15(td,j＝7.4,1.1,1h),6.92
–
6.84(m,2h),5.97(d,j＝7.8,1h),4.02(s,2h),3.01(q,j＝7.5,2h),2.67
–
2.55(m,1h),2.51
–
2.39(m,1h),1.44(t,j＝7.5,3h),0.97(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.6,159.9,152.2,145.7,141.8,139.9,138.7,133.8,131.5,128.1,126.8,126.7,125.0,124.7,123.5,122.0,121.9,121.5,106.8,38.6,28.7,22.5,15.4,14.8.hplc conditions:[daicel chiralpak ad-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝90/10；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝230nm；tr＝11.20(major),6.11(minor)min.[α]
d27
℃＝-52.68(c 1.3,chcl3).hrms(esi)m/z calc’d for c
24h22
no(m+h)
+
:340.1696,found:340.1705.
[0221]
实施例46
[0222]
在本实施例中，制备(r)-4-苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2，3-二乙基-9h-茚并并[2，1-b]吡啶((r)-4-(benzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-2,3-diethyl-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0223]
白色固体(33.9mg,98％收率)83.5:16.5er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.52(d,j＝7.5,1h),7.25
–
7.20(m,1h),7.10
–
7.05(m,1h),7.05
–
6.98(m,2h),6.76(dd,j＝6.7,2.3,1h),6.53(d,j＝7.8,1h),5.93(d,j＝1.3,1h),5.87(d,j＝1.3,1h),3.99(s,2h),2.98(q,j＝7.6,2h),2.71
–
2.61(m,1h),2.61
–
2.51(m,1h),1.40(t,j＝7.5,3h),1.07(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.5,159.7,147.9,144.6,141.8,139.8,138.1,133.7,131.3,126.9,125.1,122.6,122.5,122.2,119.3,108.7,101.1,38.5,28.6,22.4,15.3,
b]pyridine)，其结构式如下：
[0242]
白色固体(37.6mg,97％收率)97.5:2.5er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.52
–
7.42(m,1h),7.19
–
7.16(m,1h),7.13(d,j＝7.3,1h),7.09(d,j＝8.7,1h),7.03(s,1h),5.79(s,1h),3.89(s,2h),3.87(s,3h),3.68(s,3h),3.42(s,3h),2.96(q,j＝7.5,2h),2.65
–
2.54(m,1h),2.54
–
2.43(m,1h),1.40(t,j＝7.5,3h),1.02(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.3,157.9,156.9,148.4,148.1,139.8,134.3,133.3,132.7,131.8,130.7,129.6,126.8,121.2,111.2,108.0,105.1,56.1,55.7,55.3,38.3,28.5,22.4,15.1,14.9.hplc conditions:[daicel chiralcel od-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝90/10；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝330nm；tr＝7.77(major),9.02(minor)min.[α]
d27
℃＝-75.59(c0.93,chcl3).hrms(esi)m/z calc’d for c
25h28
no3(m+h)
+
:390.2064,found:390.2074.
[0243]
实施例52
[0244]
在本实施例中，制备(r)-2，3-二乙基-4-(2-氟苯基)-9h-茚并[2，1-b]吡啶((r)-2,3-diethyl-4-(2-fluorophenyl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0245][0246]
无色油(31.4mg,98％收率)93:7er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.59
–
7.49(m,2h),7.37
–
7.24(m,3h),7.24
–
7.18(m,1h),7.09
–
6.98(m,1h),6.31(d,j＝7.8,1h),4.04(s,2h),3.01(q,j＝7.5,2h),2.67
–
2.56(m,1h),2.56
–
2.45(m,1h),1.42(t,j＝7.5,3h),1.04(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.16,159.39,159.37(d,j＝246.0),141.75,139.56,138.28,133.82,131.80,130.82(d,j＝3.3),130.50(d,j＝7.7),127.07,126.94,125.35(d,j＝17.7),125.13,124.91(d,j＝3.6),121.96,116.42(d,j＝21.8),38.42,28.39,22.39,15.08,14.81.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-113.6
–‑
113.6(m).hplc conditions:[daicel chiralpakad-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝93/7；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝300nm；tr＝9.58(major),5.53(minor)min.[α]
d27
℃＝5.30(c 1.4,chcl3).hrms(esi)m/z calc’d for c
22h21
fn(m+h)
+
:318.1653,found:318.1655.
[0247]
实施例53
[0248]
在本实施例中，制备(r)-2，3-二乙基-4-(2-氟-4-甲基苯基)-9h-茚并[2，1-b]吡啶((r)-2,3-diethyl-4-(2-fluoro-4-methylphenyl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0249][0250]
无色油(31.2mg,94％收率)93:7er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.51(d,j＝7.5,1h),7.24
–
7.17(m,1h),7.16
–
7.08(m,3h),7.08
–
7.01(m,1h),6.39(d,j＝7.8,1h),3.99(s,2h),2.98(q,j＝7.6,2h),2.65
–
2.44(m,2h),2.51(s,3h),1.40(t,j＝7.5,3h),1.03(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.50,159.79,159.24(d,j＝245.3),141.79,140.89(d,j＝7.6),139.95,137.93,133.69,131.54,130.47(d,j＝3.8),126.83,126.79,125.59(d,j＝3.1),125.05,122.33(d,j＝17.8),121.99,116.86(d,j＝21.7),38.61,28.70,22.37,21.49(d,j＝1.6),15.13,14.78.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-114.7
–‑
114.8(m).hplc conditions:[daicel chiralpak ad-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝97/3；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝310nm；tr＝10.72(major),6.00(minor)min.[α]
d27
℃＝-1.45(c 1.2,chcl3).hrms(esi)m/z calc’d for c
23h23
fn(m+h)
+
:332.1809,found:332.1822.
[0251]
实施例54
[0252]
在本实施例中，制备(r)-2，3-二乙基-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-9h-茚并[2，1-b]吡啶((r)-2,3-diethyl-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-9h-indeno[2,1-b]pyridine)，其结构式如下：
[0253][0254]
无色油(31.6mg,91％收率)91:9er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.51(d,j＝7.6,1h),7.24
–
7.19(m,1h),7.18
–
7.11(m,1h),7.09
–
7.03(m,1h),6.91
–
6.82(m,2h),6.44(d,j＝7.8,1h),3.99(s,2h),3.93(s,3h),2.97(q,j＝7.6,2h),2.67
–
2.56(m,1h),2.56
–
2.43(m,1h),1.40(t,j＝7.5,3h),1.03(t,j＝7.5,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝161.48,161.22(d,j＝3.4),159.95(d,j＝238.2),159.77,141.80,139.98,137.76,134.06,131.91,131.15(d,j＝5.3),126.89,126.84,125.08,122.02,117.41(d,j＝18.1),110.76(d,j＝3.1),102.31(d,j＝25.6),55.81,38.62,28.71,22.37,15.14,14.81.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-111.5(t,j＝9.6).hplc conditions:[daicel chiralpak ad-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝93/7；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝270nm；tr＝7.25(major),5.08(minor)min.[α]
d27
℃＝-4.60(c 1.0,chcl3).hrms(esi)m/z calc’d for c
23h23
fno(m+h)
+
:348.1758,found:348.1763.
[0255]
实施例55
[0256]
在本实施例中，制备(r)-4-(2，3-二乙基-9h-茚并[2，1-b]吡啶-4-基)-3-氟苯甲
酸甲酯((r)-methyl-4-(2,3-diethyl-9h-indeno[2,1-b]pyridin-4-yl)-3-fluorobenzoate)，其结构式如下：
[0257]
无色油(34.9mg,93％收率)95.5:4.5er.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.03(d,j＝7.8,1h),7.96(d,j＝9.4,1h),7.52(d,j＝7.5,1h),7.44
–
7.34(m,1h),7.26
–
7.16(m,1h),7.06
–
6.96(m,1h),6.29(d,j＝7.8,1h),4.03
–
3.99(m,5h),2.98(q,j＝7.5,2h),2.63
–
2.51(m,1h),2.51
–
2.39(m,1h),1.40(t,j＝7.5,3h),1.01(t,j＝7.6,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ＝165.90(d,j＝2.8),161.73,159.97,159.28(d,j＝247.4),141.85,139.40,136.63,132.96,132.61(d,j＝7.3),131.20(d,j＝3.3),130.90,130.59(d,j＝18.2),127.09,126.97,126.02(d,j＝3.4),125.23,121.75,117.56(d,j＝23.8),52.73,38.58,28.63,22.44,15.06,14.70.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-112.4(t,j＝8.4).hplc conditions:[daicel chiralpak ad-h(4.6mmφ
×
250mm l,particle size:5μm)；hexane/2-propanol＝97/3；flow rate＝1.0ml/min；detection wavelength＝250nm；tr＝6.94(major),6.11(minor)min.[α]
d27
℃＝-1.14(c 0.88,chcl3).hrms(esi)m/z calc’dfor c
24h23
fno2(m+h)
+
:376.1707,found:376.1724.
[0258]
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法及具体产品，但本发明并不局限于上述详细方法和具体产品，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施和局限于已报道所得产品。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，以及基于本发明中已报道产品骨架的修饰改造，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
[0259]
本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可以是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。

技术特征：
1.一种1-氮杂芴的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将镍催化剂、配体、路易斯酸、炔腈化合物和炔类化合物在溶剂中搅拌，反应后分离提纯，即得1-氮杂芴化合物。2.根据权利要求1所述1-氮杂芴的制备方法，其特征在于，所制备的1-氮杂芴化合物iii是以炔腈化合物i以及炔类化合物ii为原料，可用如下方程式表示：其中，所述的镍催化剂为ni(cod)2；所述的配体为膦配体或双氮配体，为pph3、pcy3、dppe、dppp、dppb、binap、dipy中的任意一种；所述的路易斯酸为znbr2；所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、1,2-二氯乙烷以及乙腈中的任意一种，在溶剂中搅拌的反应温为40摄氏度，反应时间为12小时。3.根据权利要求2所述1-氮杂芴的制备方法，其特征在于，炔腈化合物i、炔类化合物ii以及1-氮杂芴产物iii中取代基r1、r2、r3均为独立取代基，其中r1任选自烷基、烯基或芳基；r2任选自烷基芳基；r3任选自氢、烷基或芳基。4.根据权利要求1所述1-氮杂芴的制备方法，其特征在于，所述的分离提纯包括抽滤、柱层析、重结晶。5.根据权利要求4所述1-氮杂芴的制备方法，其特征在于，使用柱层析基于200～300目硅胶，洗脱液为石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，三乙胺中的两种或两种以上的混合液。6.一种含轴手性1-氮杂芴的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将镍催化剂、手性配体、路易斯酸、炔腈化合物和炔类化合物在溶剂中搅拌，反应后分离提纯，即得含轴手性1-氮杂芴化合物。7.根据权利要6所述含轴手性1-氮杂芴的制备方法，其特征在于，所制备的含轴手性1-氮杂芴化合物vi是以炔腈化合物iv以及炔类化合物v为原料，可用如下方程式表示：其中，所述的镍催化剂为ni(cod)2；所述的手性配体为手性膦配体，为binap、tol-binap、xyl-binap、8h-binap、segphos、synphos、meo-biphep、bdpp、dm-segphos中的任意一种；所述的路易斯酸为znbr2；所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、1,2-二氯乙烷以及乙腈中的任意一种；在溶剂中搅拌的反应温度为40～60摄氏度。8.根据权利要求7所述含轴手性1-氮杂芴的制备方法，其特征在于，炔腈化合物iv、炔类化合物v以及含轴手性1-氮杂芴产物vi中取代基r4、r5、r6均为独立取代基，其中r4任选自烷基、烷氧基以及氟；r5、r6任选自烷基。9.根据权利要求6所述含轴手性1-氮杂芴的制备方法，其特征在于，所使用的分离提纯方法包括抽滤、柱层析、重结晶。10.根据权利要求9所述含轴手性1-氮杂芴的制备方法，其特征在于，使用柱层析基于
200～300目硅胶，洗脱液为石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，三乙胺中的两种或两种以上的混合液。

技术总结
本发明公开了一种1-氮杂芴类化合物以及4号位含手性轴的1-氮杂芴类化合物的合成方法。本发明使用的具体方法是，将镍催化剂、配体、炔腈化合物以及路易斯酸添加剂加入溶剂中搅拌，再将混合物中加入另一种炔类化合物，反应完成后经过分离提纯，得到1-氮杂芴类化合物或4号位含手性轴的1-氮杂芴类化合物。该方法实现了从炔腈化合物以及炔烃到1-氮杂芴骨架的一步合成，具有操作简便安全、原料易得、反应条件温和、反应效率高、对映选择性高的优点，所制备一系列1-氮杂芴化合物可以被广泛应用于有机化学合成和药物化学领域。学合成和药物化学领域。


技术研发人员：刘文博 彭锦煌
受保护的技术使用者：武汉大学深圳研究院
技术研发日：2023.05.27
技术公布日：2023/9/14