一种复方风湿宁凝胶贴膏及其制备方法

1.本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种复方风湿宁凝胶贴膏及其制备方法。


背景技术：

2.类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，ra)是以侵蚀性关节炎为主的自身免疫性疾病，是一种全身性的疾病。可由最初的手指指尖关节痛逐步发展为多关节受累。典型的关节炎症状表现为关节长时间晨僵、疼痛、肿胀，严重可导致关节畸形。
3.复方风湿宁临床针对典型类风湿关节炎具有显著的疗效，复方风湿宁中所含药味众多，其中以青风藤、羌活、独活为治疗类风湿关节炎的主要药材。青风藤为祛风湿药，具有疏通经络、改善气血运行的功效。主治风湿关节肿胀、痹痛。所含青藤碱具有解热镇痛、抗炎消肿的作用。贾二涛等发现青藤碱能够有效降低关节组织滑膜中促炎细胞因子如tnf-α、il-1β以及il-6的水平，可以缓解炎症关节肿胀的症状，抑制细胞凋亡。羌活具有解表祛风、止痛的作用。所含主要成分为挥发油类物质羌活醇和异欧前胡素。现代药理学证明，其有很好的抗炎作用。刘珍洪等研究证明药效的发挥可能与激trpv1受体有关，从而产生解表止痛的效果。独活具有祛风湿，解表、通痹止痛的功效。现代药理学研究发现其指标性成分蛇床子素通过抑制nlrp3炎症小体的激活从而抑制炎症因子的生成来达到抗炎的目的。
4.目前复方风湿宁剂型主要为汤剂，口服给药存在肝首过效应和药物对胃肠道的刺激，汤剂口感不佳，患者顺应性差，目前外用剂型种类较少。个别采用风湿宁复方煎汤外洗、浸泡，但遗憾的是传统中药煎液直接外用大多难以透过皮肤实现有效治疗。因而通过应用外用制剂新技术，开发中药外用制剂新剂型来改善药物的促透皮吸收能力、提升药物生物利用度，是中药新型外用制剂的研究重点。
5.凝胶贴膏与橡胶贴膏在《中国药典》2020版中被归为贴膏剂一类，是原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。我国自古就有透皮给药治疗疾病的传统，但大部分透皮制剂由于药味较多，成分复杂且各成分含量较低，且属于局部用药，选择性及专一性较差，不具有全身用药的药理作用。因此，将复方风湿宁汤剂开发为新型经皮给药制剂凝胶贴膏成为人们希望实现的一种复方风湿宁给药剂型。


技术实现要素：

6.针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种复方风湿宁凝胶贴膏及其制备方法。
7.为了达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：
8.一种复方风湿宁凝胶贴膏，包括背衬材料、覆膜、主药和基质，所述主药为中药水提取液，所述基质为丙三醇、聚丙烯酸钠np-700、甘羟铝、酒石酸、cmc-na、edta-2na，所述中药水提取液为羌活、独活、青风藤、威灵仙、片姜黄、防风、川芎、麻黄、肉桂、醋三棱、血竭粉、醋延胡索、川牛膝、熟地黄、砂仁、甘草混合物的水提取液。
9.进一步，所述中药水提取液由以下重量份的组分组成：
10.羌活10～30份、独活10～30份、青风藤10～30份、威灵仙10～30份、片姜黄10～30份、防风5～30份、川芎3～30份、麻黄5～200份、肉桂2～15份、醋三棱10～30份、血竭1～15份、醋延胡索10～30份、川牛膝10～30份、熟地黄10～40份、砂仁1～20份、甘草2～20份；
11.所述基质由以下重量份的组分组成：
12.10～30份丙三醇、1～10份聚丙烯酸钠np-700、0.05～0.3份甘羟铝、0.05～0.5份酒石酸、0.05～1份cmc-na、0.05～0.5份edta-2na。
13.进一步，所述聚丙烯酸钠np-700、甘羟铝与edta-2na的用量比为3～6:0.05～0.3:0.05～0.3。
14.进一步，所述聚丙烯酸钠np-700、甘羟铝与edta-2na的用量比为4.8～5.6:0.11～0.15:0.1～0.15。
15.聚丙烯酸钠np-700作为骨架材料是构成凝胶基质的主体物质，具有增黏剂的作用，可以得到外观平整、黏性适中、重复性及成型性均较好的凝胶贴膏。甘羟铝作为交联剂也是影响基质黏度的重要因素，两者均是用量越多，交联程度也就越大，这就使得基质内聚力增强，会降低了凝胶膏体的粘性，膏体变硬。其他评价指标变化不明显。edta-2na是络合稳定剂，可以起到稳定的效果。用量增加，膏体更均匀，易涂布。
16.进一步，所述主药和基质的用量比为7:1～4。
17.一种复方风湿宁凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：
18.步骤1，a相的制备：
19.称取所述重量份数的羌活、独活、青风藤、威灵仙、片姜黄、防风、川芎、麻黄、肉桂、醋三棱、血竭粉、醋延胡索、川牛膝、熟地黄、砂仁、甘草得混合药物加水浸泡30分钟，然后加入混合药物8～10倍量的水浸泡45min～1h，提取两次，过滤，合并两次水煎液，浓缩水煎液(生药浓度1.32g/ml)待用；称取所述重量份数的酒石酸溶于浓缩水煎液中，搅拌均匀后，制备成a相，备用；
20.步骤2，b相的制备
21.称取所述重量份数的聚丙烯酸钠np-700、甘羟铝、cmc-na、edta-2na，加入所述重量分数的丙三醇充分搅拌均匀制得b相，备用；
22.步骤3，将a相缓慢加入到b相中，边加边搅拌，充分搅拌后，把膏料涂布到复合无纺布上，盖上保护膜，按规格剪切后放置24h，固化即得方风湿宁凝胶贴膏。
23.进一步，所述步骤1中浓缩是100℃加热蒸发。
24.与现有技术相比本发明具有以下优点：
25.(1)本发明在传统中医药理论指导下，将外用制剂新技术应用于临床经验制剂风湿宁，既可以加快中药复方制剂的现代开发，又可以使传统中医药理论得到更好的传承与发展。既突出了中医特色，又保留原风湿宁口服制剂有效成分，还具有方便使用、携带和贮藏等优点，避免了口服给药的肝首过效应和药物对胃肠道的刺激，弥补了汤剂口感不佳，患者顺应性差的缺点。
26.(2)传统中药凝胶剂由于中药成分复杂、药物含量低、中药有效成分和基质的相容性受限等问题，无法满足多样化的要求。凝胶贴膏作为一种新型的透皮给药制剂，具有载药量大、无刺激性、与皮肤亲和性好、使用方便、保湿性好等优点，提高了药物对准关节的能
力，减少了药物的剂量和毒性，提高了患者的依从性，还具有血药浓度稳定、生物利用率高、延长给药时间、不良反应低等功能，是一种外病外治、内病外治的适宜剂型，安全方便、刺激小、载药量大、透气且可反复揭帖、给药量准确、保湿性好的凝胶贴膏，能够提高其性能及稳定性。
27.(3)本发明通过优化中药凝胶剂制备技术，制备新型中药凝胶剂，一方面能提高药物的稳定性、增强药物缓释控能力，另一方面可弥补传统中药凝胶剂的缺点，扩大中药凝胶剂的应用范围。与传统的中药凝胶剂比较，具有增加难溶性药物的溶解性、提高药物递送效率、促进药物吸收、提高药物的缓释性和稳定性等优点，发展前景良好。
28.(4)本发明复方风湿凝胶贴膏中，青风藤为祛风湿药，具有疏通经络、改善气血运行的功效，主治风湿关节肿胀、痹痛；所含青藤碱具有解热镇痛、抗炎消肿的作用；羌活具有解表祛风、止痛的作用；独活具有祛风湿，解表、通痹止痛的功效；诸药同用，起到祛风除湿、协同抗炎的作用，具有显著的抑制炎症因子表达及防止关节滑膜和软骨破坏的有益效果，对类风湿性关节炎患者具有良好的治疗作用。
附图说明
29.图1为本发明制得的复方风湿宁凝胶贴膏样品；
30.图2为本发明复方风湿宁凝胶贴膏样品中青藤碱薄层鉴别图；
31.图3为本发明复方风湿宁凝胶贴膏中青藤碱透皮吸收曲线图；
32.图4为本发明给药前小鼠足趾厚度图；
33.图5为本发明不同时间段小鼠足肿度的比较图。
具体实施方式
34.以下结合实施例对本发明做进一步详细描述，并给出具体实施方式。
35.实施例1
36.本发明提供了一种复方风湿宁凝胶贴膏，采用亲水性高分子材料化学交联后的产物为基质，与药物混匀后涂布于复合无纺布上，将复方风湿宁改为凝胶贴膏剂，使用部位为关节疼痛部位，能使药物更好地接触皮肤，可以减少用药次数和获得更加持久稳定的血药浓度，使用起来更方便。具体为：
37.一种复方风湿宁凝胶贴膏，包括背衬材料、覆膜、主药和基质，所述主药为中药水提取液，所述基质为丙三醇、聚丙烯酸钠np-700、甘羟铝、酒石酸、cmc-na、edta-2na，所述中药水提取液为羌活、独活、青风藤、威灵仙、片姜黄、防风、川芎、麻黄、肉桂、醋三棱、血竭粉、醋延胡索、川牛膝、熟地黄、砂仁、甘草混合物的水提取液。
38.进一步，所述中药水提取液由以下重量份的组分组成：
39.羌活10～30份、独活10～30份、青风藤10～30份、威灵仙10～30份、片姜黄10～30份、防风5～30份、川芎3～30份、麻黄5～200份、肉桂2～15份、醋三棱10～30份、血竭1～15份、醋延胡索10～30份、川牛膝10～30份、熟地黄10～40份、砂仁1～20份、甘草2～20份；
40.所述基质由以下重量份的组分组成：
41.10～30份丙三醇、1～10份聚丙烯酸钠np-700、0.05～0.3份甘羟铝、0.05～0.5份酒石酸、0.05～1份cmc-na、0.05～0.5份edta-2na。
42.实施例2
43.一种复方风湿宁凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：
44.步骤1，a相的制备：
45.取羌活10g、独活10g、青风藤10g、威灵仙10g、片姜黄10g、防风5g、川芎3g、麻黄5g、肉桂2g、醋三棱10g、血竭1g、醋延胡索10g、川牛膝10g、熟地黄10g、砂仁1g、甘草2g的混合药物加水浸泡30分钟，然后加入混合药物8倍量的水浸泡45min，提取两次，过滤，合并两次水煎液，浓缩(100℃加热蒸发)水煎液至75ml放冷待用；取0.05g的酒石酸溶于浓缩水煎液中，搅拌均匀后，制备成a相，备用；
46.步骤2，b相的制备
47.取1g聚丙烯酸钠np-700、0.05g甘羟铝、0.05g cmc-na、0.05g edta-2na，加10g丙三醇充分搅拌均匀制得b相，备用；
48.步骤3，将a相缓慢加入到b相中，边加边搅拌，充分搅拌后，把膏料涂布到复合无纺布上，盖上保护膜，按规格剪切后放置24h，固化即得方风湿宁凝胶贴膏，见图1。
49.实施例3
50.一种复方风湿宁凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：
51.步骤1，a相的制备：
52.取羌活30g、独活30g、青风藤30g、威灵仙30g、片姜黄30g、防风30g、川芎30g、麻黄200g、肉桂15g、醋三棱30g、血竭15g、醋延胡索30g、川牛膝30g、熟地黄40g、砂仁20g、甘草20g的混合药物加水浸泡30分钟，然后加入混合药物10倍量的水浸泡1h，提取两次，过滤，合并两次水煎液，浓缩(100℃加热蒸发)水煎液至75ml放冷待用；取0.5g的酒石酸溶于浓缩水煎液中，搅拌均匀后，制备成a相，备用；
53.步骤2，b相的制备
54.取10g聚丙烯酸钠np-700、0.3g甘羟铝、1g cmc-na、0.5g edta-2na，加30g丙三醇充分搅拌均匀制得b相，备用；
55.步骤3，将a相缓慢加入到b相中，边加边搅拌，充分搅拌后，把膏料涂布到复合无纺布上，盖上保护膜，按规格剪切后放置24h，固化即得方风湿宁凝胶贴膏。
56.实施例4
57.一种复方风湿宁凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：
58.步骤1，a相的制备：
59.取羌活20g、独活20g、青风藤20g、威灵仙10g、片姜黄10g、防风5g、川芎3g、麻黄5g、肉桂2g、醋三棱10g、血竭1g、醋延胡索15g、川牛膝10g、熟地黄10g、砂仁1g、甘草2g的混合药物加水浸泡30分钟，然后加入混合药物8倍量的水浸泡45min，提取两次，过滤，合并两次水煎液，浓缩(100℃加热蒸发)水煎液至75ml放冷待用；取0.1g的酒石酸溶于浓缩水煎液中，搅拌均匀后，制备成a相，备用；
60.步骤2，b相的制备
61.取10g聚丙烯酸钠np-700、0.2g甘羟铝、1g cmc-na、0.5g edta-2na，加20g丙三醇充分搅拌均匀制得b相，备用；
62.步骤3，将a相缓慢加入到b相中，边加边搅拌，充分搅拌后，把膏料涂布到复合无纺布上，盖上保护膜，按规格剪切后放置24h，固化即得方风湿宁凝胶贴膏。
63.实施例5
64.一种复方风湿宁凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：
65.步骤1，a相的制备：
66.取羌活30g、独活30g、青风藤30g、威灵仙30g、片姜黄30g、防风30g、川芎20g、麻黄200g、肉桂15g、醋三棱30g、血竭10g、醋延胡索30g、川牛膝30g、熟地黄20g、砂仁20g、甘草10g的混合药物加水浸泡30分钟，然后加入混合药物8倍量的水浸泡1h，提取两次，过滤，合并两次水煎液，浓缩(100℃加热蒸发)水煎液至75ml放冷待用；取0.3g的酒石酸溶于浓缩水煎液中，搅拌均匀后，制备成a相，备用；
67.步骤2，b相的制备
68.取6g聚丙烯酸钠np-700、0.3g甘羟铝、0.07g cmc-na、0.5g edta-2na，加15g丙三醇充分搅拌均匀制得b相，备用；
69.步骤3，将a相缓慢加入到b相中，边加边搅拌，充分搅拌后，把膏料涂布到复合无纺布上，盖上保护膜，按规格剪切后放置24h，固化即得方风湿宁凝胶贴膏。
70.实施例6
71.一种复方风湿宁凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：
72.步骤1，a相的制备：
73.取羌活20g、独活20g、青风藤20g、威灵仙20g、片姜黄30g、防风5g、川芎15g、麻黄5g、肉桂2g、醋三棱10g、血竭1g、醋延胡索15g、川牛膝20g、熟地黄20g、砂仁1g、甘草4g的混合药物加水浸泡30分钟，然后加入混合药物10倍量的水浸泡45min，提取两次，过滤，合并两次水煎液，浓缩(100℃加热蒸发)水煎液至75ml放冷待用；取0.45g的酒石酸溶于浓缩水煎液中，搅拌均匀后，制备成a相，备用；
74.步骤2，b相的制备
75.取3g聚丙烯酸钠np-700、0.1g甘羟铝、0.07g cmc-na、0.5g edta-2na，加20g丙三醇充分搅拌均匀制得b相，备用；
76.步骤3，将a相缓慢加入到b相中，边加边搅拌，充分搅拌后，把膏料涂布到复合无纺布上，盖上保护膜，按规格剪切后放置24h，固化即得方风湿宁凝胶贴膏。
77.实施例7
78.一、复方风湿宁凝胶贴膏的综合感官评价
79.综合感官评价
80.通过采用凝胶贴膏剂的感官评价来对复方风湿宁凝胶贴膏进行评价，选择综合评分最高项。以涂展性、均匀性、渗布性、追随性、残留性等5个方面为指标，满分50分，每项指标各10分。具体评分标准见表1；
81.表1为感官评价图
82.[0083][0084]
二、复方风湿宁凝胶贴膏的质量标椎
[0085]
为了有效控制复方风湿宁凝胶贴膏的质量，确保临床使用药物的安全有效，对复方风湿宁凝胶贴膏进行了质量控制的研究，主要考察凝胶贴膏中有效成分的薄层色谱法定性鉴别和高效液相色谱法定量测定。处方中青风藤中主要有效成分青藤碱被研究证明其能有效减轻类风湿关节炎症状，并能抑制血清中pdgf、paf表达。故选择青风藤中为青藤碱定性、定量指标。
[0086]
1.实验材料
[0087]
1.1药物和试剂
[0088]
青藤碱标准品；水为超纯水，甲醇、磷酸二氢钠为色谱纯，二乙胺等其余试剂为分析纯。
[0089]
1.2仪器
[0090]
waters e2695高效液相色谱仪(沃特世科技有限公司)；kq-800kde超声波清洗机(昆山市超声仪器有限公司)；bsa224s-cw型电子分析天平(赛多利斯科学仪器有限公司)。
[0091]
2.性状
[0092]
取3批样品，对其色、味、态进行考察，本品为棕色的膏状，气微香。
[0093]
3.定性鉴别
[0094]
参照2020版中国药典一部，采用薄层色谱法(tlc)定性鉴别青风藤中主要成分：青藤碱。
[0095]
3.1供试品溶液的制备
[0096]
复方风湿宁凝胶贴膏去除无纺布及盖衬后取贴膏5g，加入25ml70％乙醇，超声40min，过滤，滤液作为供试品溶液。
[0097]
3.2青藤碱标准品溶液的制备
[0098]
另取青藤碱对照品，置容量瓶中，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。
[0099]
3.3阴性对照溶液
[0100]
再取空白凝胶5g，参照供试品溶液的制备方法制得阴性对照溶液。
[0101]
3.4青风藤薄层色谱法
[0102]
照薄层色谱检测法(2020年版中国药典第四部中通则)试验，微量器吸取对照品溶液和供试品溶液分别为吸取3批供试品溶液各10μl，对照品溶液10μl，阴性对照溶液10μl，分别点于同一硅胶g薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲醇-氨水(2∶4∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以改良碘化铋钾试液显色，结果供试品与阳性对照品在相应位置上显相同颜色斑点，见图2，结果表明：在与青藤碱对照品和供试品薄层色谱中，通过比移值rf(相同的位置)及其显色(碘化铋钾试液显色剂)可以初步判断，供试品存在青藤碱。
[0103]
4.定量鉴别：高效液相色谱法测定凝胶贴膏中青藤碱的含量
[0104]
4.1色谱条件
[0105]
色谱柱:c18(mm
×
150mm，μm)色谱柱；流动相：甲醇-磷酸盐缓冲液(0.05mol/l磷酸二氢钠，含0.8％的二乙胺)(35:65)；流速:1.0m l/min；柱温:30℃；检测波长:268nm。
[0106]
4.2对照品溶液的制备
[0107]
取青藤碱对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，过0.45μm微孔滤膜即得。
[0108]
4.3供试品溶液的制备
[0109]
取3批复方风湿宁凝胶贴膏供试品去除无纺布及盖衬后取贴膏5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入25ml70％乙醇，密塞，称定重量，超声处理(功率200w，频率40khz)40分钟，放冷，再称定重量，用70％的乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，过0.45μm微孔滤膜即得。
[0110]
4.4含量测定结果
[0111]
取复方风湿宁贴膏3批，在上述条件，每批样品平行测定两次，取平均值。计算含量，结果见表2。
[0112]
表2为复方风湿宁凝胶贴膏中青藤碱含有量测定结果(mg/g)
[0113][0114]
5.体外释放实验
[0115]
5.1实验对象
[0116][0117]
5.2体外释放实验
[0118]
5.2.1离体腹皮的处理
[0119]
将小鼠断颈处死，剃净小鼠腹毛，取小鼠腹皮,以生理盐水冲洗，将脂肪层与黏液组织剥离干净，置于生理盐水浸润的棉球上，保鲜膜密封保存于冰箱48h内备用。
[0120]
5.2.2方法
[0121]
采用药物透皮扩散试验仪器(上海黄药检仪器有限公司，批号ryj-6b)，固定装置，上方为扩散室，下方为接收室，取“5.2.1”项下的离体腹皮，自然解冻，检视皮肤是否完整后，将凝胶贴膏贴于鼠皮角质层，将真皮层朝扩散室，将其固定于两室之间，接收室中用30％乙醇进行提取，排净接收室气泡，温度设置(32
±
0.2)℃，磁搅拌转速设定为300rpm，分别在1、2、4、6、8、10h后将接收液取出12ml，补加等体积的30％乙醇溶液。
[0122]
5.2.3实验结果
[0123]
根据以下公式计算青藤碱累计释放率。
[0124][0125]
公式中：v为接收室中接收液的体积(ml)；vs为取出接收液的体积(ml)；c为第n个取样点测得青藤碱浓度(mg/ml)；w为凝胶贴剂中所含青藤碱的量(mg)
[0126]
5.2.4统计学数据
[0127]
取3批复方风湿宁凝胶贴膏剂，按照建立的释放度测定法测定，结果见表3。以平均累积释放率q％与时间t(h)作图，按照按零级、一级以及higuchi动力学方程进行线性回归，阐释中药凝胶贴膏的透皮吸收机制，结果表明一级动力学方程拟合最优，见图3。10h后复方风湿宁凝胶贴膏中青藤碱累积释放率可达27.51％。
[0128]
表3为平均累计透皮吸收百分率-时间模型拟合方程
[0129][0130]
6.凝胶贴膏的外观评价
[0131]
复方风湿宁凝胶贴膏的膏料涂布均匀，制剂膏面光洁、色泽一致，没有脱膏、失黏现象；制剂背衬面平整、洁净、无漏膏现象。
[0132]
7.含膏量
[0133]
取供试品1片，除去盖衬后精密称定，置烧杯中，加适量水，加热煮沸至背衬与膏体分离后，将背衬取出，用水洗涤至背衬无残留膏体，晾干，在105℃干燥30分钟，冷却至室温后，精密称定，减失重量即为膏重，按标示面积换算成100cm2的含膏量，应符合各品种项下的规定，结果见表4。
[0134]
表4为复方风湿宁凝胶贴膏含膏量
[0135][0136]
由上表可知100cm2中复方风湿宁凝胶贴膏的含膏量均大于32g，因此，各凝胶贴膏的含量不得少于32g/100
㎝2。
[0137]
8.耐热性
[0138]
取供试品各2片，除去盖衬，在60℃加热2小时，放冷后，膏背面均无渗油现象；膏面均有光泽，用手指触试仍有黏性。符合标准。
[0139]
9.赋形性
[0140]
取供试品各1片，置37℃、相对湿度64％的恒温恒湿箱中30分钟，取出，用夹子将供试品固定在一平整钢板上，钢板与水平面的倾斜角为60
°
，放置24小时，膏面均无流淌现象。符合标准。
[0141]
10.微生物限度
[0142]
除另有规定外，照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法(通则1105)和控制菌检查法(通则1106)及非无菌药品微生物限度标准(通则1107)检查，凝胶贴膏应符合规定，橡胶贴膏每10cm2不得检出金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。结果见表5。
[0143]
表5为微生物限度检查结果
[0144][0145]
由表5可知，复方风湿宁凝胶贴膏微生物限度检查符合标准。
[0146]
实施例8
[0147]
采用角叉菜急性炎性肿胀给药的方法，通过测量实验前、后小鼠足趾厚度变化来观察复方风湿宁凝胶贴膏的抗炎作用。
[0148]
1.实验材料
[0149]
1.1药物和试剂
[0150]
氟比洛芬凝胶贴膏(北京泰德制药股份有限公司)、复方风湿宁凝胶贴膏(自制)、1％角叉菜(上海源叶有限公司)；
[0151]
1.2仪器
[0152]
游标卡尺(烟台市绿林工具有限公司)；
[0153]
1.1动物
[0154]
小鼠，雄性，体重17～220g，北京维通利华实验动物技术有限公司购进，生产批号为c57bl/6j饲养设施：spf专用箱，型号：irt-6
×
5，自由进食饮水，温度为(22
±
)3℃，湿度为(50
±
5)％。
[0155]
2.分组方法
[0156]
取spf小鼠24只，17-20g，随机分为模型组，空白组，对照组，给药组，每组各六只，分别用游标卡尺测量小鼠的左后足跖厚度作为基础足肿。
[0157]
3.动物给药
[0158]
小鼠购买后适应性饲养一周后，给药组连续贴敷复方风湿宁凝胶贴膏，模型组贴敷空白凝胶贴膏，对照组贴敷氟比洛芬凝胶，空白组不给药，每日2次，持续给药7天，贴敷给药后用胶带再次固定，并随时观察凝胶贴膏脱落状况。
[0159]
4.造模
[0160]
末次给药1h以后，取5％水合氯醛麻醉小鼠，给药后5min，观察麻醉效果，所有小鼠麻醉后，左后足足跖部位皮下注射1％角叉菜胶，剂量为0.1ml空白对照组皮下注射0.1ml的生理盐水,给药后用游标卡尺测量其致炎后1h、2h、3h、4h、5h小鼠的左后足跖厚度。以实验前小鼠足趾厚度为对照，通过对比实验前、后小鼠足趾厚度，根据公式计算每只足肿率。
[0161][0162]
5.实验结果
[0163]
实验前小鼠足趾厚度(如图4)，各组小鼠造模前的足趾部厚度从整体上看无显著差异。
[0164]
5.1角叉菜胶致小鼠足肿胀的影响
[0165]
空白组在左后足注射生理盐水后足跖出现肿大，经过1h后逐步开始恢复，其余各组左后足在注射角叉菜胶后足跖出现肿胀，给药2h后根据足跖肿胀值，可观察到肿胀程度明显降低，与模型组相比，随时间的延长，给药对肿胀的抑制效果仍持续存在。
[0166]
5.2角叉菜胶致小鼠左足趾部肿胀度的影响
[0167]
小鼠足跖肿胀度随致炎时间的变化，分别于致炎后1-2h达到肿胀高峰期，于1h作用最显著(如图5)，表明角叉菜胶对小鼠急性足肿胀炎症模型诱导成功。与模型组相比，复方组凝胶贴膏能显著降低小鼠足肿率，与对照组相比，复方风湿宁凝胶贴膏抑制足肿率效果优于对照组，说明复方风湿宁凝胶贴膏抗炎效果最佳。
[0168]
本发明说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。尽管上面对本发明说明性的具体实施方式进行了描述，以便于本技术领域的技术人员理解本发明，但应该清楚，本发明不限于具体实施方式的范围，对本技术领域的普通技术人员来讲，只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本发明的精神和范围内，这些变化是显而易见的，一切利用本发明构思的发明创造均在保护之列。

技术特征：
1.一种复方风湿宁凝胶贴膏，包括背衬材料、覆膜、主药和基质，其特征在于，所述主药为中药水提取液，所述基质为丙三醇、聚丙烯酸钠np-700、甘羟铝、酒石酸、cmc-na、edta-2na，所述中药水提取液为羌活、独活、青风藤、威灵仙、片姜黄、防风、川芎、麻黄、肉桂、醋三棱、血竭粉、醋延胡索、川牛膝、熟地黄、砂仁、甘草混合物的水提取液。2.根据权利要求1所述的一种复方风湿宁凝胶贴膏，其特征在于，所述中药水提取液由以下重量份的组分组成：羌活10～30份、独活10～30份、青风藤10～30份、威灵仙10～30份、片姜黄10～30份、防风5～30份、川芎3～30份、麻黄5～200份、肉桂2～15份、醋三棱10～30份、血竭1～15份、醋延胡索10～30份、川牛膝10～30份、熟地黄10～40份、砂仁1～20份、甘草2～20份；所述基质由以下重量份的组分组成：10～30份丙三醇、1～10份聚丙烯酸钠np-700、0.05～0.3份甘羟铝、0.05～0.5份酒石酸、0.05～1份cmc-na、0.05～0.5份edta-2na。3.根据权利要求1所述的一种复方风湿宁凝胶贴膏，其特征在于，所述聚丙烯酸钠np-700、甘羟铝与edta-2na的用量比为3～6:0.05～0.3:0.05～0.3。4.根据权利要求1所述的一种复方风湿宁凝胶贴膏，其特征在于，所述聚丙烯酸钠np-700、甘羟铝与edta-2na的用量比为4.8～5.6:0.11～0.15:0.1～0.15。5.根据权利要求1所述的一种复方风湿宁凝胶贴膏，其特征在于，所述主药和基质的用量比为7:1～4。6.根据权利要求1～5任一项所述的一种复方风湿宁凝胶贴膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1，a相的制备：称取所述重量份数的羌活、独活、青风藤、威灵仙、片姜黄、防风、川芎、麻黄、肉桂、醋三棱、血竭粉、醋延胡索、川牛膝、熟地黄、砂仁、甘草得混合药物加水浸泡30分钟，然后加入混合药物8～10倍量的水浸泡45min～1h，提取两次，过滤，合并两次水煎液，浓缩水煎液待用；称取所述重量份的酒石酸溶于浓缩水煎液中，搅拌均匀后，制备成a相，备用；步骤2，b相的制备称取所述重量份数的聚丙烯酸钠np-700、甘羟铝、cmc-na、edta-2na，加入所述重量分数的丙三醇充分搅拌均匀制得b相，备用；步骤3，将a相缓慢加入到b相中，边加边搅拌，充分搅拌后，把膏料涂布到复合无纺布上，盖上保护膜，按规格剪切后放置24h，固化即得方风湿宁凝胶贴膏。7.根据权利要求6所述的一种复方风湿宁凝胶贴膏的制备方法，其特征在于，所述步骤1中浓缩是100℃加热蒸发。

技术总结
本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种复方风湿宁凝胶贴膏及其制备方法。本发明凝胶贴膏包括背衬材料、覆膜、主药和基质，主药为中药水提取液，基质为丙三醇、聚丙烯酸钠NP-700、甘羟铝、酒石酸、CMC-Na、EDTA-2Na，中药水提取液为羌活、独活、青风藤、威灵仙、片姜黄、防风、川穹、麻黄、肉桂、醋三棱、血竭粉、醋延胡索、川牛膝、熟地黄、砂仁、甘草混合物的水提取液。本发明的贴膏既突出了中医特色，又保留原风湿宁口服制剂有效成分，具有方便使用、携带和贮藏等优点，避免了口服给药的肝首过效应和药物对胃肠道的刺激，弥补了汤剂口感不佳，是一种内病外治的适宜剂型，安全方便、刺激小、载药量大、透气且可反复揭帖、给药量准确、保湿性好的凝胶贴膏。凝胶贴膏。凝胶贴膏。


技术研发人员：马艳苗 王颖莉 王永辉 彭涛 路丽艳 韦秀红
受保护的技术使用者：山西中医药大学
技术研发日：2023.07.06
技术公布日：2023/9/14