一种治疗肝胃郁热证胃食管反流病的中药组合物、制剂及其应用的制作方法

1.本发明涉及中药领域，具体地说，涉及一种治疗肝胃郁热证胃食管反流病的中药组合物、制剂及其应用。


背景技术：

2.胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，gerd)是指以胃、十二指肠内容物反流进入食管引起的以反酸、烧心等症状为主要临床表现的消化系统疾病。反流也可导致食管邻近的组织损害，包括口腔、咽喉、气道等，可能引发哮喘、慢性咳嗽、声嘶、牙蚀症以及咽喉炎等食管外表现，对患者的生活造成严重影响。现代医学将gerd分为非糜烂性反流病、反流性食管炎、barrett食管。目前较为公认的gerd发病诱因是发胖和吸烟，此外，生活饮食习惯、饮酒、精神心理等因素也不容忽视。目前已知的发病机制主要为胃食管交界处功能与结构障碍、食管清除功能障碍、食管粘膜防御功能减弱等。此外，胃排空延迟、食管敏感性增高、脑肠肽、遗传因素等也可能与gerd的发病有关。
3.西医在临床上的治疗方式包括一般治疗、药物治疗、手术治疗三个方面，并强调生活方式的调整是gerd治疗的基础。临床治疗目标主要以缓解症状、治愈食管炎、提高生活质量、预防复发以及并发症防治为主。西医药物治疗gerd通常通过抑制胃酸分泌、增强les张力、促进胃排空、保护胃黏膜和调节情绪等来缓解症状。临床常用的药物有质子泵抑制剂(proton-pump inhibitor，ppi)、钾离子竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blockers,p-cabs)、h2受体拮抗剂(h2 receptor antagonists，h2ra)、促胃肠动力药、胃黏膜保护剂和抗抑郁药等。其中，前三者均是通过抑制胃酸分泌来达到治疗效果，ppi和p-cabs均是目前西药治疗gerd的首选药物。ppi有特异性高、抑酸作用强、起效快、服用便捷等优点，但抑酸作用持续时间不够长，故会有夜间胃酸抑制不足的情况出现，且存在腹泻、恶心、便秘等不良反应。而p-cabs作为一种新型的抑酸药物，相比ppi半衰期更长，且不受餐食影响，抑酸效果更强更持久。h2ra可在抑酸的基础上促进食管对反流物的清除，但存在耐受现象。促胃肠动力药能促进食管蠕动收缩，从而增强食管的容量清除能力，并促进胃排空，防止胃内容物反流入食管。同时，其亦可增加食管下括约肌(lower esophageal sphincter，les)压力，减少反流。胃黏膜保护剂可减少反流引起的食管黏膜负荷，减轻其炎症损伤。针对gerd伴焦虑抑郁等情绪障碍的患者，加用抗抑郁焦虑药物改善情绪和精神状态有助于症状缓解，还可减轻患者的食管敏感度。临床上为了提高疗效和减少不良反应的影响，可联用以上两种或多种药物。
4.现代中医将gerd归属“吐酸”“食管瘅”等范畴，认为本病的病位在食管和胃，与脾、肝、胆、肺均关系密切。正虚为本，以脾胃虚损为主；邪实为标，以气郁、痰凝、食滞、血瘀为主。胃失和降，胃气上逆为基本病机。中医治疗方式包括中药汤剂、中医外治和内外结合。现代中医将gerd分为六个证型，包括肝胃郁热、中虚气逆、胆热犯胃、瘀血阻络、气郁痰阻以及寒热错杂，分别采用相应的方剂辨证治疗。
5.申请人根据前期临证观察，发现肝胃郁热证gerd发病之本应为脾胃运化不和，脾胃为后天之本，人体气体运转的枢纽，脾胃气机不畅则运化失司，滋生痰浊。现今社会中人们往往因工作、生活原因导致餐不定时或不定量，饥饱失度，损伤脾胃，加之久坐久卧，缺乏锻炼，加重了脾胃惰性。脾胃升降有序有赖于肝气疏泄如常，受工作家庭等影响，人们往往都有一定的压力，情志不畅则肝失疏泄，木郁而土壅，郁久化热，成肝胃郁热之象。脾胃运化失调则湿热壅遏于胃中，上逆的胃气携湿热侵犯食道，则临床上可见反酸、反食或嗳气等症，胃酸灼伤食道，损伤食道黏膜，使其敏感性升高，则可见胸骨后灼痛、烧心等症，胃气不降则胃脘胀满，胃腑郁热则胃脘灼痛、易饥，肝气郁滞则烦躁易怒。
6.因此，治疗本病的关键在于调脏腑之气机，肝主疏泄，其性升发，喜调达恶抑郁，胃以降为顺，两者一升一降，相互协调则肝胃气机条畅。肝气郁结宜疏之、泄之、柔之，顺肝脏条达之性，久滞郁热宜以凉药清之，泄火以安胃腑，辅以健脾理气之品达理气化痰之效，恢复中焦升降。故治疗该病的关键在于疏肝泄热，和胃降逆。代赭石具有平肝降逆、中和胃酸之效，海螵蛸能在抑酸的同时促进胃黏膜损伤愈合，减轻反酸、胃脘灼痛、烧心等不适症状，因此两药相配不仅能有效缓解反酸、烧心、胃脘痛的症状，还能平抑肝胃邪热。


技术实现要素：

7.本发明针对现有技术的不足，提供一种治疗肝胃郁热证胃食管反流病的中药组合物及其应用。该组合物能够有效治疗肝胃郁热证，减轻患者的临床症状，且对比西药，在改善嗳气或反食、易怒、易饥等中医证候方面有一定优势；可以改善肝胃郁热证患者的焦虑抑郁状态，减少复发率，同时具有较高的安全性，无明显不良反应。
8.为了实现上述的目的，本发明采用了以下的技术方案：
9.一种治疗肝胃郁热证胃食管反流病的中药组合物，所述中药组合物的活性成分原料以重量份计包括以下原料：
10.君药：煅代赭石10-20份，海螵蛸15-25份；
11.臣药：姜半夏2-10份，厚朴8-16份，炒黄连2-10份，吴茱萸1-5份；
12.佐药：柴胡2-10份，黄芩5-15份，茯苓10-20份；
13.使药：炙甘草2-8份。
14.作为优选，所述中药组合物的活性成分原料以重量份计包括以下原料：
15.君药：煅代赭石15份，海螵蛸20份；
16.臣药：姜半夏6份，厚朴12份，炒黄连6份，吴茱萸3份；
17.佐药：柴胡6份，黄芩9份，茯苓15份；
18.使药：炙甘草5份。
19.作为优选，所述中药组合物的活性成分原料以重量份计还包括以下原料：藿香5-15份，佩兰5-15份。
20.作为优选，所述中药组合物的活性成分原料以重量份计还包括以下原料：炒枳实5-15份，炒枳壳5-15份。
21.作为优选，所述中药组合物的活性成分原料以重量份计还包括以下原料：延胡索5-15份，炒木香5-15份。
22.作为优选，所述中药组合物的活性成分原料以重量份计还包括以下原料：炒山楂
10-20份，鸡内金10-20份。
23.作为优选，所述中药组合物还包括添加其它中药提取物和/或添加其它原料。
24.作为优选，所述中药组合物制剂包括中药组合物和/或添加药用辅料、和/或添加食品添加剂。
25.作为优选，所述中药组合物制剂为片剂、咀嚼片、粉剂、散剂、颗粒剂、冲剂、胶囊剂、膏剂、丸剂或液体制剂。
26.进一步，本发明还公开了中药组合物或中药组合物制剂在制备治疗肝胃郁热证药物和/或治疗肝胃郁热证胃食管反流病患者焦虑抑郁药物中的应用。
27.本发明配方设计的原理：
28.君药的选择：代赭石平肝降逆，海螵蛸和胃制酸，两药相配不仅能有效缓解反酸、烧心、胃脘痛的症状，还能平抑肝胃邪热，故两药共为君药；
29.臣药的选择：半夏降逆化痰，厚朴下气除满，黄连、吴茱萸温肝清胃，四药共为臣药；
30.佐药的选择：柴胡疏肝解郁，黄芩降浊泻火，两药合用使得肝胃气机条畅，郁热得消；茯苓甘淡渗湿健脾，杜绝痰湿之源，三药共为佐药；
31.使药的选择：炙甘草健脾祛痰，调和诸药，为使药。
32.诸药相合，共奏疏肝泻热，和胃降逆，健脾化痰之效，使得肝胃气机畅通，郁热自除。
33.本发明配方单味药分析：
34.代赭石味苦，甘，性微寒，能平肝降逆，凉血止血，《本草正》称其能“下气降逆，清火”，《长沙药解》记载其能“降摄肺胃之逆气，除哕噫而泄郁热”，故能止反胃呕吐。相关研究表明，代赭石能起到收敛胃肠壁、保护粘膜的作用。故方中加入代赭石取其平肝降逆、中和胃酸之效。
35.海螵蛸味咸、涩，能制酸止痛、收敛止血，有“制酸之王”之称，成份中含有碳酸钙，能中和胃酸，提升胃内酸碱度。有研究表明，海螵蛸具有降低胃黏膜的损伤指数，缩小胃黏膜损伤面积的作用。故方中加入海螵蛸能在抑酸的同时促进胃黏膜损伤愈合，减轻反酸、胃脘灼痛、烧心等不适症状。
36.半夏辛温，归脾、胃、肺经。《药性论》称其能“消痰涎，开胃健脾，止呕吐，去胸中痰满”。药理研究表明半夏具有镇咳、镇吐、祛痰、抗溃疡等作用。故此方中半夏能燥湿化痰，平抑上逆的胃气。
37.厚朴味苦，能燥能下，可燥湿降气除满，《名医别录》称其“主温中，益气，消痰下气，治霍乱及腹痛，胀满，胃中冷逆，胸中呕逆不止”。药理研究显示，厚朴酚可减轻炎症反应，同时可对胃肠运动起到双向调节作用。方中加入厚朴可促进胃排空，缓解胃胀的同时减少胃酸上泛。
38.黄连性苦寒，功擅燥湿泻火，适用于肝胃不和，呕吐吞酸之症。《药类法象》载：“泻心火，除脾胃中湿热，治烦躁恶心，郁热在中焦，兀兀欲吐。治心不痞满必用药也。”现代药理研究称黄连里的有效成分小檗碱能起到清热、抑制幽门螺旋杆菌以及抗溃疡等作用。方中加入黄连可帮助清泄肝胃郁热。
39.吴茱萸辛苦热，能散寒气以止痛，降浊阴而疗呕逆，且辛行肝气，苦降胃气，正如
《本草纲目》曰：“茱萸，辛热能散能温，苦热能燥能坚，故所治之证，皆取其散寒温中，燥湿解郁之功而已。”相关研究指出本药具有抑菌、促进溃疡愈合、控制胃酸分泌、止呕等作用。方中加入吴茱萸可与黄连组成左金丸的经典配伍，可防止黄连苦寒伤胃，同时起到清肝泻火、降逆止呕的作用。
40.柴胡辛苦，微寒，善疏肝解郁、透邪解热。《神农本草经》载：“主心腹肠胃结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新。”《本草从正》亦称：“本性凉，可平肝之火热，其辛散，亦解肝经郁证。”相关药理研究称它有解热抗炎、抗肝损伤等作用。
41.黄芩苦寒，擅清热燥湿，《本草正》有言：“枯者清上焦之火，消痰利气。”《本草经解》曰：“苦平清心，故主诸热”。现代药理研究称其有解热、保肝、利胆、抑制肠管蠕动、抗肿瘤等作用。
42.茯苓甘、淡、平，有健脾渗湿、利水消肿之效。《世补斋医书》记载：“茯苓一味，为治痰主药，痰之本，水也，茯苓可以行水。痰之动，湿也，茯苓又可行湿。”现代药理研究称其能抑制胃溃疡、减少胃液分泌、护肝等。
43.炙甘草性味平甘，能守中土脾胃之气，温补中焦，兼能调节缓和诸药。《别录》载：“温中下气,烦满短气
……
通经脉,利血气,解百药毒。”《药性论》称：“主腹中冷痛，治惊痫，除腹胀满；补益五脏；制诸药毒。”该药相关研究显示其具有抗炎、祛痰、改善心衰、促进溃疡愈合等作用，其中的有效成分黄酮还具有消炎、解痉和抗酸的作用。
44.本发明的有益效果为：1)能够有效治疗肝胃郁热证，减轻患者的临床症状，且对比西药，在改善嗳气或反食、易怒、易饥等中医证候方面有一定优势；2)可以改善肝胃郁热证患者的焦虑抑郁状态，减少复发率，同时具有较高的安全性，无明显不良反应。
附图说明
45.图1为病例完成情况。
46.图2为两组治疗前rdq积分比较。
47.图3为两组治疗前中医症候积分比较。
48.图4为两组治疗前hama积分比较。
49.图5为两组治疗前hamd积分比较。
50.图6为总体疗效比较。
51.图7为两组治疗后rdq总积分比较。
52.图8为两组治疗后rdq单项积分比较。
53.图9为两组治疗后中医证候总积分比较。
54.图10为两组治疗后中医证候单项积分比较。
55.图11为两组治疗后hama积分比较。
56.图12为两组治疗后hamd积分比较。
57.图13为两组复发率比较。
具体实施方式
58.下面结合本发明实施例，将实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本
领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护范围。
59.中药组合物的活性成分原料以重量份计包括以下原料：
60.君药：煅代赭石15份，海螵蛸20份；
61.臣药：姜半夏6份，厚朴12份，炒黄连6份，吴茱萸3份；
62.佐药：柴胡6份，黄芩9份，茯苓15份；
63.使药：炙甘草5份。
64.加水煮成液体制剂即可。
65.本发明有益效果证明：
66.一、研究资料与方法
67.(一)研究资料
68.1.研究对象
69.选取2021年11月～2022年11月就诊于浙江省立同德医院消化科门诊就诊的gerd病例，共106例。
70.2.诊断标准与辨证标准
71.(1)西医诊断标准
72.参考《中国胃食管反流病专家共识(2020年)》的建议，制定如下标准：
73.①
典型症状，如反酸、烧心；不典型症状，如胸骨后疼痛、胃脘部烧灼感、胃脘疼痛等；食管外症状，如咳嗽、慢性咽炎、声嘶、哮喘等；
74.②
内镜检查：运用消化道内窥镜检查，参照洛杉矶分类(la分类)标准，有食管远端粘膜损伤的可诊断为反流性食管炎；可见齿状线规则或不规则上移，亦或呈现岛状改变，可诊断为barrett食管；
75.③
食管返流监测：经食管24h ph监测显示有反流存在，和(或)有胆汁反流存在；
76.④
反流性疾病问卷量表(reflux disease questionnaire,rdq)积分≥12分。
77.符合上述第一条，以及第二至第四条中任意一条者可诊断为gerd。
78.洛杉矶分类标准如下：
79.a级：食管黏膜有一个或几个黏膜破损，直径均小于5mm；
80.b级：破损直径大于5mm，可为一个或几个黏膜破损，但无融合现象；
81.c级：超过2个皱襞以上的黏膜融合性损伤，但小于75％的食管周径；
82.d级：破损的黏膜间相互融合，破损范围累积至少75％的食管周径。
83.(2)中医诊断标准
84.以《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》为基础，结合临床，拟定本研究中肝胃郁热证gerd的诊断标准如下：
85.主症:
①
烧心；
②
反酸。
86.次症:
①
胸骨后灼痛；
②
胃脘灼痛；
③
脘腹胀满；
④
嗳气或反食；
⑤
易怒；
⑥
易饥。
87.舌脉:
①
舌红苔黄；
②
脉弦。
88.需满足主症及至少两项次症，参考舌脉象等。
89.3.纳入标准
90.①
符合西医诊断标准以及中医证型的gerd患者；
91.②
年龄在18-75岁；
92.③
就诊前一月内未服用过包括抑酸类药物、胃动力药等影响本研究的药物；
93.④
自主问答与理解能力正常，可自行或在帮助下完成问卷；
94.⑤
自愿入组，并签署知情同意书；
95.⑥
近三月未参与其它可能影响本研究的临床试验。
96.4.排除标准
97.①
内镜下或其他检查提示有导致反流症状的其他疾病；
98.②
合并其他消化疾病，如消化道恶性肿瘤、消化道溃疡、药物或真菌性食管炎等；曾行重大消化道手术；
99.③
有肝肾功能不全者；合并严重心脑血管系统疾病、血液系统疾病、肿瘤等其他重大疾病；
100.④
对本研究涉及的药物有过敏史者；
101.⑤
正处孕期或哺乳期的妇女；
102.⑥
中医辨证不明确或不符合者；
103.⑦
无自主行为能力者；
104.⑧
经研究者判断不符合纳入标准的其它情况；
105.⑨
试验组应排除同时使用抗反流西药的患者，对照组应排除同时使用中药的患者。
106.符合以上一条者即予以排除。
107.5.剔除标准
108.①
服药期间出现不良反应，不能继续接受本研究治疗方案；
109.②
接受治疗后出现病情加重或出现其他疾病，需服用其他药物，影响疗效评定；
110.③
依从性欠佳，不能按照要求接受治疗以及完成疗效评估。
111.6.脱落标准
112.①
疗程未及临床观察周期一半或观察记录不全的患者；
113.②
自然脱落以及失访的患者。
114.7.伦理学要求
115.本研究已取得浙江省立同德医院伦理审查部门标准(伦理审查批号：浙同德伦审2022研第018号)(二)研究方法
116.1.样本量估计
117.本研究为随机对照试验，将两组的总有效率作为观测的主要结局指标，采用的样本量计算公式为：
[0118][0119]
其中n代表样本量，z值代表双侧，设双侧a＝0.05，把握度为90％，查表可知z
α
＝1.96，z
β
＝1.28。p1和p2分别代表试验组和对照组的预计总有效率，通过前期临床观察，并查阅相关文献，预计试验组总有效率为90％，对照组为70％，可得p1＝0.9，p2＝0.7。其中p指p1和p2的均值，q指1－p1和1－p2的均值，通过计算可得n≈48例。依据《中药新药临床研究指导
原则》要求，结合既往门诊患者就诊及随访情况，推断脱落率不超过10％，故最终计算可得试验组和对照组各需患者53例，共需纳入患者106例。
[0120]
2.分组方法
[0121]
将符合标准的106例患者按就诊顺序分别标记为1-106号，采用spss25.0软件随机数字表进行分组，产生编号1和2各53个，将编号为1的患者纳入试验组，编号为2的患者纳入对照组。
[0122]
3.治疗方案
[0123]
(1)试验组
[0124]
予以本发明中药组合物(组成：煅代赭石15g，海螵蛸20g，姜半夏6g，厚朴12g，炒黄连6g，吴茱萸3g，柴胡6g，黄芩9g，茯苓15g，炙甘草5g)为基础方，在辨证论治基础上根据个人临床证候加减用药：湿热较甚、舌苔厚腻者，加藿香10g、佩兰10g；腹满胀甚者，加炒枳实10g、炒枳壳10g；胃脘灼痛甚者，加延胡索10g、炒木香10g；胃纳较差者，加炒山楂15g、鸡内金15g。中药汤剂统一代煎，每剂药煎成200ml各2袋，早晚餐后半小时温服。
[0125]
(2)对照组
[0126]
予以雷贝拉唑钠肠溶片(瑞波特，规格10mg，江苏豪森药业集团有限公司，批号：h20020330)口服，每日一次，每次20mg，每日晨起餐前半小时服用。
[0127]
(3)疗程及随访
[0128]
治疗疗程为8周，在疗程结束4周后对每位患者进行随访。
[0129]
4.观测指标
[0130]
(1)病例人口学资料
[0131]
记录患者性别、年龄、病程、烟酒史以及bmi等基本信息。
[0132]
(2)疗效评价指标
[0133]
疗效评价指标主要包括临床症状、中医证候及精神心理状态，采用rdq积分、中医证候积分及焦虑抑郁量表进行评价。
[0134]
①
rdq积分：统计就诊首日、治疗8周、停药4周的积分情况，并行统计学处理；
[0135]
②
中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》，将gerd肝胃郁热证的症状按主症、次症进行分级量化，每个症状分为无、轻、中、重四级，主症分别记为0、2、4、6分，次症分别记为0、1、2、3分。比较就诊首日、治疗8周、停药4周的积分情况。
[0136]
③
精神心理状态评价：采用汉密尔顿焦虑量表(hamilton anxiety scale,hama)和汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale,hamd)，hama共14个条目，hamd共24个条目，将每个条目根据无、轻度、中度、重度、极重度，分别计为0、1、2、3、4分，最终计算总分。分值越高，焦虑或抑郁状态越严重。
[0137]
(3)复发率指标
[0138]
疗程结束4周后对治愈、显效及有效的患者进行随访，再次评估rdq积分，再对比疗程结束时的积分来判断复发情况。
[0139]
(4)安全性观测指标
[0140]
治疗前后分别记录患者的心率、血压、呼吸等生命体征以及包括血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、心电图在内的辅助检查结果；观察疗程中是否出现不良反应，若出现不良反应，及时记录相关症状、出现时间以及处理办法等，若有必要，可终止研究。
[0141]
5.评价标准
[0142]
(1)疗效评价标准
[0143]
根据“尼莫地平法”，通过治疗前后症状积分变化进行总体疗效评价：
[0144]
疗效指数(％)＝(治疗前症状积分－治疗后症状积分)/治疗前症状积分
×
100％。
[0145]
①
临床痊愈：症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥95％；
[0146]
②
显效：症状、体征明显改善，70％≤疗效指数＜95％；
[0147]
③
有效：症状、体征均有好转，30％≤疗效指数＜70％；
[0148]
④
无效：症状、体征均无明显改善，甚或加重，疗效指数＜30％。
[0149]
总有效率＝(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数
×
100％
[0150]
(2)复发率评价标准
[0151]
计算两组患者随访时的症状积分及复发指数，复发指数大于30％为复发，并计算两组复发率。
[0152]
复发指数＝(随访总积分-疗程结束时总积分)/随访总积分
×
100％，
[0153]
复发率＝复发例数/随访例数
×
100％。
[0154]
(3)安全性评价标准
[0155]
参照2002版《中药新药临床研究指导原则》制定：
[0156]
①ⅰ
级：安全，治疗期间无不良反应发生；
[0157]
②ⅱ
级：较安全，若出现不良反应，无需任何特殊处理，可进行后续给药治疗；
[0158]
③ⅲ
级：有安全问题，试验过程中出现一定不良反应，采取相应处理后可进行后续试验；
[0159]
④ⅳ
级：出现严重不良反应，需结束临床试验。
[0160]
(三)统计学方法
[0161]
本研究采用spss25.0软件处理研究中的统计数据，计数资料采用卡方检验，符合近似正态分布的计量资料采用均数(x)
±
标准差(s)表示，采用t检验，等级资料采用秩和检验分析。统计显著性水平设定为α＝0.05，p＞0.05，则认为所检验的组别无统计学差异，p＜0.05，认为所检验的组别有统计学差异。
[0162]
二、研究结果
[0163]
(一)病例完成情况
[0164]
本研究共纳入106例患者，随机分为试验组和对照组，各53例。在研究过程中，试验组和对照组中各有自然失访脱落的患者4例，此外对照组中有1例患者服用了影响研究的其他药物而予以剔除。最终共有试验组49例患者、对照组48例患者完成此次研究，见表1和图1：
[0165]
表1病例完成情况
[0166]
分组纳入病例(例)剔除病例(例)脱落病例(例)完成病例(例)试验组530449对照组531448
[0167]
(二)病例基本资料比较
[0168]
对最终纳入的97例患者的基本资料进行统计，两组患者的年龄、病程、bmi均近似正态性分布，采用t检验，两组患者的性别、吸烟史、饮酒史采用卡方检验，统计结果均显示p
＞0.05，故两组的基本资料差异无统计学意义，具有可比性，参见表2：
[0169]
表2两组患者基本资料比较
[0170][0171]
(三)治疗前临床症状积分及焦虑抑郁情况比较
[0172]
1.两组治疗前rdq积分比较
[0173]
对两组患者治疗前的rdq积分进行统计，两组治疗前总积分及单项积分均近似正态性分布，采用t检验，统计结果均显示p＞0.05，故两组在rdq总积分及各项积分上差异无统计学意义，具有可比性。参见下表3和图2：
[0174]
表3两组治疗前rdq积分比较
[0175][0176]
2.两组治疗前中医证候积分比较
[0177]
对两组患者治疗前的中医证候积分进行统计，两组治疗前总证候积分及各项证候积分均近似正态性分布，采用t检验，统计结果均显示p＞0.05，故两组在中医证候总积分及
各项积分上差异无统计学意义，具有可比性。参见下表4和图3：
[0178]
表4两组治疗前中医症候积分比较
[0179][0180]
3.两组治疗前hama积分比较
[0181]
对两组患者治疗前的hama积分进行统计，两组治疗前hama积分均近似正态性分布，采用t检验，统计结果显示p＝0.529＞0.05，故两组在hama积分上差异无统计学意义，具有可比性。参见下表5和图4：
[0182]
表5两组治疗前hama积分比较
[0183][0184][0185]
4.两组治疗前hamd积分比较
[0186]
对两组患者治疗前的hamd积分进行统计，两组治疗前hamd积分均近似正态性分布，采用t检验，统计结果显示p＝0.676＞0.05，故两组在hamd积分上差异无统计学意义，具
有可比性。参见下表6和图5：
[0187]
表6两组治疗前hamd积分比较
[0188][0189]
(四)疗效及安全性比较
[0190]
1.总体疗效比较
[0191]
经过8周治疗后，试验组总有效率为89.79％，对照组为75％，两组有效率比较采用卡方检验，p＝0.032＜0.05，差异具有统计学意义，提示试验组总体疗效优于对照组。参见下表7和图6：
[0192]
表7总体疗效比较
[0193][0194]
2.rdq积分比较
[0195]
(1)rdq总积分比较
[0196]
对两组患者治疗后的rdq总积分进行统计，两组治疗后rdq总积分均近似正态性分布，采用t检验，统计结果显示p＝0.676＞0.05，差异无统计学意义，分别将两组治疗前后总积分进行组内对比，p＜0.01，差异具有统计学意义，提示两组药物均能明显改善rdq总积分，两组间比较无明显差异，参见下表8和图7。
[0197]
表8两组治疗前后rdq总积分比较
[0198][0199]
(2)rdq单项积分比较
[0200]
对两组患者治疗后的rdq单项积分进行统计，结果显示反酸、烧心、非心源性胸痛症状积分p＞0.05，差异无统计学意义，反食症状积分，p＜0.05，差异具有统计学意义，分别将治疗前后单项积分进行组内对比，p＜0.05，差异具有统计学意义，提示两组药物均能明显改善rdq单项积分，其中，在改善反酸、烧心、非心源性胸痛方面，两组无明显差异，在改善反食方面，试验组优于对照组，参见下表9和图8：
[0201]
表9两组治疗前后rdq单项积分比较
[0202][0203]
注：
*
指治疗前后有统计学差异(p＜0.05)，
△
指治疗后两组间对比有统计学差异(p＜0.05)，
#
指治疗前后差值两组间对比有统计学差异(p＜0.05)
[0204]
3.中医证候积分比较
[0205]
(1)中医证候总积分比较
[0206]
对两组患者治疗后的中医证候总积分进行统计，两组治疗后中医证候总积分均近似正态性分布，采用t检验，统计结果显示p＜0.05，差异具有统计学意义，分别将两组治疗前后总积分进行组内对比，p＜0.05，差异具有统计学意义，提示两组药物均能改善中医证候总积分，其中试验组优于对照组，参见下表10和图9：
[0207]
表10两组治疗前后中医证候总积分比较
[0208][0209]
(2)中医证候单项积分比较
[0210]
对两组患者治疗后的中医证候单项积分进行统计，结果显示反酸、烧心、非心源性胸痛证候积分p＞0.05，差异无统计学意义，胃脘灼痛、脘腹胀满、嗳气或反食、易怒、易饥证候积分，p＜0.05，差异具有统计学意义，分别将治疗前后单项证候积分进行组内对比，试验组均p＜0.05，对照组除胃脘灼痛和易饥外均p＜0.05，提示本发明中药组合物能明显改善各项积分，雷贝拉唑能改善除胃脘灼痛和易饥外各项积分，在改善反酸、烧心、非心源性胸痛方面，两组无明显差异，在改善胃脘灼痛、脘腹胀满、嗳气或反食、易怒、易饥方面，试验组优于对照组，参见下表11和图10：
[0211]
表11两组治疗前后中医证候单项积分比较
[0212][0213]
注：
*
指治疗前后有统计学差异(p＜0.05)，
△
指治疗后两组间对比有统计学差异(p＜0.05)，
#
指治疗前后差值两组间对比有统计学差异(p＜0.05)
[0214]
4.焦虑抑郁状态评分比较
[0215]
(1)hama积分比较
[0216]
对两组患者治疗后的hama积分进行统计，两组治疗后hama积分均近似正态性分布，采用t检验，统计结果显示p＜0.05，差异具有统计学意义，分别将两组治疗前后hama积分进行组内对比，p＜0.05，差异具有统计学意义，提示两组药物均能改善焦虑状态，其中试验组优于对照组，参见下表12和图11：
[0217]
表12两组治疗前后hama积分比较
[0218][0219][0220]
(2)hamd积分比较
[0221]
对两组患者治疗后的hamd积分进行统计，两组治疗后hamd积分均近似正态性分
布，采用t检验，统计结果显示p＜0.05，差异具有统计学意义，分别将两组治疗前后hamd积分进行组内对比，p＜0.05，差异具有统计学意义，提示两组药物均能改善抑郁状态，其中试验组优于对照组，参见下表13和图12：
[0222]
表13两组治疗前后hamd积分比较
[0223][0224]
5.复发率比较
[0225]
疗程结束4周后，随访试验组和对照组中治愈、显效及有效的患者，其中试验组按计划应随访44例，有2例患者失访，最终到访42例，其中复发5例；对照组按计划应随访36例，有3例患者失访，最终到访33例，其中复发10例。两组复发率比较，有统计学差异(p＜0.05)，参见下表14和图13：
[0226]
表14两组复发率比较
[0227][0228]
6.安全性与不良反应比较
[0229]
研究过程中，无患者出现明显不良反应，治疗前后患者的生命体征及辅助检查结果无明显变化。说明两组治疗方案均安全可靠。
[0230]
三、研究结果分析
[0231]
1.病例基本资料分析
[0232]
本研究共纳入106例gerd患者，最终97例完成研究，其中男性59例，女性38例，男性数量较多，这可能与男性聚餐、吸烟、饮酒的概率大于女性有关，另有国外学者研究发现女性患非糜烂性gerd的概率高于男性，而男性患器质性疾病，如糜烂性食管炎、barrett食管、食管癌的概率高于女性。此次研究试验组平均年龄为42.43
±
13.191岁，对照组平均年龄为47.38
±
12.385岁，流行病学显示，gerd的发病随年龄增长而增加，40～60岁为发病高峰年龄，这可能与中老年人身体机能衰退、缺乏锻炼、饮食不规律有关。除年龄、性别外，吸烟、饮酒、肥胖均是gerd的重要危险因素，故此次研究将这三个要素也纳入分析。多项研究表明，bmi与gerd患病率呈正相关，这可能与肥胖者多食肥甘厚腻之品导致湿热内生有关，此外肥胖者比普通人更易出现食管裂孔疝和一过性les松弛。
[0233]
2.总体疗效比较分析
[0234]
经过8周治疗后，试验组总有效率为89.79％，对照组为75％，采用卡方检验比较两组总有效率，p＝0.032＜0.05，差异具有统计学意义。说明两组治疗方法对肝胃郁热证gerd临床症状均有改善作用，本发明中药组合物的总体疗效优于西药。
[0235]
3.rdq积分比较分析
[0236]
对两组患者治疗后的rdq总积分进行统计，结果显示p＝0.676＞0.05，差异无统计学意义，分别将两组治疗前后总积分进行组内对比，p＜0.01，差异具有统计学意义，提示两组药物均能明显改善rdq总积分，两组间比较无明显差异。对两组患者治疗后的rdq单项积分进行统计，结果显示反酸、烧心、非心源性胸痛症状积分p＞0.05，差异无统计学意义，反食症状积分，p＜0.05，差异具有统计学意义，分别将治疗前后单项积分进行组内对比，p＜0.05，差异具有统计学意义，提示两组药物均能明显改善rdq单项积分，其中，在改善反酸、烧心、非心源性胸痛方面，两组无明显差异，在改善反食方面，试验组优于对照组。本发明中药组合物中代赭石、海螵蛸起到降逆制酸的作用，同时半夏厚朴的经典配伍具有行气化痰，下气除满的功效，能够促进胃排空，增强食管动力，故全方诸药合用能有效改善临床症状。对照组所用的雷贝拉唑是第二代ppi，抑酸效果比第一代更强，适用于消化道溃疡、反流相关疾病等，主要药理作用是抑制胃酸分泌，故针对胃酸过多或上泛引起的反酸、烧心以及非心源性胸痛疗效较佳，针对反食的症状则疗效稍逊于中药。
[0237]
4.中医证候积分比较分析
[0238]
对两组患者治疗后的中医证候总积分进行统计，结果显示p＜0.05，差异具有统计学意义，分别将两组治疗前后总积分进行组内对比，p＜0.05，差异具有统计学意义，提示两组药物均能改善中医证候总积分，其中试验组优于对照组。对两组患者治疗后的中医证候单项积分进行统计，结果显示反酸、烧心、非心源性胸痛证候积分p＞0.05，差异无统计学意义，胃脘灼痛、脘腹胀满、嗳气或反食、易怒、易饥证候积分，p＜0.05，差异具有统计学意义，分别将治疗前后单项证候积分进行组内对比，试验组均p＜0.05，对照组除胃脘灼痛和易饥外均p＜0.05，提示本发明中药组合物能明显改善各项积分，雷贝拉唑能改善除胃脘灼痛和易饥外各项积分，在改善反酸、烧心、非心源性胸痛方面，两组无明显差异，在改善胃脘灼痛、脘腹胀满、嗳气或反食、易怒、易饥方面，试验组优于对照组。中医药治疗gerd的优势在于能根据个体化差异进行辨证论治，随证加减，本发明中药组合物中黄连、吴茱萸、柴胡、黄芩四药合用能有效清散郁热，调畅肝气，故在改善肝胃郁热引起的中医证候方面优于单用雷贝拉唑。
[0239]
5.焦虑抑郁状态评分比较分析
[0240]
对两组患者治疗后的hama、hamd积分进行统计，结果显示p＜0.05，差异具有统计学意义，分别将两组治疗前后hama、hamd积分进行组内对比，p＜0.05，差异具有统计学意义，提示两组药物均能改善焦虑状态，其中试验组优于对照组。gerd患者的焦虑抑郁情绪与临床症状密切相关，两组药物均能有效改善临床症状，故亦能改善情绪状态。雷贝拉唑无精神相关药理作用，故稍逊一筹。本发明中药组合物中柴胡可疏肝解郁、茯苓可宁心安神，对于焦虑、抑郁均有较好的疗效。
[0241]
6.复发率比较分析
[0242]
疗程结束4周后，随访试验组和对照组中治愈、显效及有效的患者，其中试验组按计划应随访44例，有2例患者失访，最终到访42例，其中复发5例，复发率11.90％；对照组按计划应随访36例，有1例患者失访，最终到访35例，其中复发10例，复发率30.30％。两组复发率比较，有统计学差异(p＜0.05)。本发明中药组合物中多味中药的药理研究显示有促进胃黏膜愈合、促进胃肠运动的作用，且中药讲究“治病求本”，在改善临床症状的同时追求抓住疾病本源，从病因上解决问题，故试验组远期疗效更佳。
[0243]
7.安全性比较分析
[0244]
研究过程中，无患者出现明显不良反应，治疗前后患者的生命体征及辅助检查结果无明显变化。说明两组治疗方案均安全可靠。
[0245]
以上为对本发明实施例的描述，通过对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的。本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施列，而是要符合与本文所公开的原理和新颖点相一致的最宽的范围。

技术特征：
1.一种治疗肝胃郁热证胃食管反流病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的活性成分原料以重量份计包括以下原料：君药：煅代赭石10-20份，海螵蛸15-25份；臣药：姜半夏2-10份，厚朴8-16份，炒黄连2-10份，吴茱萸1-5份；佐药：柴胡2-10份，黄芩5-15份，茯苓10-20份；使药：炙甘草2-8份。2.根据权利要求1所述的一种治疗肝胃郁热证胃食管反流病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的活性成分原料以重量份计包括以下原料：君药：煅代赭石15份，海螵蛸20份；臣药：姜半夏6份，厚朴12份，炒黄连6份，吴茱萸3份；佐药：柴胡6份，黄芩9份，茯苓15份；使药：炙甘草5份。3.根据权利要求1所述的一种治疗肝胃郁热证胃食管反流病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的活性成分原料以重量份计还包括以下原料：藿香5-15份，佩兰5-15份。4.根据权利要求1所述的一种治疗肝胃郁热证胃食管反流病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的活性成分原料以重量份计还包括以下原料：炒枳实5-15份，炒枳壳5-15份。5.根据权利要求1所述的一种治疗肝胃郁热证胃食管反流病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的活性成分原料以重量份计还包括以下原料：延胡索5-15份，炒木香5-15份。6.根据权利要求1所述的一种治疗肝胃郁热证胃食管反流病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的活性成分原料以重量份计还包括以下原料：炒山楂10-20份，鸡内金10-20份。7.根据权利要求1-6任意一项权利要求所述的一种治疗肝胃郁热证胃食管反流病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物还包括添加其它中药提取物和/或添加其它原料。8.一种治疗肝胃郁热证胃食管反流病的中药组合物制剂，其特征在于，所述中药组合物制剂包括权利要求1-7任意一项权利要求所述的中药组合物和/或添加药用辅料、和/或添加食品添加剂。9.根据权利要求8所述的一种治疗肝胃郁热证胃食管反流病的中药组合物制剂，其特征在于，所述中药组合物制剂为片剂、咀嚼片、粉剂、散剂、颗粒剂、冲剂、胶囊剂、膏剂、丸剂或液体制剂。10.权利要求1-7任意一个权利要求所述的中药组合物或权利要求8-9任意一个权利要求所述的中药组合物制剂在制备治疗肝胃郁热证胃食管反流病药物和/或治疗肝胃郁热证胃食管反流病患者焦虑抑郁药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种治疗肝胃郁热证的中药组合物及其应用，所述中药组合物的活性成分原料以重量份计包括以下原料：君药：煅代赭石10-20份，海螵蛸15-25份；臣药：姜半夏2-10份，厚朴8-16份，炒黄连2-10份，吴茱萸1-5份；佐药：柴胡2-10份，黄芩5-15份，茯苓10-20份；使药：炙甘草2-8份。本发明的有益效果为：1）能够有效治疗肝胃郁热证，减轻患者的临床症状，且对比西药，在改善嗳气或反食、易怒、易饥等中医证候方面有一定优势；2）可以改善肝胃郁热证患者的焦虑抑郁状态，减少复发率，同时具有较高的安全性，无明显不良反应。明显不良反应。明显不良反应。


技术研发人员：陈明显 刘赛月 周青青
受保护的技术使用者：浙江省立同德医院（浙江省精神卫生研究院）
技术研发日：2023.07.31
技术公布日：2023/9/16