一种N-（9-芴甲氧羰基）-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法与流程

一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法
技术领域
1.本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法。


背景技术：

2.n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸是多肽合成常用原材料，目前常用的工艺合成路线图如下：
[0003][0004]
此路线要用贵金属钯碳和危险原料氢气，且氢解工艺也是国家重点监管的危险化工工艺，对安全投入高。


技术实现要素：

[0005]
鉴于此，本发明的目的在于，提供一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法，使用cf3cooch2ch3作保护试剂保护氨基，制备过程中不需要使用危险的氢解工艺和昂贵的贵金属催化剂，且反应比较温和，安全性高。
[0006]
为了达到上述发明目的，进而采取的技术方案如下：
[0007]
一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法，包括以下步骤：
[0008]
s1：将l-tyr加于甲醇溶液中，加入socl2后常温反应，获得tyr-ome
·
hcl；
[0009]
s2：将上述tyr-ome
·
hcl溶解于有机溶剂中，加入碱性物质，加入酰化剂进行酰化反应，获得三氟乙基-l-tyr-ome；
[0010]
s3：将三氟乙基-l-tyr-ome溶解于ch2cl2溶液中，加入h2so4溶液和异丁烯，在常温下反应1-10天，获得三氟乙基-l-tyr(tbu)-ome；
[0011]
s4：向所述三氟乙基-l-tyr(tbu)-ome中加入naoh溶液进行反应，获得l-tyr(tbu)；
[0012]
s5：将l-tyr(tbu)溶解于水溶液中，加入na2co3和thf后，与fmoc-osu进行反应，控制体系ph为8～10，获得fmoc-tyr(tbu)。
[0013]
作为本发明的进一步改进，在步骤s1中，l-tyr先加于甲醇溶液中，是悬浮状态，反应温度无需控制，处于环境温度和甲醇沸点温度间，自然反应2-3天后真空浓缩，加入产品不溶解的溶剂稀释物料，可以利于物料从反应釜中放料，抽滤或离心，得到tyr-ome
·
hcl(酪氨酸盐酸盐)；其中，产品不溶解的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙醚、石油醚中的一种。
[0014]
作为本发明的进一步改进，在步骤s2中，所述有机溶剂为acoet、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷中的一种。
[0015]
作为本发明的进一步改进，在步骤s2中，加入的碱性物质为三乙胺、n-甲基玛琳、乙胺、乙二胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
[0016]
作为本发明的进一步改进，在步骤s2中，所述酰化剂可以是三氟乙酸酐或三氟乙酸乙酯。
[0017]
作为本发明的进一步改进，在步骤s4中，所述naoh溶液的浓度为1-10mol/l，温度为5-45℃。
[0018]
作为本发明的进一步改进，在步骤s2中，所述酰化反应具体包括以下步骤：先用3-4mol/l的稀盐酸滴加调ph为3-4，再加柠檬酸作为酸化剂。
[0019]
本发明的有益效果是：本发明使用cf3cooch2ch3作保护试剂保护氨基，制备过程中不需要使用危险的氢解工艺和昂贵的贵金属催化剂，降低了生产门槛，且反应比较温和，安全性高。
附图说明
[0020]
构成本技术的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
[0021]
图1为本发明的工艺合成路线图。
具体实施方式
[0022]
需要说明的是，在不冲突的情况下，本技术中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
[0023]
为了使本技术领域的人员更好地理解本技术方案，下面将结合本技术实施例中的附图，对本技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本技术一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本技术保护的范围。
[0024]
实施例1
[0025]
一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法，包括以下步骤：
[0026]
s1：将l-tyr 180g悬浮于500ml甲醇溶液中，水浴，滴加1.2-1.5mol socl2后常温反应2天，控制温度为40℃真空浓缩至产品大量析出，加入200ml乙酸乙酯，过滤，控制温度为50℃鼓风干燥，获得tyr-ome
·
hcl，收率98％；
[0027]
s2：将上述tyr-ome
·
hcl溶解于1000ml甲醇中，加入三乙胺110g，三氟乙酸酐
1.2mol，控制温度为0-5℃反应；浓缩除去甲醇，加入2000ml二氯甲烷，水洗除去三乙胺，用1％稀盐酸水洗两次，每次水洗用200ml稀盐酸，无水硫酸钠干燥后获得三氟乙基-l-tyr-ome；
[0028]
s3：将上述三氟乙基-l-tyr-ome溶解于1000ml ch2cl
21
中除去硫酸钠，加入h2so4溶液0.2mol和异丁烯300g，在常温下反应1-10天，获得三氟乙基-l-tyr(tbu)-ome；
[0029]
s4：在上述三氟乙基-l-tyr(tbu)-ome中加入naoh160g/水1000ml，乙醇1000ml，控制温度5-10℃反应，获得l-tyr(tbu)；稀盐酸调ph为5-6，浓缩，产品l-tyr(tbu)析出，过滤，收率80％；
[0030]
s5：将上述析出的产品l-tyr(tbu)溶解于水溶液中，加入1.5-2.0mol na2co3和500-1000ml thf后，与1.0-1.2mol fmoc-osu进行反应，控制体系ph为8～10，反应结束加入3000ml乙酸乙酯，稀盐酸调ph为3-4，柠檬酸调到ph为2-3，乙酸乙酯水洗至中性，浓缩，加500-1000ml石油醚结晶，过滤，干燥，得产品，收率90％。
[0031]
实施例2
[0032]
一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法，包括以下步骤：
[0033]
s1：将l-tyr 180g悬浮于500ml甲醇溶液中，水浴，滴加1.2-1.5mol socl2后常温反应2天，40℃真空浓缩至产品大量析出，加入200ml乙酸乙酯，过滤，50℃鼓风干燥，获得tyr-ome
·
hcl，收率98％；
[0034]
s2：将上述tyr-ome
·
hcl溶解于1000ml乙酸乙酯中，加入碳酸钠200g，加入三氟乙酸乙酯1.2mol，常温反应；水洗除去碳酸钠，1％稀盐酸200ml/次，水洗两次，无水硫酸钠干燥后浓缩至不滴，加入二氯甲烷2000ml。
[0035]
s3：将上步三氟乙基-l-tyr-ome溶解于1000-2000ml ch2cl2溶液中，加入h2so
4 0.2mol和异丁烯300g，在常温下反应1-10天，获得三氟乙基-l-tyr(tbu)-ome；
[0036]
s4：在上述三氟乙基-l-tyr(tbu)-ome中加入naoh 160g/水1000ml，乙醇1000ml溶液5-10℃反应，获得l-tyr(tbu)；稀盐酸调ph为5-6，浓缩，产品析出，过滤，收率80％；
[0037]
s5：将l-tyr(tbu)溶解于水溶液中，加入1.5-2.0mol na2co3和500-1000ml thf后，与1.0-1.2mol fmoc-osu进行反应，控制体系ph为8-10，反应结束加入3000ml乙酸乙酯，稀盐酸调ph为3-4，柠檬酸调到ph为2-3，乙酸乙酯水洗至中性，浓缩，加500-1000ml石油醚结晶，过滤，干燥，得产品，收率90％。
[0038]
如图1所示，本发明使用cf3cooch2ch3作保护试剂保护氨基，制备过程中不需要使用危险的氢解工艺和昂贵的贵金属催化剂，降低了生产门槛，且反应比较温和，安全性高。
[0039]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进、部件拆分或组合等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：s1：将l-tyr加于甲醇溶液中，加入socl2后常温反应，获得tyr-ome
·
hcl；s2：将上述tyr-ome
·
hcl溶解于有机溶剂中，加入碱性物质，加入酰化剂进行酰化反应，获得三氟乙基-l-tyr-ome；s3：将三氟乙基-l-tyr-ome溶解于ch2cl2溶液中，加入h2so4溶液和异丁烯，在常温下反应1-10天，获得三氟乙基-l-tyr(tbu)-ome；s4：向所述三氟乙基-l-tyr(tbu)-ome中加入naoh溶液进行反应，获得l-tyr(tbu)；s5：将l-tyr(tbu)溶解于水溶液中，加入na2co3和thf后，与fmoc-osu进行反应，控制体系ph为8～10，获得fmoc-tyr(tbu)。2.根据权利1所述的一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法，其特征在于：在步骤s1中，l-tyr先加于甲醇溶液中，是悬浮状态，自然反应2-3天后真空浓缩，加入产品不溶解的溶剂稀释物料，可以利于物料从反应釜中放料，抽滤或离心，得到tyr-ome
·
hcl；其中，产品不溶解的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙醚、石油醚中的一种。3.根据权利1所述的一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法，其特征在于：在步骤s2中，所述有机溶剂为acoet、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷中的一种。4.根据权利1所述的一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法，其特征在于：在步骤s2中，加入的碱性物质为三乙胺、n-甲基玛琳、乙胺、乙二胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。5.根据权利1所述的一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法，其特征在于：在步骤s2中，所述酰化剂可以是三氟乙酸酐或三氟乙酸乙酯。6.根据权利1所述的一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法，其特征在于：在步骤s4中，所述naoh溶液的浓度为1-10mol/l，温度为5-45℃。7.根据权利1所述的一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法，其特征在于：在步骤s2中，所述酰化反应具体包括以下步骤：先用3-4mol/l的稀盐酸滴加调ph为3-4，再加柠檬酸作为酸化剂。

技术总结
本发明涉及医药化工技术领域，公开了一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，包括以下步骤：将L-Tyr加于甲醇溶液中，加入SOCl2后常温反应，获得Tyr-OMe


技术研发人员：张志英 陈和林 李武 李建军 高秀卫 刘佳 张改英 栗飞 李沙沙
受保护的技术使用者：山西诺成制药有限公司
技术研发日：2023.06.20
技术公布日：2023/9/16